DE4118173A1 - (5-((omega)arylalkyl)-3-thienyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate - Google Patents

(5-((omega)arylalkyl)-3-thienyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate

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DE4118173A1
DE4118173A1 DE19914118173 DE4118173A DE4118173A1 DE 4118173 A1 DE4118173 A1 DE 4118173A1 DE 19914118173 DE19914118173 DE 19914118173 DE 4118173 A DE4118173 A DE 4118173A DE 4118173 A1 DE4118173 A1 DE 4118173A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate sowie entsprechende Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen und derartige Verbindungen aufweisende pharmazeutische Präparate.
Leukotrien B4 (LTB4) wurde 1979 als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt (B. Samuelson et al, Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979)). Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A4 gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird.
LTB4 ist ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Krankheiten, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern (The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L.W. Chakrin, D.M. Bailey, Academic Press 1984; J.W. Gillard et al, Drugs of the Future 12, 453 (1987); B. Samuelson et al, Science 237, 1171 (1987); C.W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987)).
Bisher waren als LTA4-Hydrolasehemmer lediglich LTA3 (J.F. Ewans et al, J. Biol. Chem. 260, 10 966-10 970 (1985)) und LTA3-Derivate (J. F. Evans et al, Prostaglandins, Leukotriens and Medicine 23, 167 ff (1986)) bekannt.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate der angegebenen Art zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch [5-(ω-Arylalkyl)-3-thienyl]Alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate der allgemeinen, nachstehend wieder­ gegebenen Formel I gelöst:
In dieser Formel I bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine (-CH₂)₁-CHOH-Gruppe oder eine
mit m = 0-6 und l = 0-5; und
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe eine -CHOH-(-CH₂)n-1-Gruppe oder eine
mit n = 3-6.
Insbesondere gehören zu den erfindungsgemäßen Alkansäuren allgemein Pentansäuren, Hexansäuren, Heptansäuren oder Octansäuren, vorzugsweise die nachfolgend aufgeführten speziellen Pentan-, Hexan-, Heptan- oder Octansäuren.
5-(5-Benzyl-3-thienyl-pentansäure
6-(5-Benzyl-3-thienyl)-hexansäure
7-(5-Benzyl-3-thienyl)-heptansäure
8-(5-Benzyl-3-thienyl)-octansäure
5-[5-(2-Phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(2-Phenylethyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(2-Phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(2-Phenylethyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(4-Phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(4-Phenylbutyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(4-Phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(4-Phenylbutyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(5-Phenylpentyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(5-Phenylpentyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(5-Phenylpentyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(5-Phenylpentyl)-3-thienyl]-octansäure
5-(2-Methyl-5-benzyl-3-thienyl)-pentansäure
6-(2-Methyl-5-benzyl-3-thienyl)-hexansäure
7-(2-Methyl-5-benzyl-3-thienyl)-heptansäure
8-(2-Methyl-5-benzyl-3-thienyl)-octansäure
5-[2-Methyl-5-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-Methyl-5-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-Methyl-5-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[2-Methyl-5-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[2-Methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-Methyl-5-(3-phenylproypl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-Methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[2-Methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[2-Methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-Methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-Methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[2-Methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[2-Methyl-5-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[2-Methyl-5-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[2-Methyl-5-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[2-Methyl-5-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-octansäure
5-(5-Benzoyl-3-thienyl)-pentansäure
6-(5-Benzoyl-3-thienyl)-hexansäure
7-(5-Benzoyl-3-thienyl)-heptansäure
8-(5-Benzoyl-3-thienyl)-octansäure
5-[5-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(1-Oxo-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(1-Oxo-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(1-Oxo-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(1-Oxo-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(1-Oxo-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(1-Oxo-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(1-Oxo-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(1-Oxo-4-phenylbutyy)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(1-Oxo-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(1-Oxo-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(1-Oxo-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(1-Oxo-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(1-Hydroxy-2-phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(1-Hydroxy-2-phenylethyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(1-Hydroxy-2-phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(1-Hydroxy-2-phenylethyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(1-Hydroxy-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(1-Hydroxy-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(1-Hydroxy-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(1-Hydroxy-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(1-Hydroxy-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(1-Hydroxy-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(1-Hydroxy-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(1-Hydroxy-4-phenylbutyl)-3-thienyl]-octansäure
5-[5-(1-Hydroxy-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-[5-(1-Hydroxy-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-[5-(1-Hydroxy-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-[5-(1-Hydroxy-5-phenylpentyl)-3-thienyl]-octansäure
5-{5-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-3-thienyl}-octansäure
5-{5-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-pentansäure
6-{5-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-hexansäure
7-{5-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-heptansäure
8-{5-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-3-thienyl}-octansäure
5-Oxo-5-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[2-methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[2-methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[2-methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[2-methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[2-methyl-5-(benzyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[2-methyl-5-(benzyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[2-methyl-5-(benzyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[2-methyl-5-(benzyl)-3-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[2-methyl-5-(phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[2-methyl-5-(phenylethyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[2-methyl-5-(phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[2-methyl-5-(phenylethyl)-3-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[2-methyl-5-(phenylpropyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[2-methyl-5-(phenylpropyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[2-methyl-5-(phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[2-methyl-5-(phenylpropyl)-3-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[2-methyl-5-(phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[2-methyl-5-(phenylbutyl)-3-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[2-methyl-5-(phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[2-methyl-5-(phenylbutyl)-3-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[2-methyl-5-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[2-methyl-5-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[2-methyl-5-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[2-methyl-5-(2-phenylethyl)-3-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-(2-methyl-5-benzyl-3-thienyl)-pentansäure
2-Methyl-6-(2-methyl-5-benzyl-3-thienyl)-hexansäure
2-Methyl-7-(2-methyl-5-benzyl-3-thienyl)-heptansäure
2-Methyl-8-(2-methyl-5-benzyl-3-thienyl)-octansäure
2-Methyl-5-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[2-methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[2-methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[2-methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[2-methyl-5-(4-phenylbutyl)-3-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[2-methyl-5-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[2-methyl-5-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[2-methyl-5-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[2-methyl-5-(5-phenylpentyl)-3-thienyl]-octansäure
Bevorzugte Derivate der erfindungsgemäßen Alkansäure sind die Ester, insbesondere Methyl- oder Ethylester, der zuvor allgemein oder speziell aufgeführten Pentan-, Hexan-, Heptan- oder Octansäuren. Insbesondere gehören zu den beanspruchten Alkansäure-derivaten die nachfolgend aufgeführten Verbindungen:
2-Methyl-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-7-oxo­ heptansäureethylester
2-Methyl-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-7-oxo­ heptansäuremethylester
7-(5-Benzyl-3-thienyl)heptansäuremethylester
7-(5-Benzyl-3-thieny l)heptansäureethylester.
Auch kann die erfindungsgemäß beanspruchte Alkansäure auch in Form eines Salzes, insbesondere eines Alkali- oder Erdalkalisalzes und vorzugsweise in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes, vorliegen. Besonders hervorzu­ heben sind hierbei die nachfolgend aufgeführten speziellen Salze:
2-Methyl-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-7-oxo­ heptansäure-Natriumsalz
2-Methyl-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-7-oxo­ heptansäure-Kaliumsalz
7-(5-Benzyl-3-thienyl)heptansäure-Natriumsalz
7-(5-Benzyl-3-thienyl)heptansäure-Kaliumsalz
8-(5-Benzyl-3-thienyl)octansäure-Natriumsalz
8-(5-Benzyl-3-thienyl)octansäure-Kaliumsalz.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der zuvor genannten Verbindungen.
So sieht eine erste erfindungsgemäße Verfahrensvariante zur Herstellung der zuvor beschriebenen Verbindungen vor, daß man von der nachfolgend durch die allgemeine Formel II wiedergegebenen Thiophenalkansäurever­ bindung ausgeht.
Hierbei bedeutet in der Formel II
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe; und
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH(-CH₂)n-1-Gruppe oder eine
mit n=3-6.
Diese Thiophenalkansäureverbindung der vorstehend wiedergegebenen Formel II wird dann in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel III acyliert.
In dieser Formel III bedeutet:
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄  eine (-CH₂)₁-Gruppe mit 1 = 0-5.
Der bei der zuvor beschriebenen Acylierung entstandene Ester der Formel IV
wird dann zur entsprechenden Alkansäure hydrolysiert, wobei in der Formel IV R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ sowie n und m die in den vorstehenden Formeln II und III angegebenen Bedeutungen haben.
Die zuvor beschriebene Friedel-Crafts-Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, z. B. Aluminiumchlorid oder Zinntetrachlorid in indifferenten Lösungsmitteln, wie beispielswiese Dichlormethan, Nitrobenzol oder Nitromethan, durchgeführt.
Eine weitere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens sieht vor, daß man den zuvor beschriebenen Alkansäureester der Formel IV oder die hieraus hergestellte Alkansäure reduziert. Hierbei kann der Ester bzw. die Säure soweit reduziert werden, daß die Carbonylgruppe in 5-Stellung am Thiophenring in eine entsprechende CH2-Gruppe umgewandelt wird. Besonders geeignet ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, wenn man diese vollständige Reduktion mit Hydrazin nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon durchführt. Hierbei wird diese Reduktion mit Hydrazin dann vorzugsweise in Gegenwart von Alkalihydroxid, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in hochsiedenden Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diglykol oder Triethylenglykol, bei Temperaturen zwischen 190°C und 200°C ausgeführt.
Ist hingegen eine Reduktion der in 5-Stellung am Thiophenring vorge­ sehenen Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe erwünscht, so führt man vorzugsweise diese Reduktion unter den üblichen Bedingungen mit Natriumborhydrid durch.
Um solche Alkansäuren, Salze bzw. Derivate, die am Thiophenring in 2-Stellung nicht substituiert sind, herzustellen, sieht eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens vor, daß man von Thiophenverbindungen der nachfolgend wiedergegebenen Formel VI ausgeht.
Hierin bedeuten
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe;
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-1-Gruppe oder eine
mit n=3-6.
Diese Thiophenverbindung der Formel VI wird dann mit N-Bromsuccinimid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII bromiert.
Anschließend acyliert man die Brom-Thiophenverbindung gemäß Formel VII mit einem Säurechlorid der nachstehend wiedergegebenen Formel III.
Hierbei bedeuten in der vorstehend wiedergegebenen Formel III
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe; und
R₄ eine (-CH₂)₁-Gruppe mit 1 = 0-5.
Die durch diese Reaktion entstandene Verbindung der allgemeinen Formel VIII
wird dann mit Zink in essigsaurer Lösung unter Ausbildung der ent­ sprechenden, am Thiophenring in 2-Stellung nicht substituierten Thiophen-Verbindung der nachfolgenden Formel IX debromiert,
wobei R1, R2 und R5 in den Formeln IX, VIII und VII die in der Formel VI angegebene Bedeutung und R3 und R4 die in der Formel III angegebene Bedeutung besitzen.
Der nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Thiophen­ alkansäureester kann dann zur Herstellung des entsprechenden Salzes verseift, zur Herstellung der freien Säure hydrolysiert oder in beliebiger Weise zur Herstellung eines speziellen Esters umgeestert werden.
Um die Carbonylgruppe, die in Formel IX in 5-Stellung am Thiophenring vorgesehen ist, in eine -CH2-Gruppe zu reduzieren, bietet es sich an, hier eine Reduktion nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon mit Hydrazin durchzuführen, wie dies bereits vorstehend für andere Verbindungen beschrieben ist. Soll hingegen diese Reduktion nur bis zur entsprechen­ den Hydroxy-Gruppe durchgeführt werden, so wird vorzugsweise die Ver­ bindung gemäß Formel IX mit Natriumborhydrid unter den üblichen Bedingungen hydriert.
Ist hingegen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Herstellung von solchen Alkansäuren, Salzen bzw. Derivaten erwünscht, die am Thiophen­ ring in 2-Stellung substituiert sind, so wird auf eine andere Ver­ fahrensführung zurückgegriffen. Hierbei geht man von entsprechend in 2-Stellung am Thiophenring substituierten Arylthienylverbindungen der nachfolgend wiedergegebenen Formel X aus.
In dieser Formel X bedeuten
R eine Methylgruppe;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy- eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbe­ sondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe; und
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe mit m = 0-6.
Diese Alkylarylthienylverbindung der vorstehend wiedergegebenen Formel X wird dann in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XI acyliert,
worin
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylguppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe; und
R₅ eine (-CH₂)n-1-Gruppe mit n = 3-6 bedeuten.
Die bei dieser Umsetzung entstandene Verbindung der nachfolgenden Formel XII
wird dann zur entsprechenden Säure hydrolysiert, wobei R, R1, R2, R3, R4 und R5 in Formel XII die in den Formeln X und XI angegebenen Bedeutungen besitzen.
Um die in 3-Stellung am Thiophenring befindliche Carbonylgruppe zu reduzieren, besteht, wie bereits vorstehend beschrieben, die Möglichkeit, eine Redukion mit Hydrazin in Gegenwart von Alkali­ hydroxyd nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon durchzuführen. Hierbei entsteht dann eine entsprechende CH2-Gruppe. Desweiteren kann diese Carbonylgruppe jedoch auch zur entsprechenden Hydroxy-Gruppe reduziert werden, wobei in diesem Fall eine Hydryrierung mit Natriumborhydrid durchgeführt wird. Selbstverständlich ist es möglich, die zuvor beschriebenen Reduktionen nicht nur an einer Säure sondern auch an einem Ester gemäß der vorstehend wiedergegebenen Formel XII durchzuführen.
Die vorliegende Erfindung betrifft desweiteren pharmazeutische Präparate, die als pharmazeutischen Wirkstoff mindestens eine Ver­ bindung der nachfolgend wiedergegebenen Formel I neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
In der Formel I bedeuten
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine (-CH₂)₁-CHOH-Gruppe oder eine
mit m = 0-6 und 1 = 0-5; und
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-1-Gruppe oder eine
mit n = 3-6.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat, das mindestens einen Wirkstoff der vorstehend wiedergegegebenen Formel I aufweist, zeigt ein stark entzündungshemmende Wirksamkeit, die sich insbesondere für die Behandlung von chronisch entzündlichen Prozessen und vorzugsweise zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises eignet.
Diese entzündungshemmende Wirksamkeit ist auf eine ausgeprägte Leukotrien-A4-Hydrolasehemmende Aktivität zurückzuführen. Diese Leukotrien-A4-Hydrolase steuert die Biosynthese des Leukotrien B4 aus Leukotrien A4, einem Metabolit der Arachidonsäure. Somit können insbesondere solche krankhaften Prozesse besonders wirksam gehemmt werden, die in einem Überangebot des Leukotriens B4 ihre Ursache haben. Hierzu gehören insbesondere Psoriasis und andere Hautkrankheiten, entzündliche Darmläsionen, insbesondere des Dünndarmes, rheumatische Arthritis, Allergien und Asthma.
Wie festgestellt wurde, bewirken die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkte eine ausgeprägte LTA4-Hydrolasehemmung, wie dies im einzelnen auch anhand der nachfolgend wiedergegebenen Tabelle 1 zu entnehmen ist.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können enteral, so zum Beispiel oral oder rektal, sowie parenteral verabreicht werden. Vor­ teilhafterweise wird das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat in der Form von Einzeldosen gegeben, wobei die jeweilige Anwendungs­ konzentration üblicherweise zwischen 1 mg und 500 mg pro Dosis, vorzugsweise zwischen 10 mg und 150 mg pro Dosis liegt. Hierbei kann ein derartiges Präparat als Tablette, Dragee, Kapsel, Suppositorium, Granulat, Lösung, Emulsion oder Suspension verabreicht werden.
Vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der erfindungsgemäßen Verfahren sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend anhand von Aus­ führungsbeispielen näher erläutert. Die in den Ausführungsbeispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunkt­ bestimmungsapparat gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit einem Gerät MAT-311-A aufgenommen.
Zur Bestimmung der LTA4-Hydrolasehemmung und der LTB4-Produktion wurden nach Standardmethoden isolierte Schweinegranulozyten verwendet. 1×108 Zellen/ml wurden in Ca2+-haltigem Phosphatpuffer suspendiert und in Anwesenheit bzw. Abwesenheit der Testsubstanz mit Arachidonsäure und Calcium-Ionophor A 23 187 inkubiert. Nach fünf Minuten wurden die von der Arachidonsäure abstammenden Produkte aus dem angesäuerten Inkubations­ medium extrahiert und mit einem für die Trennung der 5,12-Dihydroxy­ eicosatetraensäuren geeigneten Laufmittel mittels HPLC getrennt (P. Kuhl et al., Prostaglandins 28, S. 783, 1984).
Tabelle 1 Hemmung der Leukotrien-B₄-Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 20 µmol/l
Verbindung gemäß Beispiel
Hemmung %
1
100
8 73
10 100
11 68
Beispiel 1 7-[5-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure a) 7-(3-Thienyl)-heptansäureethylester
In eine Lösung von 41,5 g 7-(3-Thienyl)-heptansäure (Bull. Soc. Chim. Fr. 1970 (1), 308-316) in 600 ml Ethanol wurde bei 0°C Chlorwasserstoff bis zur Sättigung eingeleitet (2 Stunden). Anschließend wurde eingeengt, der Rückstand in 300 ml Diethylether gelöst, mit je 200 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 44,3 g (94%) Öl.
b) 7-[5-(1-Oxo-3-phenyl-propyl)-3-thienyl]- heptansäureethylester Methode A
Zu einer Lösung von 44 g 7-(3-Thienyl)- heptansäureethylester in 200 ml 1,2-Dichlorethan wurde bei 5°C in 30 Minuten eine Mischung aus 57,3 g Zinntetrachlorid und 200 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Anschließend wurde bei 5°C in 2,5 Stunden eine Lösung von 31 g 3-Phenylpropionsäurechlorid in 200 ml 1,2- Dichlorethan zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei 10°C wurde die Reaktionsmischung auf 1l Eiswasser gegeben. Nach Phasentrennung wurde die Wasserphase zweimal mit je 250 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit je 300 ml Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Diethylether/ Petrolether 10/90) gereinigt.
Ausbeute: 18,2 g (27%). Öl (polarere Komponente).
Methode B I) 7-(2-Bromo-3-thienyl)-heptansäureethylester
8,1 g 7-(3-Thienyl)-heptansäureethylester wurden in 40 ml Essigsäure/Chloroform 1/1 vorgelegt. 6,34 g N-Bromsuccinimid (in 25 ml Essigsäure/Chloroform 1/1 suspendiert) wurden auf einmal zugegeben. Die weiße Suspension wurde 2 Minuten nachgerührt. Anschließend wurde 40 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die organische Phase wurde getrennt, mit 25 ml 5%iger Natriumhydroxidlösung und sechsmal mit je 30 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft.
Ausbeute: 10 g (92,8%) Öl.
II) 7-(2-Bromo-5-(3-phenylpropanoyl)-3-thienyl)- heptansäureethylester
Zu einer Mischung aus 19,2 g 7-(2-Bromo-3-thienyl)- heptansäureethylester, 12,2 g 3-Phenylpropansäurechlorid und 350 ml 1,2-Dichlorethan wurden in 1,25 Stunden bei -5°C 27,7 g Zinntetrachlorid (gelöst in 150 ml 1,2- Dichlorethan) zugetropft. Anschließend wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hydrolysieren mit 300 ml Eiswasser wurden die Phasen getrennt und die Wasserphase wurde zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Hexan/Essigsäureethylester 95/5) gereinigt.
Ausbeute: 16,6 g (61%) Öl.
III) 7-(5-(3-Phenylpropanoyl)-3-thienyl)- heptansäureethylester
30,2 g 7-(2-Bromo-5-(3-phenylpropanoyl)-3-thienyl)- heptansäureethylester, 9,1 ml Essigsäure und 28,3 ml Wasser wurden vorgelegt. Anschließend wurden 24,3 g Zink-Pulver spatelweise zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, mit noch 1,4 g Zink-Pulver versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Anschließend wurde die Mischung mit 450 ml Diethylether versetzt, 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, über Kieselgur abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen. Die organische Phase wurde bis pH ca. 5 mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; n-Hexan/Aceton 10/5) gereinigt.
Ausbeute: 10,3g (50%). Öl.
IV) 7-[5-(3-Phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
Eine Mischung aus 10,3 g 7-[5-(1-Oxo-3-phenylpropyl)-3- thienyl]-heptansäure, 2,9 g Hydrazinhydrat, 70 ml Triethylenglykol und 6,2 g Kaliumhydroxid wurde 3 Stunden auf 210°C erhitzt. Danach wurde langsam ein Gemisch aus Hydrazin und Wasser abdestilliert (1 Stunde). Nach Abkühlen wurde mit 150 ml Eiswasser hydrolysiert, mit Salzsäure angesäuert und 3 mal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 8,4 g (92%). Öl.
IR: 1708 cm-1.
Beispiel 2 7-[5-(1-Oxo-3-phenyl-propyl)-3-thienyl]-heptansäure
Eine Mischung aus 11 g 7-[5-(1-Oxo-3-phenyl-propyl)-3- thienyl]-heptansäureethylester (Bsp. 1b), 3,6 g Natriumhydroxid und 250 ml Ethanol wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 300 ml Wasser aufgenommen, mit 1N Salzsäure auf pH 5 eingestellt und zweimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 8,2 g (80%). Weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 56°C
IR (KBR): 1655cm-1, 1699cm-1.
Beispiel 3 7-Oxo-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]- heptansäure a) 5-Methyl-2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-thiophen
Analog Beispiel 1b) Methode B II) aus:
100 g 2-Methylthiophen
172 g 3-Phenylpropionsäurechlorid
320 g Zinntetrachlorid
700 ml 1,2-Dichlorethan
Reinigung durch Destillation.
Ausbeute: 148 g (64%), Kp0,02mbar=140-145°C.
b) 5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-thiophen
Analog Beispiel 1c) aus:
147 g 5-Methyl-2-(1-oxo-3-phenylpropyl)-thiophen
120 ml Hydrazinhydrat
700 ml Triethylenglykol
144 g Kaliumhydroxid
Reinigung durch Destillation
Ausbeute: 116,4 g (84%), Kp0,04mbar=102-105°C.
c) 7-Oxo-7-[2-methyl-5-(3-phenyl-propyl)-3-thienyl]- heptansäureethylester
Analog Beispiel 1b) Methode B II) aus:
14,3 g 5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-thiophen
13,6 g Heptandisäure-ethylester-chlorid
100 ml 1,2-Dichlorethan
20,6 g Zinntetrachlorid
Reinigung durch viermalige Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan; Zurückführung der Mischfraktionen).
Ausbeute: 10 g (39%) (polarere Komponente). Öl.
d) 7-Oxo-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]- heptansäure
Eine Mischung aus 9,9 g 7-Oxo-7-[2-methyl-5-(3-phenyl­ propyl)-3-thienyl]-heptansäureethylester, 60 ml Ethanol und 31 ml 1N-Natronlauge wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je 100 ml Diethylether extrahiert; die Etherphasen wurden verworfen. Die Wasserphase wurde mit Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 200 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 8,2 g (89%) Öl.
Beispiel 4 7-[2-Methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
Analog Beispiel 1c) aus:
6,8 g 7-Oxo-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]- heptansäure (Beispiel 3)
3,6 ml Hydrazinhydrat
80 ml Triethylenglykol
5,3 g Kaliumhydroxid
Ausbeute: 4,3 g (66%). Öl.
IR: 1708 cm-1.
Beispiel 5 2-Methyl-7-[2-methyl-5-(3-phenylpropyl)-3-thienyl]-7- oxo-heptansäureethylester
Analog Beispiel 1b) Methode B II) aus:
12 g 5-Methyl-2-(3-phenylpropyl)-thiophen (Beispiel 3b)
12,2 g 6-Chlorformyl-2-methyl-hexansäureethylester
(J-A-C-S. 70, 3206 (1948))
100 ml 1,2-Dichlorethan
17,5 g Zinntetrachlorid
Reinigung durch zweimalige Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan; Zurückführung der Mischfraktionen).
Ausbeute: 2,8 g (12,5%) (polarere Komponente) Öl.
IR: 1673cm-1, 1731cm-1.
Beispiel 6 7-[5-(1-Hydroxy-3-phenylpropyl)-3-thienyl]-heptansäure
Eine Mischung aus 3,8 g 7-[5-(1-Öxo-3-phenyl-propyl)-3- thienyl]-heptansäure (Beispiel 2), 30 ml 1N- Natronlauge, 2,5 ml Wasser und 0,85 g Natriumborhydrid wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 100 ml Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Die Mischung wurde zweimal mit je 150 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Etherphasen wurden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Diethylether) gereinigt.
Ausbeute: 2,3 g (60%) Öl.
IR: 1708 cm-1.
Beispiel 7 7-[5-(2-Phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure a) 7-[2-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]- heptansäureethylester
Analog Beispiel 1b) Methode A aus:
8 g 7-(3-Thienyl)-heptansäureethylester (Beispiel 1a))
10,2 g Zinntetrachlorid
5,1 g Phenylessigsäurechlorid
80 ml 1,2-Dichlorethan.
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Diethylether/Petrolether 15/85).
Ausbeute: 2,9 g (24%) Öl (polarere Komponente).
b) 7-[5-(2-Phenylethyl)-3-thienyl]-heptansäure
Analog Beispiel 1c) aus:
2,9 g 7-[2-(1-Oxo-2-phenylethyl)-3-thienyl]- heptansäureethylester
0,81 ml Hydrazinhydrat
20 ml Triethylenglykol
1,8 g Kaliumhydroxid.
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; n-Hexan/Essigsäureethylester 6/4).
Ausbeute: 2,2 g (85%). Weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 57°C.
IR (KBr)= 1709 cm-1.
Beispiel 8 7-{5-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-3-thienyl}-heptansäure a) 7-{5-[3-(4-Chlorphenyl)-1-oxo-propyl]-3-thienyl}- heptansäureethylester
Analog Beispiel 1b) Methode A aus:
8 g 7-(3-Thienyl)-heptansäureethylester (Beispiel 1a))
10,4 g Zinntetrachlorid
6,8 g 3-(4-Chlorphenyl)-propionsäurechlorid
80 ml 1,2-Dichlorethan.
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie ( Kieselgel 30-60 µm; Diethylether/Petrolether 15/85).
Ausbeute: 3,7 g (28%) Öl (polarere Komponente).
b) 7-{5-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-3-thienyl}-heptansäure
Analog Beispiel 1c) aus:
3,7 g 7-{5-[3-(4-Chlorphenyl)-1-oxo-propyl]-3-thienyl}- heptansäureethylester
1 g Hydrazinhydrat
2,1 Kaliumhydroxid
25 ml Triethylenglykol
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Hexan/Essigsäureethylester 6/4).
Ausbeute: 2,1 g (63%) weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 54°C
IR (KBr): 1696 cm-1.
Beispiel 9 7-{5-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-heptansäure a) 7-{5-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-oxo-propyl]-3-thienyl}- heptansäureethylester
Analog Beispiel 1b) Methode A aus:
8 g 7-(3-Thienyl)-heptansäureethylester (Beispiel 1a))
10,4 g Zinntetrachlorid
6,7 g 3-(4-Methoxyphenyl)-propionsäurechlorid
80 ml 1,2-Dichlorethan.
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Diethylether/Petrolether 15/85).
Ausbeute: 2,7 g (20%) Öl (polarere Komponente).
b) 7-{5-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}- heptansäure
Analog Beispiel 1c) aus:
2,7 g 7-{5-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-oxo-propyl]-3-thienyl}- heptansäureethylester
0,7 g Hydrazinhydrat
1,6 Kaliumhydroxid
18 ml Triethylenglykol.
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Hexan/Essigsäureethylester/Essigsäure 6/4/0,05). Die unpolarere Komponente wurde aus n-Pentan- Diethylether umkristallisiert.
Ausbeute: 0,15 g (6%). Weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 52°C.
Beispiel 10 7-{5-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-3-thienyl}-heptansäure
Analog Beispiel 1c) aus:
2,7 g 7-{5-[3-(4-Methoxyphenyl)-1-oxo-propyl]-3-thienyl}- heptansäureethylester (Beispiel 9a))
0,7 g Hydrazinhydrat
1,6 Kaliumhydroxid
18 ml Triethylenglykol
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Hexan/Essigsäureethylester/Essigsäure 6/4/0,05).
Ausbeute: 1,4 g (60%) (polarere Komponente). Weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 73°C.
IR (KBr): 1699 cm-1.
Beispiel 11 7-(5-Benzyl-3-thienyl)-heptansäure a) 7-(5-Benzoyl-2-bromo-3-thienyl)-heptansäureethylester
Analog Beispiel 1b) Methode B II) aus:
4,5 g 7-(2-Bromo-3-thienyl)-heptansäureethylester
(Beispiel 1b) Methode B II))
2 g Benzoylchlorid
4,4 g Zinntetrachlorid
250 ml Dichlorethan
8 ml Nitromethan
Das Zinntetrachlorid wurde bei Raumtemperatur zugetropft.
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Hexan/Essigsäureethylester 95/5).
Ausbeute: 2,4 g (41%). Öl.
b) 7-(5-Benzoyl-3-thienyl)-heptansäureethylester
Analog Beispiel 1b) Methode B III) aus:
2,4 g 7-(5-Benzoyl-2-bromo-3-thienyl)- heptansäureethylester
3,5 g Zink-Pulver
4 ml Wasser
1,3 ml Essigsäure
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Hexan/Aceton 93/7).
Ausbeute: 1,3 g (66%). Rohes Öl.
c) 7-(5-Benzyl-3-thienyl)-heptansäure
Analog Beispiel 1c) aus:
1,2 g 7-(5-Benzoyl-3-thienyl)-heptansäureethylester
0,36 g Hydrazinhydrat
0,78 Kaliumhydroxid
3 ml Triethylenglykol
Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Hexan/Essigsäueethylester 6/4). Der Rückstand wurde aus Hexan/Essigsäureethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 0,45 g (42,8%). Weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 63-64°C.
IR (KBr): 1700 cm-1.

Claims (22)

1. (5-(ω-Arylalkyl)-3-thienyl)alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate der allgemeinen Formel I worin
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine (-CH₂)₁-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und 1 = 0-5; und
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-1-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten.
2. Alkansäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die [5-(ω-Aryl-alkyl)-3-thienyl]-alkansäure eine Pentan-, Hexan-, Heptan- oder Octansäure ist.
3. Alkansäurederivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Alkansäureester, insbesondere ein Methyl- oder Ethylester, ist.
4. Verfahren zur Herstellung der Alkansäure nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
  • a) daß man Tiophenalkansäureverbindungen der allgemeinen Formel II worin
    R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
    R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
    R₂ eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe;
    R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-1-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten,
    in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel III acyliert, worin
    R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
    R₄ eine (-CH₂)₁-Gruppe mit l = 0-5 bedeutet,
  • b) und daß man den entstandenen Ester der Formel IV zur entsprechenden Alkansäure hydrolisiert, wobei in Formel IV R, R1, R2, R3, R4 und R5 die in den Formeln II und III angegebenen Bedeutungen haben.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkansäureester der Formel IV oder die hieraus hergestellte Alkansäure derart reduziert, daß die in 5-Stellung am Thiophenring befindliche Carbonylgruppe zur -CH2-Gruppe umgewandelt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Reduktion nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon mit Hydrazin durchführt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkansäure verestert oder aus der Alkansäure durch Zugabe einer Alkalilauge das entsprechende Salz herstellt.
8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkansäureester der Formel IV oder die hieraus hergestellte Alkansäure mit Natriumborhydrid derart reduziert, daß die in 5-Stellung am Thiophenring befindliche Carbonylgruppe in eine CHOH-Gruppe umgewandelt wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Alkansäure nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
  • a) daß man eine Thiophenverbindung der allgemeinen Formel VI worin
    R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
    R₂ eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe;
    R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-1-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten,
    mit N-Bromsuccinimid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII bromiert,
  • b) daß man die Verbindung gemäß der Formel VII in einer Friedel-Crafts- Acylierung mit einem Säurechlorid der Formel III acyliert, worin
    R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe; und
    R₄ eine (-CH₂)₁-Gruppe mit l = 0-5;
    bedeutet, und
  • c) daß man anschließend die hierbei entstandene Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit Zink in essigsaurer Lösung unter Ausbildung der Verbindung gemäß Formel IX debromiert, wobei R₁, R₂ und R₅ in den Formeln IX, VIII und VII die in der Formel VI angegebene Bedeutung und R₃ sowie R₄ die in der Formel III angegebene Bedeutung besitzen.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Formel IX einer Reduktion nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon derart unterwirft, daß die in 5-Stellung am Thiophenring befindliche Carbonylgruppe zur -CH2-Gruppe umgewandelt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel IX einer Reduktion mit Natriumborhydrid derart unterwirft, daß die in 5-Stellung am Thiophenring befindliche Carbonyl­ gruppe in eine CHOH-Gruppe umgewandelt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel IX zur entsprechenden Säure hydrolisiert, durch Umsetzung mit einer Lauge das Salz herstellt oder umestert.
13. Verfahren zur Herstellung der Alkansäure nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
  • a) daß man eine Arylalkylthienylverbindung der allgemeinen Formel X, worin
    R eine Methylgruppe;
    R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe; und
    R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe mit m = 0-6 bedeuten,
    in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel XI acyliert, worin
    R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
    R₂ eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe;
    R₅ eine (-CH₂)n-1-Gruppe mit n = 3-6 bedeuten, und
  • b) daß man die entstandene Verbindung der Formel XII zur entsprechenden Säure hydrolisiert, wobei R, R₁, R₃, R₄ und R₅ in Formel XII die in den Formeln X und XI angegebenen Bedeutungen besitzen.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Formel XII mit Hydrazin in Gegenwart von Alkalihydroxid unter den üblichen Bedingungen einer Wolff-Kishner oder Huang-Minlon- Reduktion derart reduziert, daß die in 3-Stellung befindliche Carbonylgruppe zur entsprechenden CH2-Gruppe reduziert wird.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung gemäß Formel XII einer Reduktion mit Natriumborhydrid unterwirft, derart, daß die Carbonylgruppe in 3-Stellung in eine CHOH-Gruppe umgewandelt wird.
16. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als pharmazeutischen Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthält, worin
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄ eine (-CH₂)m-Gruppe, eine (-CH₂)₁-CHOH-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und l = 0-5; und
R₅ eine (-CH₂)n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)n-1-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten.
17. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es die mindestens eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration zwischen 1 mg und 500 mg, vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 10 mg und 150 mg, pro Dosis aufweist.
18. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 16 oder 17 als Hemmer der LTB4-Biosynthese durch Inhibition der LTA4-Hydrolase bei allen Erkrankungen, an denen Leukotrien B4 beteiligt ist.
19. Verwendung des pharmazeutischen Produktes nach Anspruch 16 oder 17 zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen oder Hautreizungen, insbesondere von Ekzemen, Psoriasis und/oder Aknen.
20. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 16 oder 17 zur Behandlung von Arthritis.
21. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 16 oder 17 zur Behandlung von Asthma oder Rhinitis.
22. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 16 oder 17 zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1999012922A1 (en) * 1997-09-11 1999-03-18 Wisconsin Alumni Research Foundation All-trans-retinol metabolite
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype

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