DE4118014A1

DE4118014A1 - (4-((omega)-arylalkyl)-2-thienyl)alkansaeuren, ihre salze und/oder ihre derivate

Info

Publication number: DE4118014A1
Application number: DE19914118014
Authority: DE
Inventors: Peter Dipl Biol Dr Kuhl; Gerd Dipl Chem Dr Hilboll; Richard Dipl Chem Labaudiniere
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1991-06-01
Filing date: 1991-06-01
Publication date: 1992-12-03

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate sowie entsprechende Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen und derartige Verbindungen aufweisende pharmazeutische Präparate.

Leukotrien B₄ (LTB₄) wurde 1979 als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt (B. Samuelson et al., Prostaglandins 19, 645 (1980); 17, 785 (1979)). Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentrales Zwischenprodukt das Leukotrien A₄ gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB₄ umgewandelt wird.

LTB₄ ist ein wichtiger Entzündungsmediator für entzündliche Krankheiten, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern (The Leukotrienes, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press 1984; J. W. Gillard et al., Drugs of the Future 12, 453 (1987); B. Samuelson et al., Science 237, 1171 (1987); C. W. Parker, Drug Development Research 10, 277 (1987)).

Bisher waren als LTA₄-Hydrolasehemmer lediglich LTA₃ (J. F. Ewans et al., J. Biol. Chem. 260, 10 966-10 970 (1985) und LTA₃-Derivate (J. F. Evans et al., Prostaglandins, Leukotriens and Medicine 23, 167 ff. (1986)) bekannt.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate der angegebenen Art zur Verfügung zu stellen.

Diese Aufgabe wird durch [4-(ω-Arylalkyl)-2-thienyl]alkansäuren,ihre Salze und/oder ihre Derivate der allgemeinen, nachstehend wiederge gebenen Formel I gelöst:

In dieser Formel I bedeuten:

R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄ eine (-CH₂)_m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)_l-Gruppe oder eine

mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie
R₅ eine (-CH₂)_n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)_n-l-Gruppe oder eine

mit n = 3-6.

Insbesondere gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen solche Alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate, bei der in der vorstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel I R₁ und R₃ jeweils Wasserstoff sind und bei der R₄ und R₅ entweder die Bedeutung (-CH₂)_m bzw. (-CH₂)_n oder

mit m = 0-6, n = 3-6 und l = 0-5 haben.

Desweiteren gehören insbesondere zu den erfindungsgemäßen Alkansäuren allgemein Pentansäuren, Hexansäuren, Heptansäuren oder Octansäuren, vorzugsweise die nachfolgend aufgeführten speziellen Pentan-, Hexan-, Heptan- oder Octansäuren.

5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure
6-(4-Phenyl-2-thienyl)-hexansäure
7-(4-Phenyl-2-thienyl)-heptansäure
8-(4-Phenyl-2-thienyl)-octansäure
5-[4-(2-Phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(2-Phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(2-Phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(2-Phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(4-Phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(4-Phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(4-Phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(4-Phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[5-Methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[5-Methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[5-Methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[5-Methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[5-Methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[5-Methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[5-Methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[5-Methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[5-Methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[5-Methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[5-Methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[5-Methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[5-Methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[5-Methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[5-Methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[5-Methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
5-(4-Benzyl-2-thienyl)-pentansäure
6-(4-Benzyl-2-thienyl)-hexansäure
7-(4-Benzyl-2-thienyl)-heptansäure
8-(4-Benzyl-2-thienyl)-octansäure
5-[4-(2-Oxo-2-phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(2-Oxo-2-phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(2-Oxo-2-phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(2-Oxo-2-phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(3-Oxo-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(4-Oxo-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(5-Oxo-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(5-Oxo-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(5-Oxo-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(5-Oxo-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-[4-(5-Hydroxy-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-[4-(5-Hydroxy-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-[4-(5-Hydroxy-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-[4-(5-Hydroxy-5-phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure
5-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[3-(4-Chlorphenyl)-propyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[4-(4-Chlorphenyl)-butyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[5-(4-Chlorphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[3-(4-Methoxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[4-(4-Methoxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[5-(4-Methoxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[2-(4-Hydroxyphenyl)-ethyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[3-(4-Hydroxyphenyl)-propyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[4-(4-Hydroxyphenyl)-butyl]-2-thienyl}-octansäure
5-{4-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-pentansäure
6-{4-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-hexansäure
7-{4-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-heptansäure
8-{4-[5-(4-Hydroxyphenyl)-pentyl]-2-thienyl}-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(benzyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
5-Oxo-5-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
6-Oxo-6-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
7-Oxo-7-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
8-Oxo-8-[5-methyl-4-(phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(2-phenylethyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-pentansäure
2-Methyl-6-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-hexansäure
2-Methyl-7-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-heptansäure
2-Methyl-8-(5-methyl-4-benzyl-2-thienyl)-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(4-phenylbutyl)-2-thienyl]-octansäure
2-Methyl-5-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
2-Methyl-6-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
2-Methyl-7-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
2-Methyl-8-[5-methyl-4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-octansäure

Bevorzugte Derivate der erfindungsgemäßen Alkansäure sind die Ester, insbesondere Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Benzylester, der zuvor allgemein oder speziell aufgeführten Pentan-, Hexan-, Heptan- oder Octansäuren. Insbesondere gehören zu den beanspruchten Alkansäurederivaten die nachfolgend aufgeführten speziellen Verbindungen:

5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-methylester
5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-ethylester
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäuremethylester
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäureethylester

Auch kann die erfindungsgemäß beanspruchte Alkansäure in Form eines Salzes, insbesondere eines Alkali- oder Erdalkalisalzes und vorzugsweise in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes, vorliegen. Besonders hervorzuheben sind hierbei die nachfolgend aufgeführten speziellen Salze:

5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-Natriumsalz
5-(4-Phenyl-2-thienyl)-pentansäure-Kaliumsalz
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure-Natriumsalz
5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure-Kaliumsalz

Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren Verfahren zur Herstellung der zuvor genannten Verbindungen.

So sieht eine erste erfindungsgemäße Verfahrensvariante zur Herstellung der zuvor beschriebenen Verbindungen vor, daß man von der nachfolgend durch die allgemeine Formel II wiedergegebenen Phenyl-Alkylthiophen-Verbindung ausgeht.

Hierbei bedeutet in Formel II

R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe; und
R₄ eine (-CH₂)_m-Gruppe, eine -CHOH(CH₂)_l-Gruppe oder eine

mit m = 0-6 und l = 0-5.

Diese Phenyl-Alkylthiophen-Verbindung der vorstehend wiedergegebenen Formel II wird dann in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel III acyliert.

In dieser Formel III bedeutet:

R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe; und
R₅ eine (-CH₂)_n-l-Gruppe mit n = 3-6.

Der bei der zuvor beschriebenen Acylierung entstandene Ester der Formel IV

wird dann zur entsprechenden Alkansäure hydrolysiert, wobei in der Formel IV R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ sowie n und m in den vorstehenden Formeln II und III angegebenen Bedeutungen haben.

Die zuvor beschriebene Friedel-Crafts-Acylierung wird vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren, z. B. Aluminiumchlorid oder Zinntetrachlorid, in indifferenten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dichlormethan, Nitrobenzol oder Nitromethan, durchgeführt.

Eine weitere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens sieht vor, daß man den zuvor beschriebenen Alkansäureester der Formel IV oder die hieraus hergestellte Alkansäure reduziert. Hierbei kann der Ester bzw. die Säure so weit reduziert werden, daß die Carbonylgruppe in 2-Stellung zum Thiophenring in eine entsprechende CH₂-Gruppe umgewandelt wird. Besonders geeignet ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, wenn man diese vollständige Reduktion mit Hydrazin nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon durchführt. Hierbei wird diese Reduktion mit Hydrazin dann vorzugsweise in Gegenwart von Alkalihydroxid, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in hochsiedenden Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diglykol oder Triethylenglykol, bei Temperaturen zwischen 190°C und 200°C ausgeführt.

Ist hingegen eine Reduktion der in 2-Stellung am Thiophenring vorgesehenen Carbonylgruppen zur entsprechenden Hydroxygruppe erwünscht, so führt man vorzugsweise diese Reduktion unter den üblichen Bedingungen mit Natriumborhydrid durch.

Die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Thienylalkansäureester können dann zur Herstellung des entsprechenden Salzes verseift, zur Herstellung der freien Säure hydrolisiert oder in beliebiger Weise zur Herstellung eines speziellen Esters umgeestert werden.

Um die bei dem zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen eingesetzten Phenyl-Alkylthiophen-Verbindungen der vorstehend wiedergegebenen Formel II herzustellen, geht man vorzugsweise von 4-Thiophenaldehyden der nachfolgend wiedergegebenen allgemeinen Formel V aus.

Hierbei bedeutet in Formel V R Wasserstoff oder eine Methylgruppe.

Durch Umsetzung dieser 4-Thiophenaldehyd-Verbindung der Formel V mit einer entsprechenden Grignard-Verbindung und einer anschließenden Behandlung mit Pyridiniumchlorchromat entsteht dann die nachstehend durch die allgemeine Formel VI wiedergegebene Phenyl-Alkylthiophen-Verbindung, die dann entsprechend mit Hydrazin unter den üblichen Bedingungen einer Wolff-Kishner- oder Huang-Minlon-Reaktion oder mit Natriumborhydrid reduziert wird, wie dies vorstehend beschrieben ist.

In Formel VI bedeuten

R Wasserstoff oder eine Methylgruppe
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe und l = 0-5.

Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren pharmazeutische Präparate, die als pharmazeutischen Wirkstoff mindestens eine Verbindung der nachfolgend wiedergegebenen Formel I neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.

In der Formel I bedeuten

R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe;
R₄ eine (-CH₂)_m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)_l-Gruppe, oder eine

mit n = 3-6.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat, das mindestens einen Wirkstoff der vorstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel I und insbesondere der eingangs aufgeführten speziellen Verbindungen aufweist, zeigt eine stark entzündungshemmende Wirksamkeit, die sich insbesondere für die Behandlung von chronisch entzündlichen Prozessen und vorzugsweise zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises eignet.

Diese entzündungshemmende Wirksamkeit ist auf eine ausgeprägte Leukotrien-A₄-Hydrolasehemmende Aktivität zurückzuführen. Diese Leukotrien-A₄-Hydrolase steuert die Biosynthese des Leukotrien B₄ aus Leukotrien A₄, einem Metabolit der Arachidonsäure. Somit können insbesondere solche krankhaften Prozesse besonders wirksam gehemmt werden, die in einem Überangebot des Leukotriens B₄ ihre Ursache haben. Hierzu gehören insbesondere Psoriasis und andere Hautkrankheiten, entzündliche Darmläsionen, insbesondere des Dünndarmes, rheumatische Arthritis, Allergien und Asthma.

Wie festgestellt wurde, bewirken die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkte eine ausgeprägte LTA₄-Hydrolasehemmung, wie dies im einzelnen auch anhand der nachfolgend wiedergegebenen Tabelle 1 zu entnehmen ist.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können enteral, so zum Beispiel oral oder rektal, sowie parenteral verabreicht werden. Vorteilhafterweise wird das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat in der Form von Einzeldosen gegeben, wobei die jeweilige Anwendungskonzentration üblicherweise zwischen 1 mg und 500 mg pro Dosis, vorzugsweise zwischen 10 mg und 150 mg pro Dosis, liegt. Hierbei kann ein derartiges Präparat als Tablette, Dragee, Kapsel, Suppositorium, Granulat, Lösung, Emulsion oder Suspension verabreicht werden.

Vorteilhafte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie der erfindungsgemäßen Verfahren sind in den Unteransprüchen angegeben.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Die in den Ausführungsbeispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit einem Gerät MAT-311-A aufgenommen.

Zur Bestimmung der LTA₄-Hydrolasehemmung und der LTB₄-Produktion wurden nach Standardmethoden isolierte Schweinegranulozyten verwendet. 1 × 10⁸ Zellen/ml wurden in Ca²⁺-haltigem Phosphatpuffer suspendiert und in Anwesenheit bzw. Abwesenheit der Testsubstanz mit Arachidonsäure und Calcium-Ionophor A 23 187 inkubiert. Nach fünf Minuten wurden die von der Arachidonsäure abstammenden Produkte aus dem angesäuerten Inkubationsmedium extrahiert und mit einem für die Trennung der 5,12-Dihydroxy-eicosatetraensäuren geeigneten Laufmittel mittels HPLC getrennt (P. Kuhl et al., Prostaglandins 28, S. 783, 1984)

Hemmung der Leukotrien-B₄-Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 20 µmol/l
Verbindung gemäß Beispiel
Hemmung (%)
2
32
5	49
6	30
8	42
10	70

Beispiel 1 5-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure a) 3-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-propanol

Zu einer Grignard-Lösung, hergestellt aus 125 g 2-Phenylethylbromid, 16,4 g Magnesiumspänen und 750 ml Tetrahydrofuran, wurde bei 0°C in 1,75 Stunden eine Lösung von 60 g Thiophen-3-aldehyd in 300 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Unter Eiskühlung wurden dann 200 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend 500 ml 2N-Salzsäure zugetropft. Nach Phasentrennung wurde die Wasserphase zweimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan) gereinigt.

Ausbeute: 111,3 g (95%) Öl.

b) 3-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-propanon

Zu einer Mischung aus 110 g Pyridiniumchlorochromat, 11 g Natriumacetat und 800 ml Dichlormethan wurde unter Rühren in 15 Minuten eine Lösung aus 111 g 3-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-propanol in 300 ml Dichlormethan zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 40°C stieg. Nach einer Stunde Rühren bei 40°C wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die schwarze Reaktionsmischung wurde durch eine 6 cm hohe Kieselgelschicht (d = 10 cm) filtriert und das Filtrationsmittel mit 31 Dichlormethan eluiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Ausbeute: 103 g (94%) Öl.

c) 3-(3-Phenylpropyl)-thiophen

Eine Mischung aus 103 g ungereinigtem 3-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-propanon (Beispiel 1b)), 75 g Hydrazinhydrat, 1 l Triethylenglykol und 112 g Kaliumhydroxid wurde 3 Stunden auf 210°C erhitzt und danach langsam ein Gemisch aus Hydrazin und Wasser abdestilliert (1 Stunde). Nach Abkühlen wurde mit 1 l Eiswasser hydrolysiert, mit Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert.

Ausbeute: 74 g (76%) Öl mit Kp_{0,01 mbar} = 80-85°C.

d) 5-Oxo-5-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäuremethylester

Zu einer Mischung aus 20 g 3-(3-Phenylpropyl)-thiophen, 15,6 g Pentandisäure-methylester-chlorid und 150 ml 1,2-Dichlorethan wurden in 1,25 Stunden bei 5-10°C 31,3 g Zinntetrachlorid zugetropft. Anschließend wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Hydrolysieren mit 300 ml Eiswasser wurden die Phasen getrennt und die Wasserphase zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 150 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Diethylether-Petrolether 20-80) gereinigt.

Ausbeute: 11 g (33%) Öl (polarere Komponente).

e) 5-Oxo-5-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl)-pentansäure

Eine Mischung aus 10 g 5-Oxo-5-[4-(3-phenylpropyl)-2- thienyl]-pentansäuremethylester, 3,6 g Natriumhydroxid und 120 ml Ethanol wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wurde in 300 ml Wasser aufgenommen, mit 1N-Salzsäure auf pH 5 eingestellt und zweimal mit je 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen wurden mit 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Ausbeute: 8,9 g (93%) Öl.

f) 5-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure

Analog Beispiel 1c) aus:

8,7 g 5-Oxo-5-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-pentansäure
5,25 g Hydrazinhydrat
50 ml Triethylenglykol
7,7 g Kaliumhydroxid

Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 98/2).

Ausbeute: 5,4 g (64%) Öl
IR: 1707 cm^-1.

Beispiel 2 6-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure a) 6-Oxo-6-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]- hexansäuremethylester

Analog Beispiel 1d) aus:

20 g 3-(3-Phenylpropyl)-thiophen (Beispiel 1c))
15,5 g Hexandisäure-methylester-chlorid (hergestellt nach Archer et al., J. Am. Chem. Soc. 66 (1944), 1636)
150 ml 1,2-Dichlorethan 27,2 g Zinntetrachlorid

Ausbeute: 8,8 g (26%). Polarere Komponente mit einem Schmelzpunkt von 52°C.

b) 6-Oxo-6-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure

Analog Beispiel 1e) aus:

8,8 g 6-Oxo-6-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]- hexansäuremethylester
3,1 g Natriumhydroxid
160 ml Ethanol

Ausbeute: 8,2 g (97%) Öl.

c) 6-[4-(3-Phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure

Analog Beispiel 1c) aus:

8,2 g 6-Oxo-6-[4-(3-phenylpropyl)-2-thienyl]-hexansäure
4,7 g Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
7 g Kaliumhydroxid

Ausbeute: 3,8 g (48%) Öl
IR: 1708 cm^-1.

Beispiel 3 5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure a) 5-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-pentanol

Analog Beispiel 1a) aus:

147 g 4-Phenyl-2-brombutan
16,7 g Magnesiumspänen
1,05 l Tetrahydrofuran
61,8 g Thiophen-3-aldehyd

Ausbeute: 113 g (84%) Öl.

b) 5-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-pentanon

Analog Beispiel 1b) aus:

108 g 5-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-pentanol
95 g Pyridiniumchlorochromat
9,5 g Natriumacetat
1,1 l Dichlormethan

Ausbeute: 105 g (98%) Öl.

c) 3-(5-Phenylpentyl)-thiophen

Analog Beispiel 1c) aus:

160 g 5-Phenyl-1-(3-thienyl)-1-pentanol
124 g Hydrazinhydrat
800 ml Triethylenglykol
147 g Kaliumhydroxid

Ausbeute: 114 g (75%) Öl, Kp_{0,04 mbar} = 118°C

d) 5-Oxo-5-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]- pentansäureethylester

Analog Beispiel 1d) aus:

20 g 3-(5-Phenylpentyl)-thiophen
15,5 g Pentandisäure-ethylester-chlorid
150 ml 1,2-Dichlorethan
27,2 g Zinntetrachlorid

Ausbeute: 7,9 g (24%) Öl (polarere Komponente)

e) 5-Oxo-5-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure

Analog Beispiel 1e) aus:

7,9 g 5-Oxo-5-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]- pentansäureethylester
140 ml Ethanol
2,5 g Natriumhydroxid

Ausbeute: 6,9 g (94%) Öl.

f) 5-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure

Analog Beispiel 1c) aus:

6,9 g 5-Oxo-5-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-pentansäure
3 g Hydrazinhydrat
50 ml Triethylenglykol
5,6 g Kaliumhydroxid

Ausbeute: 1,5 g (23%) Öl
IR: 1707 cm^-1.

Beispiel 4 6-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure a) 6-Oxo-6-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]- hexansäuremethylester

Analog Beispiel 1d) aus:

15 g 3-(5-Phenylpentyl)-thiophen (Beispiel 3c))
11,6 g Hexandisäure-methylester-chlorid
100 ml 1,2-Dichlorethan
20,4 g Zinntetrachlorid

Ausbeute: 8 g (33%) Öl (polarere Komponente).

b) 6-Oxo-6-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure

Analog Beispiel 1e) aus:

8 g 6-Oxo-6-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]- hexansäuremethylester
160 ml Ethanol
2,6 g Natriumhydroxid

Ausbeute: 7,5 g (97%) Öl.

c) 6-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure

Analog Beispiel 1c) aus:

7,5 g 6-Oxo-6-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-hexansäure
4,6 ml Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
6,8 g Kaliumhydroxid

Ausbeute: 3,3 g (46%) Öl.
IR: 1707 cm^-1.

Beispiel 5 7-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure a) 7-Oxo-7-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]- heptansäureethylester

Analog Beispiel 1d) aus:

15 g 3-(5-Phenylpentyl)-thiophen
15 g Heptandisäure-ethylester-chlorid (hergestellt nach Wilds et al., J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), 2427)
100 ml 1,2-Dichlorethan
20,3 g Zinntetrachlorid

Ausbeute: 9,9 g (38%) Öl (polarere Komponente).

b) 7-Oxo-7-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure

Analog Beispiel 1e) aus:

9,8 g 7-Oxo-7-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]- heptansäureethylester
100 ml Ethanol
3,3 g Natriumhydroxid

Ausbeute: 6,8 g (75%) Öl.

c) 7-[4-(5-Phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure

Analog Beispiel 1c) aus:

6,7 g 7-Oxo-7-[4-(5-phenylpentyl)-2-thienyl]-heptansäure
3,4 ml Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
5 g Kaliumhydroxid

Ausbeute: 4,9 g (75%) Öl.
IR: 1707 cm^-1.

Beispiel 6 7-Oxo-7-[4-(3-oxo-3-phenyl-propyl)-2-thienyl]- heptansäure a) 1-Phenyl-3-(3-thienyl)-1-propanon

Eine Mischung aus 54 g 2-Benzoyl-3-(3-thienyl)- propionsäureethylester, hergestellt durch Alkylierung von Benzoylessig-säureethylester mit 3-Chlormethyl-thiophen, Kp_{0,15 torr} = 145°C und 225 g 5%iger Natronlauge wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 10 ml 6N-Natronlauge wurde 24 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wurde mit Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert.

Ausbeute: 31 g (76%) Öl, Kp_{0,01 mbar} = 120°C

b) 7-Oxo-7-[4-(3-oxo-3-phenyl-propyl)-2-thienyl]- heptansäureethylester

Zu einer Mischung aus 36,3 g Aluminiumtrichlorid und 80 ml 1,2-Dichlorethan wurde bei 10°C in 30 Minuten eine Lösung von 27,3 g Heptandisäure-ethylester-chlorid in 80 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft. Anschließend wurde eine Mischung aus 26 g 1-Phenyl-3-(3-thienyl)-1-propanon und 80 ml 1,2-Dichlorethan in 1 Stunde bei 10°C zugetropft.

Nach zweistündigem Rühren bei 25°C wurde die Reaktionsmischung auf 500 ml Eiswasser gegeben, die Phasen wurden getrennt und die Wasserphase wurde zweimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Diethylether/Petrolether 50/50) gereinigt.

Ausbeute: 12 g (25%) (polarere Komponente). Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 66-68°C.

c) 7-Oxo-7-[4-(3-oxo-3-phenyl-propyl)-2-thienyl]- heptansäure

Analog Beispiel 1e) aus:

12 g 7-Oxo-7-[4-(3-oxo-3-phenyl-propyl)-2-thienyl]- heptansäureethylester
3,6 g Natriumhydroxid
200 ml Ethanol

Reinigung durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester unter Verwendung von Aktivkohle.

Ausbeute: 6,8 g (67%). Weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 128-129°C
IR (in KBr): 1658, 1682, 1709 cm^-1.

Beispiel 7 7-Hydroxy-7-[4-(3-hydroxy-3-phenyl-propyl)-2-thienyl]- heptansäure

Zu einer Lösung von 0,73 g 7-Oxo-7-[4-(3-oxo-3-phenyl propyl)-2-thienyl]-heptansäure (Beispiel 6) in 10 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 80 mg Natriumborhydrid in 0,25 ml Wasser hinzugefügt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde nochmals eine Lösung von 160 mg Natriumborhydrid in 0,5 ml Wasser hinzugefügt und weitere 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wurde dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 95/5) gereinigt.

Ausbeute: 0,56 g (75%) Öl.
IR: 1708 cm^-1.

Beispiel 8 7-[4-(3-Phenyl-propyl)-2-thienyl]-heptansäure

Analog Beispiel 1c) aus:

8,7 g 7-Oxo-7-[4-(3-oxo-3-phenyl-propyl)-2-thienyl]- heptansäure (Beispiel 6)
4,6 g Hydrazinhydrat
60 ml Triethylenglykol
6,75 g Kaliumhydroxid

Ausbeute: 5 g (62%) Öl.
IR: 1707 cm^-1.

Beispiel 9 7-(4-Phenyl-2-thienyl)-heptansäure a) 7-Oxo-7-(4-phenyl-2-thienyl)-heptansäureethylester

Analog Beispiel 1d) aus:

14,89 g 3-Phenylthiophen (hergestellt nach Tamao et al., Tetrahedron 38 (1982), 3347-3354)
19,21 g Heptandisäure-ethylester-chlorid
150 ml Dichlorethan
29,07 g Zinntetrachlorid

Das Zinntetrachlorid wurde bei -5°C zugetropft. Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Hexan/Essigsäureethylester 9/1).

Ausbeute: 12,4 g (40,4%) Öl.

b) 7-(4-Phenyl-2-thienyl)-heptansäure

Analog Beispiel 1c) aus:

12,4 g 7-Oxo-7-(4-phenyl-2-thienyl)- heptansäureethylester
5,63 g Hydrazinhydrat
8,4 g Kaliumhydroxid
100 ml Triethylenglykol

Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Hexan/Essigsäureethylester 9/1). Der Rückstand wurde zweimal aus Toluol umkristallisiert.

Ausbeute: 6,2 g (57,3%). Weißliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 98°C
IR (KBr): 1697 cm^-1.

Beispiel 10 7-(4-Benzyl-2-thienyl)-heptansäure a) 7-Oxo-7-(4-benzyl-2-thienyl)-heptansäureethylester

Analog Beispiel 1d) aus:

15,41 g 3-Benzylthiophen
18,28 g Heptandisäure-ethylester-chlorid
100 ml Dichlorethan
27,69 g Zinntetrachlorid

Das Zinntetrachlorid wurde bei -5°C zugetropft. Reinigung durch Flashsäulenchromatographie (Kieselgel 30-60 µm; Hexan/Essigsäureethylester 9/1).

Ausbeute: 11,4 g (37,6%) Öl (polarere Komponente)

b) 7-(4-Benzyl-2-thienyl)-heptansäure

Analog Beispiel 1c) aus:

11,4 g 7-Oxo-7-(4-benzyl-2-thienyl)- heptansäureethylester
4,95 g Hydrazinhydrat
7,4 g Kaliumhydroxid
100 ml Triethylenglykol

Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan).

Ausbeute: 8,95 g (89,8%) gelbliche Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 39°C.
IR (KBr): 1708 cm^-1.

Claims

1. [4-(ω-Arylalkyl)-2-thienyl]alkansäuren, ihre Salze und/oder ihre Derivate der allgemeinen Formel I worin
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylaminogruppe;
R₄ eine (-CH₂)_m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)_l-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie
R₅ eine (-CH₂)_n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)_n-l-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten.

2. Alkansäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₃ jeweils Wasserstoff sind und daß R₄ und R₅ die Bedeutung (-CH₂)_m bzw. (-CH₂)_n oder mit m = 0-6, n = 3-6 und l = 0-5 haben.

3. Alkansäure nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkansäure eine Pentan-, Hexan-, Heptan- oder Octansäure ist.

4. Alkansäurederivat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Alkansäureester, insbesondere ein Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder Benzylester, ist.

5. Verfahren zur Herstellung der Alkansäure nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man eine Phenyl-Alkylthiophen-Verbindung der allgemeinen Formel II worin
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₄ eine (-CH₂)_m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)_l-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe bedeuten
in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel III acyliert, worin
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe; und
R₅ eine (-CH₂)_n-l-Gruppe mit n = 3-6 bedeuten,
b) und daß man den entstandenen Ester der Formel IV zur entsprechenden Alkansäure hydrolysiert, wobei in der Formel IV R, R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die in den Formeln II und III angegebenen Bedeutungen haben.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkansäureester der Formel IV oder die hieraus hergestellte Alkansäure derart reduziert, daß die in 2-Stellung am Thiophenring befindliche Carbonylgruppe in eine CH₂-Gruppe umgewandelt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Reduktion nach Wolff-Kishner oder Huang-Minlon mit Hydrazin durchführt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkansäure verestert oder aus der Alkansäure durch Zugabe einer Alkalilauge das entsprechende Salz herstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den Alkansäureester der Formel IV oder die hieraus hergestellte Alkansäure mit Natriumborhydrid derart reduziert, daß die in 2-Stellung am Thiophenring befindliche Carbonylgruppe in eine CHOH-Gruppe umgewandelt wird.

10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als pharmazeutischen Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthält, worin
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₁ Wasserstoff oder eine Methylgruppe;
R₂ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium;
R₃ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine Methoxy-, eine Trihalogenmethyl-, insbesondere eine Trifluormethyl-Gruppe, eine Nitro-, eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe, insbesondere eine Dimethylamino- oder Methylamino-Gruppe;
R₄ eine (-CH₂)_m-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)_l-Gruppe oder eine mit m = 0-6 und l = 0-5; sowie eine (-CH₂)_n-Gruppe, eine -CHOH-(-CH₂)_n-l-Gruppe oder eine mit n = 3-6 bedeuten.

11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es die mindestens eine Verbindung der Formel I in einer Konzentration zwischen 1 mg und 500 mg, vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 10 mg und 150 mg, pro Dosis aufweist.

12. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 10 oder 11 als Hemmer der LTB₄-Biosynthese durch Inhibition der LTA₄-Hydrolase bei allen Erkrankungen, an denen das Leukotrien B₄ beteiligt ist.

13. Verwendung des pharmazeutischen Produktes nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen oder Hautreizungen, insbesondere von Ekzemen, Psoriasis und/oder Aknen.

14. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung von Arthritis.

15. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung von Asthma oder Rhinitis.

16. Verwendung des pharmazeutischen Präparates nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen.