DE4039589A1 - Hydroxyacyldecapeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Hydroxyacyldecapeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
- Publication number
- DE4039589A1 DE4039589A1 DE19904039589 DE4039589A DE4039589A1 DE 4039589 A1 DE4039589 A1 DE 4039589A1 DE 19904039589 DE19904039589 DE 19904039589 DE 4039589 A DE4039589 A DE 4039589A DE 4039589 A1 DE4039589 A1 DE 4039589A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen
- alkyl group
- acyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 title abstract description 6
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 9
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 5
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 4
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 2
- -1 isopropanol Chemical compound 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQDRWMYDXMMMBP-UHFFFAOYSA-N 2-oxoicosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)C(O)=O PQDRWMYDXMMMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXVMEHUAOLERT-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)-1-(hydrazinecarbonyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C(C(=O)NN)C2=CC(N(C)C)=CC=C21 KPXVMEHUAOLERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241001264173 Cylindrotrichum Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N cantharidin Chemical compound C([C@@H]1O2)C[C@@H]2[C@]2(C)[C@@]1(C)C(=O)OC2=O DHZBEENLJMYSHQ-XCVPVQRUSA-N 0.000 description 1
- 229940095758 cantharidin Drugs 0.000 description 1
- 229930008397 cantharidin Natural products 0.000 description 1
- DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N cantharidine Natural products O1C2CCC1C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O DHZBEENLJMYSHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000019236 negative regulation of macrophage activation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 238000003385 ring cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018040 scab formation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft Hydroxyacyldecapeptide der Formel
worin R₁ eine Aralkyl-, eine Alkylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, R₂ und R₃ gleich oder verschieden
sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Acylgruppe stehen und R₄ eine Alkylgrupope
bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man
- a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten und R₄ obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel worin R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen, hydrolytisch spaltet oder
- b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für eine Alkylgruppe steht, und die restlichen Substituenten obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, nach bekannten Methoden verestert oder
- c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₂ und/oder R₃ für eine Acylgruppe steht, und die restlichen Substituten obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel I, worin R₂ und/oder R₃ für Wasserstoff stehen, nach bekannten Methoden acyliert, oder
- d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für eine Alkylgrupppe steht, und die restlichen Substituenten obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel I, worin R₁ für eine andere Alkylgruppe steht, umestert, oder
- e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für eine Alkylgruppe, R₂ und R₃ für Wasserstoff stehen und R₄ obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel II, worin die Substiuenten obige Bedeutung besitzen, alkoholytisch spaltet.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden.
Die hydrolytische Ringspaltung von Verbindungen der Formel II kann beispielsweise durch Behandeln
mit einer Base, z. B. mit NaOH oder KOH in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmitteln, z. B. in einem niederen Alkohol, wie Isopropanol, oder in einem cyclischen Ether,
wie Tetrahydrofuran, bei etwa Raumtemperatur z. B. bei 20°C, erfolgen. Bei der Veresterung
können übliche Methoden verwendet werden. Beispielsweise läßt man zur Einführung der Methylgruppe
mit Diazomethan in Methanol reagieren. Auch die Acylierung nach Verfahren c) kann nach
bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise mit (Ac)₂O in einem unter den Reakti
onsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Amin, wie Pyridin. Je nach
dem Molverhältnis der Reaktanden erhält man das diacylierte Produkt oder Gemische der diacylierten
mit dem monoacylierten Verbindungen, die nach üblichen Verfahren, beispielsweise chromatographisch,
aufgetrennt werden können. Bei der Umesterung nach Verfahren d) behandelt man
eine Verbindung der Formel I mit einem Alkohol, unter Zusatz von z. B. 4-Toluolsulfonsäure. Aus
dem Reaktionsgemisch können die gewünschten Endverbindungen der Formel I nach üblichen
Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können durch Kultivieren eines
Produzentenstammes in einem Medium erhalten werden. Bevorzugte Mikroorganismen sind Fun
gusstämme der Art Cylindrotrichum Bonorden, insbesondere des Stammes NRRL 18 230. Dieser
Stamm wurde aus einer Laubprobe aus Waldenburg im Schweizer Jura isoliert und am 17. 6. 1987
beim US Department of Agriculture, Peoria, III. hinterlegt. Die Verbindungen der Formel II können
auch synthetisch erhalten werden, und zwar in analoger Weise, wie für die Totalsynthese von Cy
closporin A in EP 34 567 beschrieben.
Diese Verbindungen der Formel I zeigen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
eine antiproliferative und antiinflammatorische Wirkung, wie mit den folgenden Testmethoden
nachgewiesen werden konnte:
Die Irritation der Haut von Versuchtieren mit 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA), Ara
chidonsäure oder Cantharin ist eine häufig verwendete Methode, Testsubstanzen nach lokaler
Anwendung auf ihre antiinflammatorische Wirkung zu testen (siehe Maibach, Lowe edit., Models
in Dermatology vol. 3, 86-92, Karger-Basel 1987).
NMRI-Mäusen werden 10 µl einer TPA-Lösung auf die innere und äußere Seite der rechten Ohrmuschel
aufgetragen (2×10 µl/Maus=2×0,5 µg TPA/Maus). Die Behandlung erfolgt 30 Minuten nach
der Irritation, indem 2×10 µl der Testlösung wie beschrieben auf die irritierte Ohrmuschelfläche
aufgebracht werden. Die Auswertung der Testgruppe erfolgt im Vergleich mit einer Gruppe, deren
rechte Ohrmuschel nur mit der Irritationslösung und dem Lösungsmittel der Substanz behandelt
wurden. 6 Stunden nach dem Auftragen des Irritans werden die Tiere getötet, die Ohrmuscheln
abgesetzt und gewogen. Die Differenz aus beiden Ohrmuschel-Gewichten wird zur Auswertung
verwendet, indem die einzelnen Differenzwerte der Testgruppen mit den einzelnen Differenzen der
Kontrollgruppe stastisch (Einfache Varianzanalyse mit nachfolgendem Dunnet-Test bei Normal
verteilung, andernfalls mit dem Kruskal-Wallis′ H-Test und Wilcoxon-Mann-Whitney′s U-Test)
verglichen werden. Die Wirkung der Testsubstanzen wird aufgrund der Mittelwerte in % angegeben.
NMRI-Mäusen werden 10 µl einer 10%igen Arachidonsäure-Lösung (in Aceton) auf die innere und
äußere Fläche der rechten Ohrmuschel aufgetragen. Die Behandlung erfolgt 30 Minuten vor der
Irritation, indem die in einem Gemisch aus N,N-Dimethylacetamid, Acton und Alkohol (2/2/4)
gelöste Substanz gleichermaßen aufgetragen wird. Die Auswertung der Testgruppe erfolgt im Vergleich
mit einer Gruppe von Tieren, deren rechte Ohrmuscheln nur mit dem Substanzvehikel bzw.
der Lösung behandelt wurden. 90 Minuten nach dem Auftragen des Irritans werden die Tiere getötet,
die Ohrmuscheln abgesetzt und gewogen. Die Differenz aus beiden Ohrmuschel-Gewichten
wird zur Auswertung verwendet, indem die einzelnen Differenzwerte der Testgruppen mit den einzelnen
Differenzen der Kontrollgruppe statistisch (wie bei 1.1.) verglichen werden. Die Wirkung der
Testsubstanzen wird aufgrund der Mittelwerte in % angegeben.
Weiblichen NMRI-Mäusen werden 10 µl einer 0,08%igen Cantharidin-Lösung auf die innere Fläche
der rechten Ohrmuschel aufgetragen. Die Testsubstanz wird entweder dem Irritans zugesetzt (simultane
Behandlung) oder 20 Minuten nach der erfolgten Irritation auf die entzündete Stelle in
acetonischer Lösung aufgetragen (therapeutische Behandlung). Die Auswertung erfolgt erst nach 17 Stunden,
wozu die Tiere getötet und die Ohrmuscheln nach den Absetzen gewogen werden. Die
Differenz aus beiden Ohrmuschel-Gewichten wird zur Auswertung verwendet, indem die einzelnen
Differenzwerte der Testgruppe mit den einzelnen Differenzen der Kontrollgruppe (Tiere, die nur
mit dem Irritans und dem Lösungsmittel der Testsubstanz behandelt werden) statistisch (wie bei
1.1.) verglichen werden. Die Wirkung der Testsubstanz wird aufgrund der Mittelwerte in % angegeben.
Kulturen von Human-Keratinozyten werden durch Trypsinierung von humanen Vorhäuten Neuge
borener erhalten ode als EpiPack von Clonetics Corp. (San Diego) bezogen. Die Keratinozytenkulturen
werden in einem supplementierten Keratinozytenmedium (KGM) in Kulturflaschen gezüchtet.
Die Passagen 3-5 von 80-90% konfluenten Keratinozyten werden in KGM in einer Konzentration
von 1×10⁵ Zellen/ml resuspendiert, und entweder je 0,1 ml dieser Zellsuspension werden in eine
96-Näpfchen-Mikrotiterplatte oder je 1 ml dieser Zellsuspension in eine 24-Näpfchenplatte in Gegenwart
der Testsubstanz gegeben. Die Zellen werden 48 Stunden bei 37°C und 5 CO₂ gezüchtet.
Während der letzten 16 Stunden wird 3H-Thymidin inkorporiert (Mikrotiterplatte, 1 µCi/Näpfchen),
die Zellen werden hinsichtlich Morphologie kontrolliert, dreimal mit eiskalter defizienter PBS
und zweimal mit Trichloressigsäure gewaschen, in 100 µl 0,1N NaOH, die 1% SDS enthält, solubilisiert
und die Radioaktivität gemessen. Alternativ werden Zellen der 24-Näpfchen-Kulturplatte trypsinisiert
(Trypsin/EDTA), auf Viabilität kontrolliert durch Trypanblauexklusion, und dreifache Aliquote
werden in einem Zell-Counter gemessen.
Peritoneale Exsudatzellen von NMRI-Mäusen, die 3 Tage vorher mit 1,5 ml Thioglykolat i. p. vorbehandelt
wurden, werden in peritonealen lavage gezüchtet, mit defizientem PBS gewaschen und in
DMEM-Medium, das mit 10% FCS supplimentiert ist, resuspendiert. 1×10⁶ Zellen werden in jede
der Vertiefungen einer 24-Kulturenplatte gegeben, und die Zellen werden 4 Stunden bei 37°C und
5% CO₂ zur Adhärenz belassen. Dann werden die Zellen zweimal mit defizientem PBS gewaschen.
Die erhaltene <95% reine Makrophagenpopulation wird mit TPA (20 µl/1 Stunde) in DMEM-Medium
ohne FCS stimuliert. Die konditionierten Medien werden zentrifugiert und der PGE₂-Gehalt wird
unter Verwendung eines ¹²⁴J-Radioimmuntests bestimmt. Die Inhibition der PGE₂-Freisetzung
durch die Testsubstanzen wird als prozentuelle Inhibition im Vergleich zu den Kontrollen berechnet.
Polymorphkernige Leukozyten (PMNL) werden aus peripherem Blut des Menschen präpariert
[Schaude, M., W. Mlineritsch, B. Mandak, Mycoses 31(5), 259-267 (1988)]. Die Herstellung der
Testsubstanzstammlösungen (500 mg/l) erfolgt am Versuchstag in 5% DMSO/RPMI 1640. Für die
Bestimmung der Chemilumineszenz mittels Biolumat LB 9505 wird der Lumineszenz-Indikator
7-Dimethylaminonaphthalin-1,2-dicarbonsäurehydrazid (DMNH) verwendet. Bei der Bestimmung
der Chemilumineszenz von PMNL-Zellen besteht das Reaktionsgemisch aus 200 µl PMNL-Suspension
(5×10⁶ Zellen/ml), 100 µl der jeweiligen Testsubstanz-Verdünnung oder dem Lösungsmittel
als Kontrolle und 25 µl der DMNH-Lösung (2,5×10-5M). Die CL-Reaktion wird durch Zugabe des
Peptids N-Formyl-L-Methionyl-L-Leucyl-L-Phenylalanin (FMLP, 4×10-6) gestartet. Der Verlauf
der CL-Reaktion bei 37°C wird über einen Zeitraum von 20 Minuten in Intervallen von 20 Sekunden
gemessen. 3 Parameter werden zur Beurteilung der Ergebnisse herangezogen: Peakintensität des
abgestrahlten Lichtes, Zeit bis zum Peak und die Fläche unter der Reaktionsverlaufskurve, bei der eine
deutliche Hemmung aller 3 Parameter beobachtet werden kann.
Die Irritation der Haut mit Phorbolestern führt zu einer epidermalen Hyperplasie und stellt bei Ver
suchstieren eine Methode dar, Testsubstanzen nach lokaler Anwendung auf die antiproliferative
Wirkung zu prüfen. Für die Untersuchungen werden haarlose SPF Mäuse im Alter von 7-8 Wochen
verwendet. Die Irritation und Behandlung erfolgt simultan, indem 29 nMol Phorbol-12,13-dibutyrol
und die entsprechende Testsubstanzkonzentration in 100 µl Aceton gelöst und an einer markierten
Stelle (Durchmesser 20 mm) an Rücken mittels Eppendorf Mikropipette appliziert werden.
An einer zweiten markierten Hautstelle am Rücken wird das Lösungsmittel aufgetragen. 6 Tiere,
bei denen nur der Phorbolester appliziert wird, dienen als Kontrollgruppe. Als Meßparameter für die
Hyperplasie dient der [3H]Thymidin-Einbau. Die Markierung der epidermalen DNA erfolgt 18 Stunden
nach Irritation durch intraperitoneale Injektion von 30 µCi (Methyl-3H)thymidin mit einer spezifischen
Aktivität von 5 Ci/mMol. Eine Stunde danach werden die Tiere getötet, die Rückenhaut
abpräpariert, auf einem Filterpapier ausgebreitet und mit Benzin gereinigt. Die Trennung der Epidermis
von der Dermis, sowie die darauffolgende Extraktion der DNA zur Messung der Radioaktivität
erfolgt nach bekannten Standardmethoden. Die Wirkung der Testsubstanzen errechnet sich
aus der Höhe der gemittelten Differenzen (cpm) zwischen Phorbolester- bzw. Aceton behandelten
Hautstellen von 6 Tieren und werden in Prozent der Kontrollgruppe angegeben.
Die Untersuchungen erfolgen an ca. 150 g schweren, weiblichen Albino-Meerschweinchen. Am
Versuchstag werden die Tiere an beiden Flanken geschoren. Je 5 Tiere pro Substanzgruppe werden
10 Sekunden einer definierten UV-Strahlung an 4 Hautstellen (Durchmesser 10 mm) ausgesetzt.
Unmittelbar danach erfolgt die Applikation von 100 Mikroliter der Testsubstanz-Lösungen
auf zwei der bestrahlten Flächen pro Tier. Zwei bestrahlte Stellen pro Tier, auf denen das Lösungsmittel
appliziert wird, dienen als Kontrollen. Die visuelle Beurteilung der Erythemstärke erfolgt 4 Stunden
nach der Bestrahlung. Die Erythemstärke wird nach Ther in Klassen von 0-4 eingeteilt:
0 kein Erythem
1 sehr leichtes kaum wahrnehmbares Erythem
2 gut ausgeprägtes Erythem
3 mittelschweres bis schweres Erythem
4 schweres Erythem (dunkelrot) bis leichte Schorfbildung (Läsionen in der Tiefe der Haut)
1 sehr leichtes kaum wahrnehmbares Erythem
2 gut ausgeprägtes Erythem
3 mittelschweres bis schweres Erythem
4 schweres Erythem (dunkelrot) bis leichte Schorfbildung (Läsionen in der Tiefe der Haut)
Die relative Hemmung der UV-Erythembildung wird nach folgender Formel errechnet:
Die Verbindungen der Formel I können daher als Mittel zur systemischen und topischen Behandlung
von entzündlich-hyperproliferativen Hauterkrankungen verwendet werden. Die täglich zu verabreichende
Menge einer Verbindung der Formel I beträgt beispielsweise 10 bis 100 mg, vorzugsweise
verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen 2,5 und 50 mg, 2 bis 4mal täglich, oder in
Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können oral, topisch oder parenteral verabreicht werden und lassen
sich zur Herstellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten.
Eine geeignete Tablette besteht beispielsweise aus 50 Gew.-Teilen einer Verbindung der Formel I
und 200 Gew.-Teilen eines inerten festen Verdünnungsmittels, beispielsweise Kaolin. Für topische
Applikationen eignen sich Gele, Salben oder Creme-Formulierungen mit einer Wirkstoffkonzentration
von 0,1 bis 10%.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch ihren Umfang
einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
1250 mg der Verbindung der Formel II (R₃=H, R⁴=Isobutyl) werden in 30 ml Isopropanol gelöst,
mit 20 ml 0,1 N KOH versetzt und unter Argon 2 Stunden bei 20°C gehalten. nach Neutralisation mit
2 ml 1 N HCl wird der Alkohol im Vakuum abgedampft und die wäßrige Lösung mit Essigester
ausgeschüttelt. Der Eindampfrückstand wird an 100 g Kieselgel (0,04-0,063 mm) chromatographisch
aufgetrennt. Als Eluens dient Dichlormethan/Methanol (85/15). Als erste Verbindung werden
ca. 100 mg des Isopropylderivats eluiert. Anschließend werden Fraktionen abgetrennt, die
ausschließlich die Titelverbindung enthalten. Diese Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und
mit Iropropanol hochgezogen. Als Rückstand verbleibt ein weißes, amorphes Pulver.
Fp: ab 123° Sintern, ab 142-144° Zersetzung
= -164° (c=1 in Methanol).
= -164° (c=1 in Methanol).
1 g der Verbindung der Formel I (R₁=R₂=R₃=H, R₄=Isobutyl) werden in 50 ml Methanol gelöst,
mit etherischer Diazomethanlösung bis zur schwachen Gelbfärbung versetzt und dann sofort im
Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel (0,04-0,063 mm) in
Dichlormethan/Methanol (95/5) chromatographisch gereinigt. Die Fraktionsrückstände werden in
Methanol gelöst, klarfiltriert und wieder eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weißen,
amorphen Rückstand.
Fp: 99-101°
=-160° (c=1 in Methanol).
=-160° (c=1 in Methanol).
130 mg der Verbindung der Formel I (R₁=CH₃, R₂=R₃=H, R₄=Isobuty) werden in 5 ml Isopropanol
gelöst, mit einer Spatelspitze 4-Toluolsulfonsäure versetzt und 5 Stunden auf 50°C erwärmt.
Nach Abdampfen des Alkohols wird der Rückstand in Essigester mit NaHCO₃-Lösung gewaschen,
die organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird nur an Kieselgel (0,04-0,063 mm) und dem Eluens Dichlormethan, dem 3-5% Methanol zugesetzt worden sind, chromatographisch
aufgetrennt. Man erhält die Titelverbindung als weißes, amorphes Pulver.
Fp: 110-113° (unter Zersetzung)
=-170° (c=1 in Methanol).
=-170° (c=1 in Methanol).
130 mg der Verbindung der Formel I (R₁=Methyl, R₂=R₃=H, R₄=Isobutyl) werden in 1 ml Pyridin
gelöst mit 0,2 ml (Ac)₂O versetzt und über Nacht bei 20° gehalten. Die Reaktionslösung wird im
Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weißen, amorphen Rückstand.
Fp: 77-79° (unter Zersetzung)
=-162° (c=1 in Methanol).
=-162° (c=1 in Methanol).
Analog wie in Beipiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten
werden:
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten
werden:
180 mg der Verbindung der Formel II (R₃=H, R₄=Isobutyl) werden in 3 ml Benzylalkohol gelöst und
bei 0° zu einer Lösung von 3 mg Natriumhydrid in 1 ml Benzylalkohol gegeben. Nach zwei Stunden
bei 0-10° wird das Gemisch mit 15 ml pH7-Puffer versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische
Phase wird getrocknet und am Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel
in Dichlormethan/Methanol (97/3) chromatographisch gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als
farbloses amorphes Pulver. Fp: 98-101°.
Man verfährt analog wie in Beispiel 9 beschrieben und erhält die Titelverbindung als farbloses
amorphes Pulver. Fp: 97-100°.
Claims (2)
1. Hyroxyacyldecapeptide der Formel
worin
R₁ eine Aralkyl-, eine Alkylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Acylgruppe stehen und R₄ eine Alkylgruppe bedeutet.
R₁ eine Aralkyl-, eine Alkylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Acylgruppe stehen und R₄ eine Alkylgruppe bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyacyldecapeptiden der Formel
worin R₁ eine Aralkyl-, eine Alkylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, R₂ und R₃ gleich oder verschieden
sind und jeweils für Wasserstoff oder eine Acylgruppe stehen und R₄ eine Alkylgruppe
bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten und R₄ obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel worin R₃ und R₄ obige Bedeutung besitzen, hydrolytisch spaltet oder
- b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für eine Alkylgruppe steht, und die restlichen Substituenten obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht, nach bekannten Methoden verestert oder
- c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₂ und/oder R₃ für eine Acylgruppe steht, und die restlichen Substituten obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel I, worin R₂ und/oder R₃ für Wasserstoff stehen, nach bekannten Methoden acyliert, oder
- d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für eine Alkylgrupppe steht, und die restlichen Substituenten obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel I, worin R₁ für eine andere Alkylgruppe steht, umestert, oder
- e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₁ für eine Alkylgruppe, R₂ und R₃ für Wasserstoff stehen und R₄ obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel II, worin die Substiuenten obige Bedeutung besitzen, alkoholytisch spaltet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19904039589 DE4039589A1 (de) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Hydroxyacyldecapeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19904039589 DE4039589A1 (de) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Hydroxyacyldecapeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4039589A1 true DE4039589A1 (de) | 1992-06-17 |
Family
ID=6420099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19904039589 Withdrawn DE4039589A1 (de) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Hydroxyacyldecapeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4039589A1 (de) |
-
1990
- 1990-12-12 DE DE19904039589 patent/DE4039589A1/de not_active Withdrawn
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19824983C2 (de) | 2-(3-Aminopropylphosphorsäure)-L-ascorbat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende kosmetische Zubereitung zur Aufhellung der Haut | |
| AT394362B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten | |
| EP0188749A2 (de) | Fumarsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2102172C3 (de) | Neue Mittel zur Behandlung und Pflege der Haut | |
| DE3531722A1 (de) | Benzonorbornen-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische mittel | |
| DE4244090A1 (en) | Deactivating agent for active oxygen - is amino-thiosulphonic acid cpd. useful in treatment of, e.g. lung or cardiovascular disorders, or diabetes | |
| DE60035059T2 (de) | Mittel zur verbesserung der hauttextur | |
| EP0055396B1 (de) | Antimykotische Mittel mit hoher Wirkstoff-Freisetzung in Form von elastischen Flüssig-Pflastern | |
| DE3633453A1 (de) | Zusammensetzungen auf der basis von lysin- und argininsalzen | |
| DE3711546A1 (de) | Aromatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der human- und veterinaermedizin sowie in der kosmetik | |
| EP0084667A2 (de) | Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2241742B2 (de) | Verwendung von Hydroxyprolinderivaten bei der äußerlichen Behandlung von Bindegewebserk rankungen | |
| EP0449099A2 (de) | Neue Retinoide, ihre Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
| DE3717389B4 (de) | Neue naphthylaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik | |
| EP0413006B1 (de) | Hydroxyalkancarbonsäure-derivate und deren verwendung | |
| DE60304309T2 (de) | Verwendung eines (Dihydro)jasmonsäurederivats zur Behandlung von trockener Haut | |
| EP0072936B1 (de) | Neue O-alkyl-O-carbamoyl-glycero-phosphocholine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US20040185075A1 (en) | Use of at least one (dihydro)jasmonic acid derivative for treating dry skin | |
| EP0033095B1 (de) | 5-Amino-tetrazol-Derivate von Retinsäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE4039589A1 (de) | Hydroxyacyldecapeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP0017705B1 (de) | Phenylalanyltryptophan-Derivate, sie enthaltende Arzneimittel, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE4033563A1 (de) | Antiseborrhoische zubereitungen | |
| DE2843811A1 (de) | Retinsaeure- und 7,8-dehydro-retinsaeure-n-(carboxy)-phenylamide | |
| EP0101918A1 (de) | Verwendung von Aryloxobutensäure-Derivaten in kosmetischen Mitteln, sowie neue Aryloxobutensäurederivate | |
| US4898883A (en) | 1-Substituted derivatives of 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzene, process for their preparation and medicinal and cosmetic compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |