DE4020536A1 - Verfahren zur herstellung von allantoin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von allantoinInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Allantoin.
Allantoin (2,5-Dioxo-4-imidazolinyl)harnstoff und dessen Salze
und Metallkomplexe stellen pharmazeutisch wirksame Verbindungen
dar, die in der Krebstherapie und -prophylaxe Verwendung
finden.
Aus DE-A 19 39 924 ist ein Verfahren zur Herstellung von
Allantoin in wäßrigem Medium bekannt, bei dem Glyoxylsäure und
Harnstoff in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen
Sulfonsäure umgesetzt werden, wobei Allantoin in Ausbeuten
von weniger als 60% erhalten wird.
In Chemical Abstracts, Vol. 97, 55807 ist ein Verfahren zur
Herstellung von Allantoin durch Umsetzung von Glyoxylsäureestern
mit Harnstoff in Gegenwart eines Kondensationsmittels im
sauren oder basischen Milieu beschrieben. Pro Äquivalent
Glyoxylsäureester werden 0,5-4,0 Äquivalente Kondensationsmittel
eingesetzt. Ferner ist aus Chemical Abstraks, Vol.
97, 92275 ein Verfahren zur Herstellung von Allantoin durch Umsetzung
eines Essigsäurederivats mit Harnstoff in Gegenwart
eines Kondensationsmittels in saurem oder basischem Milieu bekannt.
Pro Äquivalent Essigsäurederivat werden 0,1 bis 4,0,
vorzugsweise jedoch 0,5-4,0 Äquivalente Kondensationsmittel
eingesetzt.
Beide Verfahren liefern in einer einstufigen Reaktion, die
entweder im sauren oder im basischen Milieu durchgeführt
wird, Allantoin in einer Ausbeute von 67-76%. In beiden
Verfahren wird eine große Menge an Kondensationsmittel verwendet,
das nach der Isolierung des Allantoins im Abwasser verbleibt
und neutralisiert werden muß. Eine großtechnische Anwendung
dieser Verfahren ist daher nur schwer möglich.
Es konnte nun unerwarteterweise ein großtechnisch anwendbares
Verfahren zur Herstellung von Allantoin gefunden werden, bei
dem ausgehend von Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal unter
Verwendung katalytischer Mengen an anorganischer Säure Allantoin
in einer zuerst sauren dann basischen Reaktion mit hoher
Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur
Herstellung von (2,5-Dioxo-4-imidazolinyl)harnstoff
(Allantoin) der Formel
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal der Formel
a) Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal der Formel
mit Harnstoff in Gegenwart von katalytischen Mengen einer
anorganischen Säure bei einem pH-Wert von 1,0-2,0 zu einer
Verbindung der Formel
umsetzt, worauf man
b) die Ringschlußreaktion bei einem pH-Wert von 7,0-9,0 durchführt.
b) die Ringschlußreaktion bei einem pH-Wert von 7,0-9,0 durchführt.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal
ist bekannt. Die Verbindung ist leicht zugänglich
und kann auf einfache Weise beispielsweise nach EP-B
00 99 981 hergestellt werden.
Die Reaktion wird in einem zweistufigen Verfahren ohne Isolierung
des Zwischenprodukts der Formel III durchgeführt. Dabei
wird vorerst Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal mit Harnstoff
in Gegenwart von katalytischen Mengen einer anorganischen
Säure und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels
umgesetzt. Üblicherweise werden die Ausgangsverbindungen
in stöchiometrischer Menge eingesetzt, d. h. pro
mol Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal werden 2 mol Harnstoff
eingesetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion kann es
jedoch vorteilhaft sein, einen bis zu 2 molaren Überschuß an
Harnstoff einzusetzen.
Als Kondensationsmittel werden anorganische Mineralsäuren,
beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise
Schwefelsäure eingesetzt. Pro mol
Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal werden dabei 0,02-
0,1 mol, vorzugsweise 0,03-0,07 mol Säure eingesetzt.
Gegebenenfalls kann die Reaktion in Gegenwart eines unter
Reaktionsbedingungen inerten Verdünnungsmittels durchgeführt
werden. Als inerte Verdünnungsmittel kommen niedere aliphatische
Alkohole, vorzugsweise Methanol in Betracht. Die Umsetzung
erfolgt bei Reaktionstemperaturen von etwa 50-80°C.
Nach einer Reaktionszeit von etwa 30 min - 2 Stunden wird
gegebenenfalls etwas Verdünnungsmittel abdestilliert, anschließend
das Reaktionsgemisch leicht abgekühlt und zur
Durchführung der zweiten Reaktionsstufe mit einer Base, beispielsweise
Natronlauge, Kalilauge, Piperidin oder Triethylamin,
vorzugsweise mit verdünnter Natronlauge oder Kalilauge
bis zu einem pH-Wert von 7,0-9,0 versetzt. Anschließend wird
das Reaktionsgemisch wieder bis zur Siedetemperatur erwärmt.
Gegebenenfalls wird dabei durch weiteres Zudosieren von Lauge
der pH-Wert im oben angegebenen Bereich gehalten.
Nach beendeter Reaktion wird das Produkt auf übliche Weise,
beispielsweise durch Filtrieren, Zentrifugieren u. dgl. aus
der Reaktionslösung isoliert.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Allantoin in Ausbeuten
von bis zu 85% und in hoher Reinheit erhalten.
In einem 1200-l-Emailkessel mit Ankerrührer und absteigendem
Kühler wurden der Reihe nach unter Rühren 324 kg Glyoxylsäureestermethylhemiacetal, 120 kg Methanol, 540 kg Harnstoff
geprillt, 135 kg 8%ige Schwefelsäure chargiert. Das Gemisch
zeigt pH 1,5-1,8.
Anschließend wurde der Kessel geschlossen und im Verlaufe von
1 Stunde auf 70°C aufgewärmt. Bei ca. 70°C begann das Gemisch
stark zu kochen.
Sobald das Gemisch zu Sieden aufhörte, wurde wieder leicht zugeheizt
und insgesamt ca. 60 l Methanol abdestilliert, der
Siedepunkt des Gemisches stieg auf ca. 75°C an. Nach etwa 1
Stunde Reaktionszeit bei dieser Temperatur wurde das Gemisch
leicht abgekühlt und mit 97 kg 20%iger NaOH auf pH 7,3 gestellt.
Es wurde wieder auf Siedetemperatur erwärmt und durch
weitere NaOH-Zugabe der pH-Wert zwischen 7,5 und 8 2 Stunden
lang gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren auf mindestens 20°C
gekühlt dann zentrifugiert und mit Wasser gewaschen. Das zentrifugenfeuchte
Produkt wurde im Vakuum getrocknet.
Gesamtausbeute: 359 kg=84,1% d. Th.
Reinheit: Gehalt: acidimetrisch 99,6%
Sulfat: <100 ppm
Schmelzpunkt: 220-223°C
Sulfatasche: <0,1%.
Gesamtausbeute: 359 kg=84,1% d. Th.
Reinheit: Gehalt: acidimetrisch 99,6%
Sulfat: <100 ppm
Schmelzpunkt: 220-223°C
Sulfatasche: <0,1%.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von (2,5-Dioxo-4-imidazolinyl)
harnstoff (Allantoin) der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal der Formel mit Harnstoff in Gegenwart von katalytischen Mengen einer anorganischen Säure bei einem pH-Wert von 1,0-2,0 zu einer Verbindung der Formel umsetzt, worauf man
b) die Ringschlußreaktion bei einem pH-Wert von 7,0-9,0 durchführt.
a) Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal der Formel mit Harnstoff in Gegenwart von katalytischen Mengen einer anorganischen Säure bei einem pH-Wert von 1,0-2,0 zu einer Verbindung der Formel umsetzt, worauf man
b) die Ringschlußreaktion bei einem pH-Wert von 7,0-9,0 durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in
Stufe a) pro Mol Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal
0,02-0,1 mol anorganische Säure eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als anorganische Säure in Stufe a) Schwefelsäure
eingesetzt wird.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19904020536 DE4020536A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Verfahren zur herstellung von allantoin |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19904020536 DE4020536A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Verfahren zur herstellung von allantoin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4020536A1 true DE4020536A1 (de) | 1992-01-02 |
Family
ID=6409221
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19904020536 Withdrawn DE4020536A1 (de) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Verfahren zur herstellung von allantoin |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4020536A1 (de) |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2158098A (en) * | 1937-02-06 | 1939-05-16 | Merck & Co Inc | Method for synthesizing allantoin |
DD128099A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-11-02 | Roland Ohme | Verfahren zur herstellung von allantoin |
DE2717698A1 (de) * | 1976-10-29 | 1978-05-11 | Akad Wissenschaften Ddr | Verfahren zur herstellung von allantoin |
US4692547A (en) * | 1984-12-20 | 1987-09-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of glyoxylic hemiacetal esters |
US4814491A (en) * | 1986-01-25 | 1989-03-21 | Hoeschst Aktiengesellschaft | Hemiacetals of glyoxylic esters and a process for the isolation of glyoxylic esters |
-
1990
- 1990-06-28 DE DE19904020536 patent/DE4020536A1/de not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US2158098A (en) * | 1937-02-06 | 1939-05-16 | Merck & Co Inc | Method for synthesizing allantoin |
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US4814491A (en) * | 1986-01-25 | 1989-03-21 | Hoeschst Aktiengesellschaft | Hemiacetals of glyoxylic esters and a process for the isolation of glyoxylic esters |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
- Tetrahedron 33, 1977, S.1191-96 * |
JP57-050970 zitiert in Derwent 36036 E/18 * |
JP57-050971 zitiert in Derwent 36037 E/18 * |
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Legal Events
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