DE4012514A1

DE4012514A1 - Verfahren zur herstellung von mikronisierte wirkstoffe enthaltende halbfeste zubereitungen

Info

Publication number: DE4012514A1
Application number: DE19904012514
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Stindl; Erich Dr Leitner; Johannes Dr Tack; Erwin Dr Dargel
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1990-04-12
Filing date: 1990-04-12
Publication date: 1991-10-17

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mikronisierte Wirkstoffe enthaltende halbfeste Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus einem oder zwei nichtionischen Tensiden mit einem HLB-Wert von 9 bis 18 mit der 2,3- bis 100fachen Gewichtsmenge eines Fettsäureesters der allgemeinen Formel

R₁-COO-R₂

worin R₁ und R₂ jeweils Alkylgruppen oder Alkenylgruppen mit 12 bis 32 Kohlenstoffatomen darstellen, oder einem Gemisch dieser Fettsäureester erwärmt bis es schmilzt, die Schmelze unter Rühren in die 10- bis 200fache Gewichtsmenge einer halbfesten Zubereitung, die etwa auf die gleiche Temperatur erwärmt ist, einträgt, die Mischung unter Rühren erkalten läßt und mit dem mikronisierten Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch sowie gewünschtenfalls mit Duftstoffen versetzt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten halbfesten Zubereitungen ermöglichen eine bessere Verfügbarkeit des Wirkstoffs oder Wirkstoffgemisches als die in konventioneller Weise hergestellten, mikronisierte Wirkstoffe enthaltenden halbfesten Formulierungen. Dies hat zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen wesentlich geringere Wirkstoffkonzentrationen benötigen um die gleiche Wirksamkeit zu entfalten, wie die auf konventionellem Wege hergestellten Formulierungen.

Das eigentliche, die Verfügbarkeit fördernde Substanzgemisch (nachfolgend als "Substanzgemisch" bezeichnet) ist eine Mischung aus ein oder zwei nichtionischen Tensiden mit einem HLB-Wert von 9 bis 18 und der 2,3- bis 100fachen Gewichtsmenge (insbesondere der 2,4- bis 30fachen Gewichtsmenge) eines Fettsäureesters der allgemeinen Formel

R₁-COO-R₂

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und jeweils eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 12 bis 32 Kohlenstoffatomen darstellen oder einem Gemisch dieser Fettsäureester.

Nichtionische Tenside, die sich zur Herstellung des "Substanzgemisches" eignen, sind sich beispielsweise in Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Band 22 (Verlag Chemie; DE-Weinheim et. al., 1982, Seite 488-496 und 1983 in "International Mc Cutcheon's Emulsifiers Detergents/Functional Materials" (Glen Rock NJ07452; USA) beschrieben.

Geeignete Tenside sind insbesondere in Wasser lösliche und in Paraffinöl unlösliche Oxethylate und innerhalb dieser vorzugsweise Oxethylate die endständig blockiert sind. Solche Tenside sind beispielsweise

Polysorbat 60 (Hersteller: ICI)
PEG-2000-stearat (Hersteller: ICI)
PEG-400-stearat (Hersteller: BASF)
Pluronic® P103 (Products Chimiques Ugine-Kuhlmann)
Arlatone®T (Atlas Chemical Industries N. V.)
Tween®21 (Atlas Chemical Industries N. V.) und
Myrj®51 (Atlas Chemical Industries N. V.)

Verwendet man zur Herstellung des "Substanzgemisch" eine Mischung aus 2 Tensiden, so muß diese Mischung einen HLB-Wert von 9 bis 18 haben, die Einzelkomponenten können aber einen niedrigeren oder auch höheren HLB-Wert besitzen. Geeignete Tensidgemische sind beispielsweise solche, die neben den obengenannten Oxethylaten noch Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen (wie Glycerin, Sorbit, Saccharose oder Pentaerythrit) enthalten.

Ein Fettsäureester ist beispielsweise das Pentaerythritmonostearat.

Fettsäureester der bereits erwähnten Formel

R₁-COO-R₂

die sich zur Herstellung des "Substanzgemisch" eignen sind vorzugsweise solche, die insgesamt 28 bis 58 Kohlenstoffatome und insbesondere solche die 32 bis 48 Kohlenstoffatome besitzen.

Solche Fettsäureester sind beispielsweise der Octadecansäure-octadecenylester, der Hexadecansäure-eicosylester, der Octadecansäure-octadecylester, der Eicosensäure-docosenylester, der 13-Ducosensäureeicosylester, der 9-Octadecensäure-tetracosylester, der 12-Triacontensäure-dodecylester, der Eiconsansäure-docosylester, der Octadecansäure-tetracosylester und der 10-Octacosensäure-eicosylester.

Zur Herstellung des "Substanzgemisch" wird das Tensid oder eine Mischung von zwei Tensiden mit der 2,3- bis 100fachen Gewichtsmenge - vorzugsweise mit der 24- bis 30fachen Gewichtsmenge des Fettsäureesters oder Fettsäureestergemisches gemischt und die Mischung unter Rühren erwärmt, bis sie schmilzt. Die Schmelztemperatur ist naturgemäß von der Wahl der Komponenten und deren Mengenverhältnis abhängig und liegt normalerweise bei ca. 40°C bis 70°C.

Die Schmelze des "Substanzgemisch" wird dann unter Rühren in die 10- bis 200fache Gewichtsmenge - vorzugsweise die 20- bis 120fache Gewichtsmenge einer halbfesten Zubereitung eingetragen, die etwa auf die gleiche Temperatur (± ca. 5°C) erwärmt wurde, wie das "Substanzgemisch" selbst. Die hierzu verwendete halbfeste Zubereitung kann in konventioneller Weise als O/W-Emulsion oder Mischemulsion hergestellt werden und wird günstiger Weise als frisch zubereitete Formulierung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet. Geeignete Mischemulsionen sind beispielsweise die in der EP-A 00 65 929 beschriebene Doppelemulsion wenn diese verwendet werden; man hat in diesem Falle aber dafür Sorge zutragen, daß man niedrigschmelzende Freisetzungsgemische verwendet, da diese Doppelemulsionen bei Temperaturen oberhalb von 40°C teilweise entmischt werden können. Anschließend läßt man die halbfeste Zubereitung auf Raumtemperatur erkalten, versetzt sie mit dem auf maximal 80 µm mikronisierten Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch sowie gewünschtenfalls noch zusätzlich mit Duftstoffen und rührt, bis diese Komponenten in der Zubereitung gleichmäßig verteilt sind.

Wirkstoffe, die sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen halbfesten Zubereitungen eignen, sind vorzugsweise solche, die bei Raumtemperatur in Wasser schwer löslich (maximal etwa 1 Gewichtsprozent) bis praktisch unlöslich sind. Vorzugsweise verwendet man solche Wirkstoffe, die auch in konventioneller Weise zur Herstellung halbfester Zubereitungen für die topische Behandlung von Erkrankungen der Haut verwendet werden kann. Solche Wirkstoffe sind beispielsweise:
Antibiotika wie Erythromycin, Chloramphenicol, Tetracyclin oder Chlortetracyclin, Antiseptika wie Salicylsäure, Aknemittel wie Tretinoin, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Crotaminton, Bufexamac, oder Indometacin und insbesondere Kortikoide wie Betamethason, Beclomethason, Chlorcortolon, Difluorcortolon, Flumethason, Fluocinnolonacetamid, Fluocortinbutyl, Fluocortolon, Hydrocortison, 6α-Methylhydrocortison, 6α-Methylprednisolon, Prednicarbat, Triamcinolon, Triamcinolonacetamid und Ester dieser Kortikoide.

Es wurde bereits erwähnt, daß man die Wirkstoffe in mikronisierter Form von maximal 80 mµ verwendet. Vorzugsweise haben die mikronisierten Wirkstoffe eine Korngröße von etwa 5 mµ bis 40 mµ. Die optimale Wirkstoffkonzentration ist unter anderem von der Art des verwendeten Wirkstoffs abhängig und muß im Einzelfall ermittelt werden.

Duftstoffe, die man gegebenenfalls in die erfindungsgemäßen halbfesten Zubereitungen einbauen kann, sind beispielsweise solche der Crematest®-Serie der Firma DRAGOCO.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Eine Mischung von 3,5 g PEG 400-stearat, 7,5 g Rewomul MG® (Hersteller REWO Chem. Werke GmbH; DE-6 497 Steinau 1), 2,0 g Cetylstearylalkohol, 6,5 g Octyldodecanol, 12,0 g weiße Vaseline und 4,0 g Mygliol® 812 (Hersteller Hüls AG) wird auf 70°C erhitzt. Dann versetzt man die entstandene Schmelze unter kräftigem Rühren mit einer auf 70°C erwärmten Mischung von 15,0 g wasserhaltigem Polyacrylat-Gel (DAB 9), 0,2 g Natriumcetylsulfat, 3,0 g Cera liquida, 5,0 g 85%iges Glycerin, 1,0 g Benzylalkohol und 38,65 g bidestilliertem Wasser, läßt die Mischung auf 55°C erkalten und versetzt sie unter kräftigem Rühren mit einem 55°C warmen "Substanzgemisch" aus 0,1 g Pentaerythritmonooleat, 0,3 g PEG 400-stearat und 1,0 g Eicosensäureicosenester. Man läßt die Emulsion unter Rühren auf Raumtemperatur erkalten und versetzt sie mit 0,25 g mikronisiertem 6α-Fluor-11β,21-dihydroxy- 16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion und rührt bis dieses homogen verteilt ist.

Die gebildete halbfeste Zubereitung zeigt am Patienten die gleiche Wirksamkeit wie eine 0,05%ige 6α-Fluor-11β,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien- 3,20-dion Zubereitung in einer konventionellen Salbenzubereitung.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 10,0 g Cetylstearylalkohol, 25,0 g weiße Vaseline und 1,0 g Cera liquida wird auf 70°C erwärmt. Dann gibt man unter kräftigem Rühren eine 70°C warme Mischung von 5,0 g Polysorbat 60, 6,0 g 85%igem Glycerin 1,0 g Benzylalkohol und 5,65 g bidestilliertem Wasser zu und läßt die halbfeste Zubereitung unter Rühren auf 50°C erkalten. Nun versetzt man die Mischung unter kräftigem Rühren mit einem 50°C warmen "Substanzgemisch" aus 0,1 g Pentaerythritmonooleat, 0,1 g Polysorbat 60 und 0,75 g Eicosensäuredocosenester, läßt sie auf Raumtemperatur abkühlen und verteilt in ihr homogen 0,5 g mikronisiertes D-(-)-treo-2-Dichlor-N(β-hydroxy- α-hydroxymethyl)-p-nitrophenylethyl)-acetamid.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 4,0 g Glycerinmonostearat, 4,0 g Cera liquida, 4,0 g Cetanol, 6,5 g Mygliol® 812 (Hersteller Hüls AG) und 25 g weiße Vaseline werden auf 70°C erhitzt und unter kräftigem Rühren mit einer 70°C warmen Mischung aus 7,0 g Polyethylenglycerinmonostearat, 2,9 g Propylenglykol, 1,0 g Benzylalkohol und 38,0 g Wasser versetzt. Man läßt die Mischung auf 52°C abkühlen und versetzt sie unter kräftigem Rühren mit einem 52°C warmen "Substanzgemisch" aus 0,1 g Pentaerythritmonostearat, 0,5 g PEG-2000-stearat und 4,0 g Docosensäureeicosenoid. Man läßt die halbfeste Zubereitung auf Raumtemperatur erkalten und verteilt in ihr homogen 3,0 g mikronisierte 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-indol-3-yl-essigsäure.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von mikronisierte Wirkstoffe enthaltende halbfeste Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch aus einem oder zwei nichtionischen Tensiden mit einem HLB-Wert von 9 bis 18 mit der 2,3- bis 100fachen Gewichtsmenge eines Fettsäureesters der allgemeinen Formel R₁-COO-R₂worin R₁ und R₂ jeweils Alkylgruppen oder Alkenylgruppen mit 12 bis 32 Kohlenstoffatomen darstellen, oder einem Gemisch dieser Fettsäureester erwärmt bis es schmilzt, die Schmelze unter Rühren in die 10- bis 200fache Gewichtsmenge einer halbfesten Zubereitung, die etwa auf die gleiche Temperatur erwärmt ist, einträgt, die Mischung unter Rühren erkalten läßt und mit dem mikronisierten Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch sowie gewünschtenfalls mit Duftstoffen versetzt.

2. Verfahren zur Herstellung von mikronisierte Wirkstoffe enthaltende halbfeste Zubereitungen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die halbfeste Zubereitung eine O/W-Emulsion oder eine Mischemulsion ist.

3. Verfahren zur Herstellung von mikronisierte Wirkstoffe enthaltende halbfeste Zubereitungen gemäß Patentanspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die nichtionischen Tenside in Wasser lösliche und in Paraffinöl unlösliche Oxethylate sind.

4. Verfahren zur Herstellung von mikronisierte Wirkstoffe enthaltende halbfeste Zubereitungen gemäß Patentanspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe ein Antibiotikum, ein nichtsteroidales Antiphlogistikum oder ein Kortikoid sind.

5. Mikronisierte Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 1 bis 4 hergestellt sind.