DE3940315A1

DE3940315A1 - Muskelrelaxans, insbesondere fuer die gynaekologie

Info

Publication number: DE3940315A1
Application number: DE19893940315
Authority: DE
Inventors: Speranta Dr Med Stratulat; Eugraf Dr Med Stratulat; Sorin Stratulat
Original assignee: Stratulat Speranta Drmed 7800 Freiburg De
Current assignee: Stratulat Speranta Drmed 7800 Freiburg De
Priority date: 1989-12-06
Filing date: 1989-12-06
Publication date: 1991-06-13
Also published as: DE3940315C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Muskelrelaxans insbesondere für die Gynäkologie zur Erzielung einer reversiblen Hemmung der Impulsübertragung an der motorischen Endplatte der cholinergischen Muskelsypnapse zur Erzielung einer vorübergehenden Unterbrechung der Aktivität einer isolierten Muskelstruktur, wobei bei der Anwendung in der Geburtshilfe durch Injektion in Cervix und Perineum um eine Erweiterung des Muttermundes, eine Dammrelaxierung, eine Verminderung der Schmerzen der Gebärenden und die Beschleunigung der Geburt zu erzielen.

Das erfindungsgemäße neue Muskelrelaxans läßt sich ferner vorteilhafter Weise bei der Behandlung spastischer Muskelerkrankungen einsetzen.

Bezüglich der in der vorliegenden Offenbarung zur Verwendung gelangenden medizinischen termini technici wird vorsorglich hingewiesen auf:

1. Klinische Anästhesiologie und Intensivtherapie Springer Verlag
2. Anästhesie und Geburtshilfe, Wissenschaftl. Verlagsabteilung Deutsche Abbott GmbH, Wiesbaden
3. Pschyrembel Klinisches Wörterbuch, Walter de Gruyter Verlag

Die Geburt ist bekanntlich ein mit Schmerzen verbundener natürlicher Vorgang, weil der Fötus durch den Genitalkanal hindurchgelangen muß, wobei die Cervix uteri den größten Widerstand leistet. Dieser Widerstand wird durch das erfindungsgemäße Muskelrelaxans weitgehend beseitigt. Es gibt zwar in der Anästhesie der Geburtshilfe bereits Fortschritte, wobei jedoch noch kein Medikament bzw. Spasmolytikum oder Lokalanästhetikum bekannt wurde, das sowohl als Analgetikum wie auch als Relaxans für Cervix und Damm und Geburtenbeschleuniger, ohne unerwünschte Nebenwirkungen auf Mutter und Kind, fungieren kann.

Die Kontroverse, an einer Spontangeburt oder einer sogenannten medikamentös gesteuerten natürlichen Geburt der Vorzug zu geben ist, wurde bis jetzt noch nicht entschieden, die Kontroverse wird es nicht mehr geben, wenn das erfindungsgemäße Mittel eingesetzt wird, das auf physiologischer Basis wirkt und jede Gefahr von Mutter und Kind abhält.

Das erfindungsgemäße Mittel wurde bereits in mehreren tausend Fällen von Spontangeburten erfolgreich und ohne Komplikationen angewendet.

Das erfindungsgemäße Mittel besteht aus einer synergistisch wirkenden Kombination von:

a) depolarisierendem Muskelrelaxans als schnelle Komponente,
b) einem nicht depolarisierendem Muskelrelaxans als Retard-Komponente,
c) einem Lokalanästhetikum und
d) einem Magnesiumsalz.

Als schnelle Komponente wird beispielsweise Succinylcholin, als Retard-Komponente beispielsweise Tubocurarin, Gallamin, Alcuronium, Vecuronium, Pancuronium und Atracurium genannt.

Als Lokalanästhetikum wird beispielsweise Procain, Lidocain, Bupivacain, Mepivacain, Etidocain und Prilocain genannt.

Als Magnesiumsalz ist beispielsweise Magnesiumsulfat und Magnesiumgluconat zu nennen.

Durch seine lokale Anwendungsmöglichkeit, also durch direkte Injektion in die zu relaxierenden Körperstrukturen schafft das erfindungsgemäße Mittel die Möglichkeit einer gezielten Muskelerschlaffung ohne Beeinflussung des gesamten Organismus. Die bisher bekannten Muskelrelaxantien (=Myorelaxantien=curarisierende Mittel), die also die Muskelerschlaffung bei einer intravenösen Anwendung bewirken, wirken stets auf den gesamten Organismus, wobei stets eine Kontrolle der Atmung benötigt wird.

Der Hauptwirkungsort des erfindungsgemäßen Mittels ist die neuromuskuläre Endplatte; an dieser Schaltstelle wird die Erregung von motorischen Nerven auf die Muskelfasern übertragen. Die Inhaltsstoffe des erfindungsgemäßen Mittels greifen am gleichen Rezeptor an, nämlich an der cholinergischen Synapse.

Die neuromuskuläre Synapse ist die Verbindung zwischen der Axonalendigung und der Muskelzelle; das hier eintreffende Aktionspotential führt zur Freisetzung der Transmittersubstanz Acetylcholin. Die Endplattenmembran wird durch die Bildung von Acetylcholin an den spezifisch cholinergischen Rezeptoren aktiviert.

Dies führt zu einer Konformationsänderung, die die Ionenkanäle für das Einströmen der Natriumionen und das Ausströmen der Kaliumionen und die Muskelkontraktion auslöst.

Das erfindungsgemäße Mittel erzielt sowohl eine präsynaptische Blockade als auch eine postsynaptische Blockade.

Die präsynaptische Blockade besteht in der Hemmung der Erregungsfortleitung in den Nerven durch Lokalanästhetika und die Hemmung der Impulsübertragung durch d-Tubocurarin (DTC).

Die Magnesiumionen vermindern die Freisetzung von Acetylcholin durch kompetitive Hemmung des Einströmens von Kalziumionen in die präsynaptische Membran bezüglich Acetylcholin.

Bei der postsynaptischen Blockade reagiert das erfindungsgemäße Mittel zuerst durch seine schnelle Komponente in 30 bis 60 Sekunden mit dem cholinergischen Rezeptor, der synaptischen Membran. Seine Wirkung wird nach 3 bis 5 Minuten von seiner Retard Komponente fortgeführt.

Die schnelle Komponente (=depolarisierendes Muskelrelaxans) führt zuerst zu einer Depolarisation der Muskelmembran, wobei Ionenkanäle geöffnet und sodann blockiert werden, mit der Folge, daß sich eine Erregung ausbreiten kann. Dies ist mit der Wirkung von Acetylcholin selbst vergleichbar. Nachdem sich die Erregung ausgebreitet hat, besetzt das erfindungsgemäße Mittel für etwa 3 bis 5 Minuten den Rezeptor, da es nicht so schnell abgebaut wird und bewirkt auf diese Weise die Erregungsübertragung. Hierbei gilt die Regel: Je mehr depolarisierende Muskelrelaxantien, also beispielsweise Succinylcholin injiziert wird, und dieses die motorische Endplatte erreicht, desto länger hält die Wirkung an.

Die Pseudocholinesterase beeinflußt die Wirkungsdauer, in dem sie das Succinylcholin hydrolatisch spaltet und die Rezeptoren neu freigibt.

Nach etwa 3 Minuten folgt die Wirkung der Retard-Komponente des erfindungsgemäßen Mittels, also die Wirkung der nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien, die auch den cholinergischen Rezeptor kompetitiv besetzen, ohne ein Aktionspotential auszulösen. Das aus den Vesikeln freigesetzte Acetylcholin trifft auf einen bereits besetzten Rezeptor und kann daher nicht mehr wirken.

Es liegt eine sogenannte kompetitive Blockade vor, da der Inhaltsstoff nicht depolarisierendes Muskelrelaxans des erfindungsgemäßen Mittels mit dem Acetylcholin bezüglich der Besetzung des postsynaptischen Rezeptors konkuriert. Hierdurch können die Ionenkanäle nicht mehr geöffnet werden. Das Endplattenpotential ist vermindert und eine Kontraktion nicht mehr möglich.

Man vermutet an Acetylcholin-Rezeptoren eine zusätzliche Bindungsstelle für Lokalanästhetika. Durch Anlagerung an dieser zusätzlichen Bindungsstelle können sie eine sogenannte allosterische Hemmung verursachen. Die potensierende Wirkung der beiden Muskelrelaxantien, die Wirkung des Lokalanästhetikums und die der Mg⁺⁺ Ionen ermöglichen die Blockade der Rezeptoren der Muskelstruktur. Die lokale Wirkung dauert zwischen 30 bis 60 Minuten; man kann in der Regel 3 bis 4mal nachinjizieren.

Die schnelle Senkung des Plasmaspiegels beruht auf zwei Faktoren:

1. Einem enzymatischen Abbau der schnellen Komponente, also beispielsweise des Succinylcholins oder des Atracuriums.
2. Einer schnellen Redistribution des erfindungsgemäßen Mittels nach der Resorbtion über spezielles Akzeptorgewebe (Mucopolysaccharidreiches Gewebe) gefolgt von einem allmählichen Abbau und der Ausscheidung durch Niere und Leber. Dieser zweite Faktor gilt für die nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien. Die blockierende Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels wird durch das vermehrte Angebot an Acetylcholin-Rezeptoren und dessen Abbau aufgehoben.

Das erfindungsgemäße Mittel erreicht in 3 bis 10 Minuten die Blutbahn, in der es einen so niedrigen Plasmaspiegel hat, daß es zu keinem allgemein myorelaxierenden Effekt kommt. In der Allgemein-Anästhesie benötigt man hingegen die vierfache Dosis für eine Muskelrelaxation.

Nach einem Nachinjizieren ist mit einer Verlängerung des Effekts von 10 bis 15 Minuten zu rechnen.

Das erfindungsgemäße Mittel kann beispielsweise als lyophilisiertes Pulver in 10 ml Ampullen zum Auflösen in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung aufbewahrt werden, es kann grundsätzlich in Lösungsform oder in Gelform appliziert werden.

Das Wesen vorliegender Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen, die bevorzugte Ausführungsformen darstellen, weiterhin erläutert.

Das erfindungsgemäße Mittel, das im Rahmen dieser Offenbarung auch als Sorinyl bezeichnet wird, kann beispielsweise in drei Formen vorliegen, nämlich der S-Form (=schnell wirkend), der M-Form (=mite-Form) und der R-Form (=Retard-Form). Diese drei Formen sind als lyophilisiertes Pulver vorgesehen, das jeweils in 10 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst wird.

Beispiel 1

Sorinyl S mit Eintrittswirkung von 30 bis 60 Sekunden und einer Dauerwirkung von 30 bis 45 Minuten, besteht beispielsweise als Form A aus:

20 mg Succinylcholin
40 mg Gallamin
40 mg Xylocain
100 mg Magnesiumsulfat

Die Form B des Sorinyl S besteht beispielsweise aus:

20 mg Succinylcholin
5 mg Atracurium
20 mg Bupivacain
100 mg Magnesiumsulfat

Beispiel 2

Das Sorinyl M hat eine Eintrittswirkung von 30 bis 60 Sekunden und eine Dauerwirkung von 45 bis 60 Minuten und besteht beispielsweise aus:

20 mg Succinylcholin
2 mg Vecuronium
20 mg Bupivacain
100 mg Magnesiumsulfat

Beispiel 3

Das Sorinyl R hat eine Eintrittswirkung von ca. 60 Sekunden und eine Dauerwirkung von 60 bis 75 Minuten. Die Form A des Sorinyl R besteht beispielsweise aus:

20 mg Succinylcholin
2 mg Pancuronium
40 mg Mepivacain
100 mg Magnesiumsulfat

Die Form B des Sorinyl R besteht beispielsweise aus:

20 mg Succinylcholin
5 mg Detubocurarin
40 mg Xylocain
100 mg Magnesiumsulfat

Im folgenden wird nochmals die Wirkungsdauer des erfindungsgemäßen Mittels in Tabellenform angegeben:

Wirkungsweise des erfindungsgemäßen Mittels

Im folgenden werden weitere Beispiele von Sorinyl in Gelform in Zäpfchenform und in kristalliner Beutelpackung angegeben:

Beispiel 4

Die Sorinyl-Gelform kann beispielsweise folgendermaßen zusammengesetzt sein:

Form A
Form B
25 mg Succinylcholin
25 mg Succinylcholin
40 mg Flaxedyl	6 mg Tracrium
40 mg Xylocain	10 mg Bupivacain
100 mg Magnesium-Gluconat	100 mg Magnesiumsulfat
10 mg Gelmittel	10 mg Gelmittel

Beispiel 5

Die Sorinyl-Zäpfchenform (Supositorien) kann beispielsweise folgendermaßen zusammengesetzt sein:

25 mg Succinylcholin
40 mg Flaxedyl
40 mg Xylocain
100 Magnesium-Gluconat
10 mg Lanolin/Kakao-Butter

Beispiel 6

Sorinyl in Pulverform für Beutelpackungen kann beispielsweise folgendermaßen zusammengesetzt sein:

20 mg Succinylcholin
40 mg Xylocain
40 mg Flaxedyl
100 mg Magnesium-Gluconat

Zur Vorteilsangabe des erfindungsgemäßen Mittels ist festzuhalten, daß der relaxierende Effekt auf einer bestimmten Muskelstruktur durch die lokale Injektion des Curaren bis jetzt noch nicht beschrieben und benutzt wurde. Daher eröffnet das erfindungsgemäße Mittel ein neues Anwendungsspektrum der Myorelaxantien in der Gynäkologie, Chirurgie und anderen medizinischen Anwendungsgebieten.

Das erfindungsgemäße Mittel hat keinen toxischen Effekt im Organismus, seine lokale myorelaxante Wirkung ist Dank einem raschen Abbau in 30 bis 70 Minuten reversibel und durch Nachinjektionen verlängerbar.

Neben den bezüglich der Gynäkologie bereits beschriebenen Relaxierungen des Cervix uteri, der Verminderung der Schmerzen der Gebärenden und die Verminderung der Dauer der Eröffnungs- und Austreibungsphase bei der Geburt, findet auch eine Relaxierung des Perineums während der Austreibungsperiode statt.

In der Chirurgie ist durch das erfindungsgemäße Mittel eine Relaxierung einer bestimmbaren lokalen Muskelstruktur möglich, womit insbesondere Anwendungen in der Hand-Chirurgie, in der Hals-Chirurgie, im Analbereich und bei vaskulären Spasmen möglich ist.

Bezüglich der Anwendungsweise des erfindungsgemäßen Mittels wird in Ergänzung der obigen Offenbarungen folgendes ausgeführt:

Die Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels in der Gynäkologie bzw. Geburtshilfe beruht auf bekannten Feststellungen über die autonome Funktionalität der beiden Strukturen, nämlich des Gebärmutterkörpers (Corpus unteri und des Gebärmuttermundes (Cervix). Während der Geburt leisten beide muskuläre Strukturen eine antagonistische Tätigkeit, die jeweils in jeder Struktur separat beeinflußt werden. In Abhängigkeit vom Widerstand bzw. von der Elastizität der Cervix kann die natürliche Geburt in 12 bis 18 Stunden (bei Erstgebärenden) oder in 4 bis 6 Stunden (bei Mehrgebärenden) stattfinden. Das erfindungsgemäße Medikament beseitigt kurzfristig die Widerstandskraft des Gebärmuttermunds und wird zum Teil vom Mutterkreislauf absorbiert.

Das erfindungsgemäße Mittel findet seine Anwendung beim Gebärvorgang. Es wird in den Cervix uteri injiziert sobald der Gebärmuttermund eine Öffnung von 3 bis 4 cm bei Erstgebärenden und 4 bis 6 cm bei Zwei- und Mehrgebärenden erreicht hat, was der Anfang der sogenannten aktiven Phase ist.

Das erfindungsgemäße Mittel hat eine Wirkungsdauer von 30 bis 40 Minuten und es kann, bei Bedarf, nachinjiziert werden.

In der Regel wird das erfindungsgemäße Mittel in einer Menge von 10 ml physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst und in vier Punkten zu jeweils 2,5 ml in den Cervix uteri injiziert.

Die aktive Phase der Geburt wird also auf durchschnittlich 45 bis 180 Minuten, dies ist ein Viertel der bisher benötigten Zeitdauer, reduziert.

Ob Sorinyl S, Sorinyl M oder Sorinyl R zu wählen ist, wird jeweils vor der Applikation entschieden und hängt beispielsweise von der Eröffnungsgröße des Muttermundes und der zu vermutenden Dauer der Geburt ab.

Das erfindungsgemäße Mittel hat keinerlei negative Wirkung auf das Kind, weil die Diffusion durch die Placenta sehr gering ist.

Es ist bekannt, daß der sogenannte diaplacentare Konzentrationsgradient der wichtigste Faktor für die Übertragung des Mittels ist.

Für die Myorelaxantien werden Gradienten zwischen der Blutkonzentration der Mutter und der Blutkonzentration des Fötus von folgender Größenordnung gefunden:

Diese Gradienten kommen bei direkter intravenöser Injektion von Myorelaxantien in der Allgemeinanästhesie vor und sind gefahrlos für Fötus und Neugeborenes anzusehen.

Bei dem erfindungsgemäßen Mittel sind die Dosen der Muskelrelaxantien auf ein Viertel bis ein Sechstel im Vergleich zu intravenös angewendeten Dosen der Allgemeinanästhesie erniedrigt.

Wegen der raschen hydrolytischen Spaltung des erfindungsgemäßen Mittels im Blut der Mutter erreichen nur unwesentliche Mengen der esterartigen Lokal-Anästhetika die Placenta und den Fötus.

Amidartige Lokal-Anästhetika erreichen rasch nach der Injektion den Kreislauf sowohl der Mutter als auch des Fötus. Die placentare Diffusionsrate der einzelnen amidartigen Lokal-Anästhetika ist unterschiedlich. Im folgenden wird bezüglich verschiedener amidartiger Lokal-Anästhetika das Verhältnis der Konzentrationen von Nabelschnurblut und Blut der Mutter angegeben:

Trotz dieser schnellen plazentaren Diffusionsrate des Lokalanästhetikums ergeben sich die folgenden weiteren Vorteile:

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Mittels besteht darin, daß durch dessen Infiltration in Cervix und Damm infolge der stattfindenden Erschlaffung auch eine Verminderung des Risikos der Vaginal-, Perineal- und Cervikal- Ruptur erreicht wird.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Mittels besteht darin, daß die Gefahr einer fötalen Hypoxie unterbunden wird, die insbesondere bei lang andauernden Geburten besteht.

Das Anwendungsgebiet des erfindungsgemäßen Mittels ist sehr breit, es ist bevorzugt in der Gynäkologie bei allen Geburten zu applizieren.

Die Anwendung des erfindungsgemäßen Mittels bei Patientinnen mit Risiko- Geburt vermindert die Komplikationen und senkt die Kaiserschnitt-Anwendungsrate; ferner bei Patientinnen mit Cervix-Dystokie - auch als eine therapeutische Maßnahme - durch eine rasche Geburt.

Die Anwendungsart des erfindungsgemäßen Mittels ist einfach und hatte bei unseren Studien eine Erfolgsrate von über 95%.

Claims

1. Muskelrelaxans, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer synergistisch wirkenden Kombination von

a) depolarisierendem Muskelrelaxans als schneller Komponente,
b) nicht-depolarisierendem Muskelrelaxans als Retard Komponente,
c) Lokalanästhetikum und
d) Magnesiumsalz besteht.

2. Muskelrelaxans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in physiologischer Kochsalz-Lösung vorliegt.

3. Muskelrelaxans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Gelform vorliegt.

4. Muskelrelaxans nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Zäpfchenform vorliegt.

5. Muskelrelaxans, dadurch gekennzeichnet, daß es in Pulverform vorliegt.

6. Muskelrelaxans nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß es als schnelle Komponente Succinylcholin enthält.

7. Muskelrelaxans nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß es als retard Komponente Tubocurarin und/oder Gallamin und/oder Alcuronium und/oder Vecuronium und/oder Pancuronium und/oder Atracurium enthält.

8. Muskelrelaxans nach Anspruch 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lokalanästhetikum Procain und/oder Lidocain und/oder Bupivacain und/oder Mepivacain und/oder Etidocain und/oder Prilocain enthält.

9. Muskelrelaxans nach Anspruch 1-8, dadurch gekennzeichnet, daß es als Magnesiumsalz Magnesiumsulfat und/oder Magnesiumgluconat enthält.