DE3939116A1

DE3939116A1 - Verfahren zur herstellung von derivaten des 2-fluorbenzonitrils

Info

Publication number: DE3939116A1
Application number: DE3939116A
Authority: DE
Inventors: Volker Reiffenrath; Eike Dr Poetsch
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1988-12-07
Filing date: 1989-11-25
Publication date: 1990-06-13
Anticipated expiration: 2009-11-26
Also published as: JPH02202863A; DE3939116C2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Fluorbenzonitrils der Formel I,

worin
R¹ einen Perfluoralkylrest oder einen Alkyl- oder Alkenylrest jeweils mit bis zu 18 C-Atomen, worin eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -O-, -S- oder -C≡C- ersetzt sein können,
A¹ und A² jeweils unabhängig voneinander

a) einen 1,4-Phenylenrest,
b) einen 1,4-Cyclohexylenrest, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch -O- oder -S- ersetzt sein können.
c) einen 1,4-Cyclohexenylen-, einen 1,4-Bicyclo- [2,2,2]octylen- oder einen Piperidin-1,4- diylrest,

wobei die Reste a) und b) ein oder mehrfach durch Halogenatome und/oder Methylgruppen substituiert sein können,
Z¹ jeweils unabhängig voneinander -CH₂-CH₂-, -OCH₂, -CH₂O- oder eine Einfachbindung,
n 0, 1, oder 2, und
l, m 0 oder 1 und
(l+ m + n) 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
aus Verbindungen der Formel II,

worin R¹, A¹, A², Z¹, l, m und n die angegebene Bedeutung besitzen.

In der Präparativen Organischen Chemie sind Verfahren zur Metallierung von Aromaten von zunehmender Bedeutung. Es hat sich gezeigt, daß bei substituierten Aromaten aufgrund von Orientierungseffekten regioselektive Metallierungen möglich sind. So lassen sich beispielsweise Fluorbenzol, 1,2- und 1,3-Difluorbenzol jeweils regiospezifisch in der ortho-Position zu 2-Fluorphenyllithium, 2,3- bzw. 2,6-Difluor phenyllithium metallieren.

Die lithiierten Verbindungen sind unterhalb von -50°C stabil und stellen wertvolle Zwischenstufen bei der Synthese von vielen Fluoraromaten dar (z. B. A.M. Roe, Chem. Comm. 22, 582, 1965).

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß in der 1-Position geeignete substituierte 3-Fluorbenzole selektiv in der 4-Position metallierbar sind. Man kann also 1,4-disubstituierte Fluorbenzole herstellen, indem man in 1-Position substituierte 3-Fluorbenzole mit einem metallorganischen Reagenz deprotoniert und gegebenenfalls mit einem Elektrophil umsetzt.

Kürzlich berichteten K.J. Toyne et al. (The Twelfth International Liquid Crystal Conference, Freiburg 15-19. August 1988) von einem Verfahren zur Herstellung von 2,6-Difluorbenzonitril-Derivaten aus den entsprechenden 1,3-Difluorbenzonitril durch Metallierung in ortho-Stellung zu den beiden Fluoratomen.

Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I führen alle zu unbefriedigenden Ergebnissen.

Hierfür sind vor allem schlechte Ausbeuten und z. T. schwer zugängliche Ausgangsverbindungen verantwortlich. So gelingt beispielsweise die Herstellung von 1-Cyano-2-fluor-4-(trans-4-heptylcyclohexyl)-benzol, einer Verbindung der Formel I, nach EP-01 19 756 aus der entsprechenden 1-Acetylverbindung nur mit einer Ausbeute von ca. 1% d. Th.

Dagegen erfordert die Kreuzkopplung von metallorganischen Verbindungen mit 4-Brom-2-fluorbenzonitrilen (z. B. ED 36 32 410 oder DE 37 36 489) den Einsatz von teuren Palladium-Katalysatoren, die oft nicht zurückgewonnen werden können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formel I zu finden, das die beschriebenen Nachteile der bisherigen Verfahren nicht oder nur in geringem Maße aufweist.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß 1-substituierte 3-Fluorbenzol-Derivate der Formel II regiospezifisch in 4-Stellung metalliert werden können und in die Derivate des 2-Fluorbenzonitrils der Formel I überführt werden können.

Die nach diesen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I sind je nach Substitutionen wertvolle Zwischenstufen z. B. bei der Synthese von flüssigkristallinen Verbindungen oder Verbindungen, die als Komponenten flüssigkristalliner Phasen deren dielektrische Anisotropie oder andere Parameter verbessern. Sie sind ganz allgemein als Zwischenprodukte in der industriellen organischen Chemie von Interesse.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Fluorbenzonitrils der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,

R¹, A¹, A², Z¹, l, m und n die angegebene Bedeutung besitzen,
in eine Metallverbindung der Formel III überführt,

worin R¹, A¹, A², Z¹, n, l und m die angegebene Bedeutung besitzen, und Met Li, Na oder K bedeutet, und die Metallverbindungen der Formel III carboxyliert und das erhaltene Carbonsäurederivat in das Nitril der Formel I überführt, oder
die Metallverbindung der Formel III formyliert und den erhaltenen Aldehyd in das Nitril der Formel I überführt.

Die Verbindungen der Formel I sind teilweise bekannt, teilweise auch neu. Die neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ia,

worin
R¹ die für die Formel I angegebene Bedeutung besitzt, und
A¹ und A² 1,4-Phenylen,
Z¹ -CH₂CH₂- oder eine Einfachbindung, und
m 0 oder 1
bedeutet, mit der Maßgabe, daß im Falle m = 0, Z¹-CH₂CH₂- bedeutet, sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren geht von leicht zugänglichen Verbindungen der Formel II, die z. B. nach EP-OS 02 80 902 hergestellt werden können, aus.

Diese werden nach bekannten Verfahren, wie sie z. B. bei H. Gilmann, T.S. Soddy, J. Org. Chem. 22, 1715 (1957) beschrieben sind, in die entsprechenden Metallorganyle der Formel III überführt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Ethern wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan oder tert.-Butylmethylether (TBME), Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel.

Zur Deprotonierung der Verbindungen der Formel II sind metallorganische Verbindungen und Basensysteme, die solche Verbindungen, Alkalimetallamide oder Alkalimetallhydride enthalten, geeignet.

Unter den metallorganischen Reagenzien sind Alkyl- oder Arylmetallverbindungen, wie z. B. n-, sec- oder tert.- Butyllithium (BuLi) oder Phenyllithium oder Alkalimetallamide wie Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithiumtetramethylpiperidid oder Kaliumhexamethyldisilazan besonders geeignet. Die Basensysteme enthalten zusätzlich noch einen Aktivator, vorzugsweise Komplexbildner wie Amine oder Amide, so z. B. Hexamethylphosphor säuretriamid (HMPT), Tetramethylethylendiamin (TMEDA), N,N-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), Transmetallierungsreagenzien, wie z. B. Kalium-tert.-butylat (KOT) oder Kronenether, wie z. B. 18-Crown-6.

Die Deprotonierung der Verbindungen der Formel II erfolgt bei Temperaturen von -100°C bis +100°C, vorzugsweise bei -90° bis -50°C und ist gewöhnlich in etwa 1 bis 10 Stunden beendet.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel II sind diejenigen der Formel II1 bis II14

In den Verbindungen der vor- und nachstehend genannten Formeln bedeutet R¹ vorzugsweise einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder einen Oxaalkylrest mit jeweils 1 bis 12 C-Atomen oder auch einen Perfluoralkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen.

Falls R¹ einen R² Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet, so kann dieser geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und bedeutet demnach bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, Hexoxy oder Heptoxy, ferner Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Octoxy, Nonoxy, Decoxy, Undecoxy.

Oxaalkyl bedeutet vorzugsweise geradkettiges 2-Oxapropyl (= Methoxymethyl), 2- (= Ethoxymethyl) oder 3-Oxabutyl (= 2-Methoxyethyl), 2-, 3- oder 4-Oxapentyl, 2-, 3-, 4- oder 5-Oxahexyl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Oxaheptyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Oxaoctyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Oxanonyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Oxadecyl.

Verzweigte Gruppen dieser Art enthalten in der Regel nicht mehr als eine Kettenverzweigung. Bevorzugte verzweigte Reste R¹ sind Isopropyl, 2-Butyl (= 1-Methylpropyl), Isobutyl (= 2-Methylpropyl), 2-Methylbutyl, Isopentyl (= 3-Methylbutyl), 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 2-Ethylhexyl, 2-Propylpentyl, Isopropoxy, 2-Methylpropoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy, 2-Methylpentoxy, 3-Methylpentoxy, 2-Ethylhexoxy, 1-Methylhexoxy, 1-Methylheptoxy.

Falls R¹ einen Alkenylrest bedeutet, so kann dieser geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise ist er geradkettig und hat 2 bis 10 C-Atome. Sie bedeuten demnach besonders Vinyl, Prop-1-, oder Prop-2-enyl, But-1-, 2- oder But-3-enyl, Pent-1-, 2-, 3- oder Pent- 4-enyl, Hex-1-, 2-, 3-, 4- oder Hex-5-enyl, Hept-1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder Hept-6-enyl, Oct-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder Oct-7-enyl, Non-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder Non-8-enyl, Dec-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder Dec-9-enyl.

Met bedeutet vorzugsweise Li oder K.

Z¹ bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung, -CH₂O-, -OCH₂- oder -CH₂-CH₂-, insbesondere eine Einfachbindung oder -CH₂CH₂-.

Die Metallverbindungen der Formel III werden anschließend bei denselben Temperaturen formyliert oder carboxyliert.

Carboxyliert werden die Metallverbindungen der Formel III, indem man sie mit Kohlendioxid umsetzt, z. B. indem man getrocknetes gasförmiges CO₂ in die Reaktionslösung einleitet oder diese mit Trockeneis versetzt. Aus den so erhaltenen Carbonsäuren sind die entsprechenden Nitrile der Formel I durch Überführung in die Amide und anschließende Dehydratisierung erhältlich.

Die Amide sind z. B. aus den entsprechenden Säuren oder Säurehalogeniden durch Umsetzung mit Ammoniak erhältlich. Als wasserabspaltende Mittel eignen sich beispielsweise anorganische Säurechloride wie SOCl₂, PCl₃, PCl₅, POCl₃, SO₂Cl₂, COCl₂, ferner P₂O₅, P₂S₅, AlCl₃ (z. B. als Doppelverbindung mit NaCl), aromatische Sulfonsäuren und Sulfonsäurehalogenide oder organische Säurechloride, vorzugsweise z. B. Oxalylchlorid.

Man kann dabei in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0° und 150°C arbeiten; als Lösungsmittel kommen z. B. Basen wie Pyridin oder Triethylamin, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol oder Amide wie z. B. Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidinon in Betracht.

Zur Herstellung der entsprechenden Nitrile der Formel I kann man auch die entsprechenden Säurehalogenide, vorzugsweise die Chloride, mit Sulfamid umsetzen, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Tetramethylensulfon bei Temperaturen zwischen 80° und 150°C, vorzugsweise bei 110° bis 130°C. Nach üblicher Aufarbeitung können so die Nitrile direkt isoliert werden.

Formyliert werden die Metallverbindungen der Formel II, indem man sie mit einem Formylierungsmittel umsetzt. Geeignete Formylierungsmittel sind Ameisensäureester wie Methyl- oder Ethylformiat oder Formamide wie z. B. Dimethylformamid, N-Formylpiperidin, N-Formylmorpholin oder N-Formyl-N-methylanilin oder Formylfluorid.

Aus den so erhaltenen Formylverbindungen werden die Nitrile der Formel I hergestellt, indem man das Hydroxylamin in ein Oxim umwandelt, welches anschließend dehydratisiert wird. Als wasserabspaltende Mittel eignen sich hier dieselben Reagenzien, die auch zur Dehydratisierung der Säureamide Verwendung finden.

Weiterhin lassen sich die Nitrile der Formel I aus den Formylverbindungen durch Umsetzung mit Hydroxylamin-O- Sulfonsäure und anschließender thermischer Abspaltung von Schwefelsäure herstellen.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt (z. B. DE 29 33 563, EP 02 80 902, JP 5 90 42 329, JP 5 90 16 840 oder DE 31 39 130, EP 02 05 998) oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden herstellen (z. B. Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart). Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich zum Einsatz als flüssigkristalline Materialien, wie z. B. in EP 01 19 756 und DE 35 30 126 offenbart, oder können als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer flüssigkristalliner Verbindungen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen der Formel Ia eignen sich insbesondere für sogenannte "super-twisted-nematic" (STN)-Displays, insbesondere für solche mit kleinen Schichtdicken flüssigkristalline Phasen, welche sich mit Hilfe der Verbindungen der Formel Ia herstellen lassen, weisen besonders vorteilhafte Konstanten auf und eignen sich wegen ihrer niedrigen Δε/ε⟂-Werte besonders für TFT-Mischungen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia und diejenigen der Formeln Ia1 und Ia2

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu begrenzen.

Vor- und nachstehend bedeuten Prozentangaben Gewichtsprozent; alle Temperaturangaben sind in Grad Celsius angegeben.

Folgende Abkürzungen werden verwendet:

BuLi
Butyllithium
I	isotrope Phase
K	kristallin-feste Phase
N	nematische Phase
S	smektische Phase
THF	Tetrahydrofuran
TMEDA	Tetramethylethylendiamin

Die Zahlenangaben zwischen den einzelnen Phasenbezeichnungen geben die Phasenübergänge in Grad Celsius an.

Beispiel 1 Darstellung von 4-(trans-4-Heptylcyclohexyl)-2-fluor benzonitril 1A 4-(trans-4-Heptylcyclohexyl)-2-fluorbenzaldehyd

Ein Gemisch von 0,1 mol 3-(trans-4-Heptylcyclohexyl)- fluorbenzol (hergestellt nach EP 01 19 756), 0,1 mol TMEDA und 200 ml THF wird bei -70°C mit 10 ml einer 0,1 molaren Lösung von n-BuLi in Hexan versetzt.

Nach 2stündigem Rühren bei -70°C gibt man ein Gemisch aus 0,1 mol N-Formylpiperidin und 20 ml THF hinzu. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur und üblichem Aufarbeiten erhält man das Produkt als farblosen Feststoff.

1B 4-(trans-4-Heptylcyclohexyl)-2-fluorbenzonitril

0,1 mol 1A werden mit 0,12 mol Hydroxylamin-O-Sulfonsäure nach J. Streith, C. Fizet, Helv. Chim. Acta 59, 2796 (1976) umgesetzt. Nach üblichem Aufarbeiten erhält man das Produkt als farblosen Feststoff, K19N21I.

Analog werden hergestellt:

Beispiel 2 Darstellung von 1-(trans-4-Propylcyclohexly)-2-(trans-4- (4-cyan-3-fluorphenyl)-cyclohexyl)-ethan 2A 4-(trans-4-(2-(trans-4-Propylcyclohexyl)-ethyl)- cyclohexyl)-2-fluorbenzoesäure

Verwendete Substanzen

0,1 mol 1-(trans-4-Propylcyclohexyl)-2-(trans-4- (3-fluorphenyl)-cyclohexyl)-ethan
10 ml n-BuLi (10 mol/l in Hexan)
0,1 mol TMEDA
10 g Trockeneis.

Das Ethan-Derivat wird analog Beispiel 1A metalliert und bei -70°C mit Trockeneis versetzt. Nach Erwärmen auf -20°C und üblichem Aufarbeiten erhält man die Carbonsäure als farblosen Feststoff.

2B

Verwendete Substanzen

0,05 mol 2A
0,08 mol Thionylchlorid
10 ml gesättigte Ammoniaklösung
0,05 mol Phosphoroxidchlorid.

Die Carbonsäure 2A wird mit Thionylchlorid in das entsprechende Carbonsäurechlorid überführt, welches ohne Reinigung in Dioxan mit einer gesättigten Ammoniaklösung umgesetzt wird.

Nach Dehydratisierung mit Phosphoroxidchlorid in Pyridin erhält man das Produkt als farblosen Feststoff, K 64,2 N 169,6 I.

Analog werden hergestellt:

Beispiel 3 Darstellung von 2-Fluor-4-(2-(4′-propylbiphenyl-4-yl)- ethyl)-benzonitril 3A 2-Fluor-4-(2-(4′-propylbiphenyl-4-yl)-ethyl)-benzaldehyd

Verwendete Substanzen

0,1 mol 3-(2-(4′-Propylbiphenyl-4-yl)-ethyl)-fluorbenzol
0,1 mol TMEDA
10 ml n-BuLi (10 mol/l in Hexan)
220 mol THF
0,1 mol N-Formylpiperidin.

Das Fluorbenzolderivat wird analog Beispiel 1A metalliert und mit N-Formylpiperidin umgesetzt. Man erhält das Produkt als gelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.

3B 2-Fluor-4-(2-(4′-propylbiphenyl-4-yl)-ethyl)-benzonitril

Verwendete Substanzen

0,05 mol 3A
0,06 mol Hydroxyalamin-O-Sulfonsäure.

Nach Umsetzung analog Beispiel 1B erhält man das Produkt als farblosen Feststoff, K 70 N 106 I.

Analog werden hergestellt:

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 2-Fluorbenzonitrils der Formel I, worin
R¹ einen Perfluoralkylrest oder einen Alkyl- oder Alkenylrest jeweils mit bis zu 18 C-Atomen, worin eine oder mehrere CH₂-Gruppen durch -O-, -S- oder -C≡C- ersetzt sein können,
A¹ und A² jeweils unabhängig voneinander

a) einen 1,4-Phenylenrest,
b) einen 1,4-Cyclohexylenrest, worin eine oder zwei nicht benachbarte CH₂-Gruppen durch -O- oder -S- ersetzt sein können.
c) einen 1,4-Cyclohexenylen-, einen 1,4-Bicyclo-[2,2,2]octylen- oder einen Piperidin-1,4-diylrest,

wobei die Reste a) und b) ein oder mehrfach durch Halogenatome und/oder Methylgruppen substituiert sein können,
Z¹ jeweils unabhängig voneinander -CH₂-CH₂-, -OCH₂-, -CH₂O- oder eine Einfachbindung,
n 0, 1, oder 2, und
l, m 0 oder 1 und
(l + m + n) 1, 2, 3 oder 4 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II, worin R¹, A¹, A², Z¹, l, m und n die angegebene Bedeutung besitzen,
in eine Metallverbindung der Formel III überführt, worin R¹, A¹, A², Z¹, n, l und m die angegebene Bedeutung besitzen, und Met Li, Na oder K bedeutet, und
die Metallverbindung der Formel III carboxyliert und das erhaltene Carbonsäurederivat in das Nitril der Formel I überführt, oder
die Metallverbindung der Formel III formyliert und den erhaltenen Aldehyd in das Nitril der Formel I überführt.

2. Verbindungen der Formel Ia, worin R¹ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, und
A¹ und A² 1,4-Phenylen,
Z¹ -CH₂CH₂- oder eine Einfachbindung, und
m 0 oder 1
bedeutet, mit der Maßgabe, daß falls m = 0, Z¹-CH₂CH₂- bedeutet.