DE3914764A1 - Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents
Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittelInfo
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimid-
Derivate der allgemeinen Formel I,
in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 18 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu drei
C1-4-Alkylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatomen
substituierte Benzylgruppe, eine Aminoalkylgruppe mit bis zu 12
C-Atomen, die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder
disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-
Atomen ist, oder bei der die Substituenten zusammen mit dem
Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen
bilden, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-Alkylreste,
eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppen substituiert
sein kann, einen Epoxyalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen
Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Rest -CH₂-
CO-NR¹¹R¹², bei dem R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind
und für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder
eine Benzylgruppe stehen, einen Halogenalkyl- oder
Hydroxyalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom
substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls mit bis zu
drei Hydroxygruppen substituierten Alkoxyalkylrest mit jeweils
bis zu 6 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder
einen Glycosidrest bedeuten, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰
unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy,
C1-4-Acyloxy, Halogen, eine Nitrogruppe, eine unsubstituierte
oder durch Benzyl oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen mono-
oder disubstituierte Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe, eine
Hydroxygruppe, eine Aminoalkoxygruppe mit bis zu 12 C-Atomen,
die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder
disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-
Atomen sein kann oder bei der die Substituenten zusammen mit
dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C-
Atomen bilden, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-
Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe
substituiert sein kann, eine Trifluormethylgruppe oder zwei
benachbarte Reste zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten,
mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste R¹ bis R¹⁰ gleich
Wasserstoff sind oder, wenn R⁴ bzw. R⁴ und R⁹ gleich Hydroxyl
sind, alle übrigen Reste nicht gleich Wasserstoff sind, und
deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Arzneimittel
mit einem Gehalt an mindestens einer der Verbindungen I.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher R¹ und R²
gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine
Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, die
an der Alkylgruppe durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen
substituiert sein kann, und die am Stickstoffatom
unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Alkylreste
mit 1 bis 4 C-Atomen sein kann, bedeuten, R³, R⁶, R⁷ und R¹⁰
Wasserstoff bedeuten und R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ unabhängig
voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, eine
Benzyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminoalkoxygruppe mit
1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, die an der Alkylgruppe
durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein
kann, und die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder
disubstituiert durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sein kann,
bedeuten oder zwei benachbarte Reste R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ bedeuten
zusammen eine Methylendioxygruppe.
Bevorzugt sind auch Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimide der
allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R² Wasserstoff,
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Benzyl-,
Acetyl-, Methoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Amino
ethyl, 3-Aminopropyl-, 1-Amino-2-propyl-, 2-Dimethyl
aminoethyl-, 3-Dimethylamino-1-propyl-, 3-Dimethylamino-2-
propyl-, 2-Diethylaminoethyl-, 2-(N-Benzyl-N-methylamino)
ethyl, 3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyl-, 3-Dimethylamino-2-
hydroxy-1-propyl-, 2-Piperidinoethyl-, 3-Piperidinopropyl-, 2-
Pyrrolidinoethyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 2-Morpholinoethyl-, 3-
Morpholinopropyl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, N-Methyl-pyrrolidin-
2-ylmethyl-, Glucosyl-, Rhamnosyl-, Ribosyl-, Deoxyribosyl-,
Aminoglycosyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-
Dimethylaminoethylcarbonyl-, Dimethylaminomethylcarbonyl-, 2-
Hydroxyethoxymethyl-, (2-Hydroxy-1-hydroxymethyl)ethoxymethyl-
oder (3-Hydroxy-1-hydroxymethyl)propoxymethylgruppen bedeuten
und R⁵ und/oder R⁸ Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder
Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Benzyloxy-,
Methoxy-, 2-Aminoethoxy-, 3-Aminopropoxy-, 1-Amino-2-propoxy-,
2-Dimethylaminoethoxy-, 3-Dimethylamino-1-propoxy-, 3-
Dimethylamino-2-propoxy-, 2-Diethylaminoethoxy-, 2-[N-Benzyl-N-
methylamino]ethoxy-, 3-[N-Benzyl-N-methylamino]propoxy-, 3-
Dimethylamino-2-hydroxy-1-propoxy-, 2-Piperidinoethoxy-, 3-
Piperidinopropoxy-, 2-Pyrrolidinoethoxy-, 3-Pyrrolidino
propoxy, 2-Morpholinoethoxy-, 3-Morpholinopropoxy-, 2-
Piperazinoethyl-, 3-Piperazinopropyl-, Pyrrolidion-2-ylmethoxy-
oder N-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxygruppen oder R⁴ und R⁵
und/oder R⁸ und R⁹ zusammen eine Methylendioxygruppe
darstellen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1,
einschließlich der Verbindungen, bei denen R¹ bis R¹⁰
Wasserstoff oder bei denen R⁴ bzw. R⁴ und R⁹ gleich Hydroxyl
und die übrigen Reste R¹ bis R¹⁰ Wasserstoff sind, zur
Herstellung von Arzneimitteln für die Prävention oder
Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung der
Proteinkinase C von Bedeutung ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel
enthaltend neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen Verbindungen
der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, einschließlich der
Verbindungen, bei denen R¹ bis R¹⁰ Wasserstoff oder bei denen
R⁴ bzw. R⁴ und R⁹ gleich Hydroxyl und die übrigen Reste R¹ bis
R¹⁰ Wasserstoff sind.
Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß
Anspruch 1 erfolgt in Analogie zu den in der Literatur
beschriebenen Verfahren (Tetrahedron 1988, 44, 2887;
Tetrahedron Lett. 1985, 4015; EP-A-02 69 025) oder durch
geeignete Abwandlungen dieser Verfahren.
Dieses Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
- A) ein Dibrommaleinimid der allgmeinen Formel II, in welcher Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe ist, mit einem Indol-Grignardreagenz der allgemeinen Formel A, in welcher R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, nach an sich bekannten Methoden umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III, bei der R¹ Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls am Indolstickstoff mit einem Alkylierungsmittel R¹-X, wobei R¹ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat, nicht jedoch funktionelle Gruppen, enthält, die die nachfolgenden Umsetzungen stören würden, und X für eine leicht austretende Gruppe wie Chlor oder Brom steht, in an sich bekannter Weise alkyliert, wobei ein Produkt der allgemeinen Formel III erhalten wird, bei dem R¹ verschieden von Wasserstoff ist, und anschließend Produkt III mit einem Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (B), in welcher R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R²-X, in der R² mit Ausnahme von Wasserstoff und X die oben genannten Bedeutungen haben, alkyliert zu einem Produkt der allgemeinen Formel IV, wonach man die substituierte Imidgruppe in die unsubstituierte Imidgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, oder
- B) ein Produkt der allgemeinen Formel V bei der S und Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe bedeuten, mit einem Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (B) in welcher R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R²-X, in der R² mit Ausnahme von Wasserstoff und X die oben genannte Bedeutung haben, alkyliert zu einem Produkt der allgemeinen Formel VI wonach man die geschützte Indolgruppe in die freie Indolgruppe und die substituierte Imidgruppe in die unsubstituierte Imidgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wobei R¹ für Wasserstoff steht, und R² bis R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, oder
- C) ein Dibrommaleinimid der allgemeinen Formel II in welcher Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe ist, mit einem Überschuß an Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (A) in welcher R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VII gegebenenfalls am Indolstickstoff mit einem Alkylierungsmittel R¹-X, wobei R¹ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat und X für eine leicht austretende Gruppe wie Chlor oder Brom steht, alkyliert, wobei ein Produkt der allgemeinen Formel VIII erhalten wird, bei der R¹ verschieden von Wasserstoff und R² gleich Wasserstoff und R⁷ bis R¹⁰ eine der oben genannten Bedeutungen besitzen, nicht jedoch für Hydroxy oder Acyloxy stehen.
Produkte der allgemeinen Formel VIII, in denen R¹ verschieden
von Wasserstoff ist und R² gleich Wasserstoff ist, können mit
einem Alkylierungsmittel R²-X, wobei R² mit Ausnahme von
Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat und von R¹
verschieden ist und X für eine leicht austretende Gruppe wie
Chlor oder Brom steht, zu einem Produkt der allgemeinen Formel
VIII umgesetzt werden, wobei R¹ ungleich R² und beide Reste
verschieden von Wasserstoff sind.
Nach Überführung der substituierten Imidgruppe in VII bzw. VIII
in die freie Imidgruppe gelangt man zu Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in der R¹ bis R¹⁰ die oben genannten
Bedeutungen besitzen und R³ gleich R¹⁰, R⁴ gleich R⁹, R⁵ gleich
R⁸ und R⁶ gleich R⁷ sind.
Symmetrisch substituierte Bisindolylmaleinimide der allgemeinen
Formel I, bei der R¹ und R² Wasserstoff sind, und R³ gleich
R¹⁰, R⁴ gleich R⁹, R⁵ gleich R⁸, R⁶ gleich R⁷ sind und die oben
angegebenen Bedeutungen haben, nicht jedoch Hydroxyl oder
Acyloxy sind, können auch durch Umsetzung von Dibrommaleinimid
mit einem Überschuß an Indolgrignardreagenz der allgemeinen
Formel A erhalten werden.
Die in den Verfahren A bis C beschriebene Überführung der
substituierten Imide in die freien Imide kann in Analogie zu
den in der Literatur beschriebenen Verfahren erfolgen. Bedeutet
Z z. B. Methyl, so wird durch Umsetzung mit einer Lösung von
Kaliumhydroxid in Wasser/Methanol und anschließendem Ansäuern
zunächst das entsprechende cyclische Anhydrid hergestellt und
dieses durch Erhitzen mit Ammoniumacetat oder ethanolischer
Ammoniaklösung in das freie Imid übergeführt (Tetrahedron 44,
1988, 2887).
Bedeutet Z z. B. Benzyloxymethyl, so wird die
Überführung ins freie Imid durch Hydrierung über
Palladium/Kohle durchgeführt (Tetrahedron Lett. 26, 1985,
4015).
Als Schutzgruppe S in Verfahren B eignen sich besonders die
tert.-Butoxycarbonylgruppe (BOC-Gruppe), der p-
Toluolsulfonsäurerest (Tosyl-Rest) und die
Trimethylsilylethoxymethylgruppe (SEM-Gruppe). Die BOC-Gruppe
und der Tosylrest werden bei der Überführung des substituierten
Imids ins freie Imid abgespalten, die SEM-Gruppe kann mit
Tetra-n-butylammoniumfluorid leicht abgespalten werden (J. Org.
Chem. 49, 1984, 205).
Zur Durchführung der Alkylierungen nach Verfahren A bis C mit
Verbindungen R¹-X bzw. R²-X besonders geeignete Basen sind
Hydride, Carbonate, Amide, Hydroxide, Oxide oder Alkoxide der
Alkali- oder Erdalkalimetalle oder lithiumorganische
Verbindungen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere
dipolare aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Die Glycosidierung
erfolgt unter Verwendung geeigneter O-acylierter
Glycosylhalogenide.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R²
einen Alkoxycarbonylalkylrest bedeuten, können nach Verfahren A
bis C, ausgehend von N-Benzyloxymethyldibrommaleinimid und
unter Verwendung geeigneter Alkoxycarbonylalkylhalogenide
hergestellt werden. Die Alkylierung erfolgt in diesem Falle
nach Durchführung der Reaktion mit dem Indolgrignardreagenz.
Durch Reaktion an der Alkoxycarbonylgruppe mit geeigneten
Aminen können hieraus nach an sich bekannten Methoden die
entsprechenden Amide hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R²
einen Halogenalkylrest bedeuten, werden aus den entsprechenden
Hydroxyalkylverbindungen nach an sich bekannten Methoden zur
Überführung eines Alkohols in ein Halogenid hergestellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R²
gleich Acyl bedeutet, werden aus den Verbindungen der
allgemeinen Formel I mit R¹ und/oder R² gleich Wasserstoff
durch Acylierung unter Verwendung eines geeigneten
Acylhalogenids oder Anhydrids in einem geeigneten Lösungsmittel
wie z. B. Pyridin hergestellt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R²
einen Epoxyalkylrest bedeutet, werden aus Verbindungen der
allgemeinen Formel I, bei der R¹ und/oder R² gleich Wasserstoff
sind und R³ bis R¹⁰ die angegebene Bedeutung besitzen, nicht
jedoch für Hydroxyl stehen, durch Umsetzung mit einem
geeigneten Halogenepoxyalkan hergestellt. Erfolgt die Umsetzung
von Halogenepoxyalkanen mit Verbindungen der allgemeinen Formel
VI oder VII und steht Z für Methyl, so wird der Epoxidring bei
der Überführung des substituierten Imids ins freie Imid unter
Bildung von vicinalen Diolen geöffnet und man erhält
Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R²
für einen Dihydroxyalkylrest steht. Der Epoxidring kann auch
vor der Abspaltung der Schutzgruppe Z mit Aminen geöffnet
werden. Nach Überführung der substituierten Imidgruppe in die
freie Imidgruppe erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel
I, in welcher R¹ und/oder R² für einen Aminohydroxyalkylrest
stehen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder
bis zu vier der Reste R³ bis R¹⁰ für eine Hydroxygruppe stehen,
können in an sich bekannter Weise durch Etherspaltung von
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder
mehrere der Reste R³ bis R¹⁰ für eine C₁-C₄-Alkoxygruppe
stehen, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder
bis zu vier der Reste R³ bis R¹⁰ für eine unsubstituierte oder
substituierte Aminoalkoxygruppe bzw. Acyloxygruppe stehen,
können in an sich bekannter Weise durch Aminoalkylierung bzw.
Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in
welcher einer oder bis zu vier der Reste R³ bis R¹⁰ für eine
Hydroxylgruppe stehen, hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein chirales Zentrum
aufweisen, können als Stereoisomerengemische oder in Form der
Enantiomeren verwendet werden. Die Enantiomeren können nach den
für optische Trennungen von Stereoisomeren verwendeten üblichen
Verfahren erhalten werden.
Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche ein
basisches Zentrum an mindestens einem der Reste R¹ bis R¹⁰
aufweisen, werden zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen
Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche
Salze übergeführt. Die Salze werden in üblicher Weise durch
Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder
organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure,
Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure,
Ascorbinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure oder
Bernsteinsäure in Frage. Die Säureadditionssalze werden in der
Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base
oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren
Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol
oder einem niederen Keton wie Aceton oder 2-Butanon oder einem
Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder
Dioxan, erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren von
Proteinkinasen wie der Proteinkinase C. So zeigt z. B. die
Verbindung von Beispiel 1 im Enzym-Assay der mit
Phosphatidylserin und Diacylglycerol aktivierten Proteinkinase
C eine 50%ige Inhibierung bei einer Konzentration von 0,14
µmol/Liter. Der Versuch wurde gemäß EP-A-02 55 126 (Hemmung
von Proteinkinase C) durchgeführt.
Die Proteinkinase C spielt für die intracelluläre
Signaltransduktion eine wichtige Schlüsselrolle und ist eng mit
der Regulation von kontraktilen, sekretorischen und
proliferativen Prozessen verknüpft. Aufgrund dieser
Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur
Behandlung von Herz- und Gefäßkrankheiten wie Thrombosen,
Arteriosklerose, Hypertension, von Entzündungsprozessen,
Allergien, Krebs und bestimmten degenerativen Schäden des
Zentralnervensystems sowie von Krankheiten des Immunsystems
verwendet werden. Die Verbindungen können in der jeweils
geeigneten Formulierung enteral oder parenteral in Dosen von 1
bis 500 mg/kg, bevorzugt 1 bis 50 mg/kg verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral
appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser
zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen
Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder
Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und
Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin
tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) sowie
hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur
Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke,
Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse
Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat,
tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere
(wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete
Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks-
und/oder Süßstoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der
Erfindung.
0,3 g (0,87 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1-methyl-1H-indol-3-
yl)maleinsäureanhydrid und 15 g Ammoniumacetat werden 30 min.
auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung
mit viel Wasser verrührt, der rote Niederschlag wird abgesaugt,
mit Wasser gut ausgewaschen und im Vakuum bei 0,1 Torr und
120°C getrocknet. Man erhält 0,25 g (83%) rotes Produkt vom
Schmelzpunkt 210°C (zers.). RF=0,40 (Toluol : Ethanol=10 : 2).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1-
methyl-1H-indol-3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt
hergestellt: 0,5 g (1,4 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1-methyl-
1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid und eine Lösung von 10 g
Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol/Wasser (1+1) werden 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die rote
Reaktionsmischung mit halbkonz. Salzsäure angesäuert und mit
Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
wird das Extraktionsmittel am Rotavapor entfernt und der
Rückstand mit wenig Toluol verrieben. Das rote Produkt wird
abgesaugt und im Vakuum bei 0,1 Torr und 70°C getrocknet. Man
erhält 0,38 g (79%) rote Kristalle vom Schmelzpunkt 234°C
(zers.). RF=0,60 (Toluol : Ethanol=10 : 1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1-
methyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt
hergestellt:
Eine Lösung von 9,1 mmol Ethylmagnesiumbromid in 10 ml
Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 1,1 g (9,1 mmol)
Indol in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei
Raumtemperatur, versetzt mit einer Lösung von 1,2 g (3,7 mmol)
2-Brom-3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid in 10 ml
Tetrahydrofuran und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Man läßt
abkühlen, zersetzt die Reaktionsmischung mit einer gesättigten
Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser und extrahiert mit
Essigester. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der
Essigester am Rotavapor entfernt und der Rückstand an Kieselgel
(Merck Art. 7734) flash chromatographiert, als Elutionsmittel
wird eine Mischung aus Toluol und Ethanol (10+0,5) verwendet.
Zuerst werden nicht umgesetzte Ausgangsprodukte eluiert, dann
das gewünschte Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen werden
vereinigt, das Elutionsmittel wird abgezogen und der Rückstand
mit wenig Toluol/Petrolether verrieben. Man erhält nach dem
Absaugen und Trocknen im Vakuum (0,1 Torr/70°C) 0,6 g rote
Kristalle (45%) vom Schmelzpunkt 205°C. RF=0,32
(Toluol+Ethanol=10+2).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-3-(1-methyl 1H-
indol-3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt hergestellt:
1,4 g (5 mmol) 2-Brom-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid werden in 20 ml
Dimethylformamid gelöst und unter Stickstoff vorsichtig mit
0,3 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffinöl) versetzt.
Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter, versetzt mit
einer Lösung von 1,6 g (11,2 mmol) Methyljodid in 5 ml
Dimethylformamid und erwärmt 6 Stunden auf 60°C. Nach dem
Abkühlen wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum
abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben. Der
orangefarbene Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig
Methanol kristallisiert.
Man erhält 1,3 g (81%) orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt
167°C. RF=0,48 (Hexan : Ethylacetat=1 : 1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-3-(1H-indol-3-yl)-
maleinimid wird wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 49,3 mmol Ethylmagnesiumbromid in 30 ml
Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 5,8 g (49,5 mmol)
Indol in 50 ml Toluol versetzt. Man rührt 1 Stunde bei
Raumtemperatur, tropft dann langsam eine Lösung von 2,5 g (9,8 mmol)
Dibrommaleinimid in 20 ml Tetrahydrofuran/50 ml Toluol
hinzu und erhitzt 30 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen
wird die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von
Ammoniumchlorid in Wasser zersetzt, die Produkte werden mit
Essigester extrahiert und die organische Phase wird schließlich
über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wird der rote
Rückstand mit wenig Dichlormethan verrieben, abgesaugt und im
Vakuum bei 0,1 Torr und 70°C getrocknet. Man erhält 2,2 g (75%)
orangefarbenes Produkt vom Schmelzpunkt 196°C. RF=0,35
(Hexan : Ethylacetat=1 : 1).
0,15 g (0,42 mmol) 2,3-Bis-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-
maleinsäureanhydrid und 50 ml mit Ammoniak gesättigter Ethanol
werden in einem Autoklaven 4 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingeengt
und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das ausgefallene
Produkt wird abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und im
Vakuum bei 0,1 Torr/120°C getrocknet.
Man erhält 92,2 mg (61%) rotes Produkt vom Schmelzpunkt 335°C.
RF=0,22 (Toluol : Ethanol=10 : 1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Bis-(1-methyl 1H-indol-
3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt erhalten:
2,0 g (5,4 mmol) 2,3-Bis-(1-methyl-1H-indol-3-yl) N-methyl
maleinimid und 100 ml einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in
20 ml Wasser/80 ml Ethanol werden 1 Stunde unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit konz.
Salzsäure vorsichtig angesäuert, wobei ein roter Niederschlag
ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser
ausgewaschen und schließlich im Vakuum bei 0,1 Torr/80°C
getrocknet. Man erhält 1,6 g (86%) rotes Produkt vom
Schmelzpunkt 290-292°C. RF=0,54 (Toluol : Ethanol=10 : 1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Bis-(1-methyl-1H-indol-
3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt erhalten:
Eine Mischung aus 5,5 g (16,1 mmol) 2,3-Bis-(1H-indol-3-yl)-N-
methylmaleinimid (Tetrahedron 44, 1988, 2887),
100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Dimethylformamid wird unter
Stickstoff portionsweise mit 1,0 g (33,3 mmol) Natriumhydrid
(80%ige Suspension in Paraffinöl) versetzt und 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man eine Lösung von 8,0 g
(56,3 mmol) Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und
erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das
Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der
Rückstand mit Wasser verrieben. Das rote Produkt wird abgesaugt
und aus Methanol kristallisiert. Man erhält 5,3 g rote
Kristalle (89%) vom Schmelzpunkt 305-308°C. RF=0,44
(Toluol : Ethanol=10 : 1).
0,20 g (0,44 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-[1-(3-
dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinsäureanhydrid
Hydrochlorid und 10 g Ammoniumacetat werden 30 min. auf 140°C
erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit
Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit
Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gut ausgewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Der Essigester wird
abrotiert, der rote Rückstand mit wenig Wasser verrührt und das
ausgefallene rote Produkt abgesaugt. Nach dem Trocknen im
Vakuum bei 0,1 Torr/140°C erhält man 0,165 g (91%) rotes
Produkt vom Schmelzpunkt ca. 280°C (zers.). RF=0,16
(Chloroform : Methanol=10 : 2).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-[1-(3-
dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinsäureanhydrid
Hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:
0,5 g (0,95 mmol) 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-3-
[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-N-methylmaleinimid
und 50 ml 10%ige Kaliumhydroxidlösung (Methanol/Wasser 1+1)
werden 30 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
vorsichtig mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Chloroform
extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser ausgewaschen und zur
Trockene eingeengt. Der rote Rückstand wird mit wenig
Methanol/Toluol verrieben, abgesaugt und bei 80°C getrocknet.
Man erhält 0,34 g (79,5%) dunkelrotes Produkt vom Schmelzpunkt
232-234°C (zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-
1H-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-N-
methylmaleinimid wird wie folgt hergestellt:
Eine Mischung aus 0,9 g (2,03 mmol) 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-
1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid
(Tetrahedron 44, 2887, 1988), 0,3 g Kaliumcarbonat und 0,3 g
(2,4 mmol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 10 ml Aceton wird 12
Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden unter Rückfluß
gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser
gegossen und mit Essigester extrahiert. Der rote Extrakt wird
eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Merck Art. 7734)
flash chromatographiert. Als Elutionsmittel wird eine Mischung
aus Toluol/Ethanol 10+1,5 verwendet. Das gewünschte Produkt
wird als rotes Öl erhalten und so in obige Reaktion eingesetzt.
Ausbeute 0,8 g (74%). RF=0,20 (Toluol : Ethanol=1 : 2).
0,15 g (0,34 mmol) 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-
yl)maleinimid und 4,0 g (34 mmol) Pyridinium Hydrochlorid
werden unter Stickstoff 1 Stunde auf 150°C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt und
mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser
ausgewaschen und zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand
wird mit wenig Wasser verrührt, abgesaugt und im Vakuum bei 0,1
Torr/80°C getrocknet. Man erhält 85 mg (73%) dunkelrotes
Produkt vom Schmelzpunkt 200-205°C. RF=0,29 (Toluol/Ethanol=
10 : 2).
0,7 g (1,6 mmol) 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-
yl)maleinsäureanhydrid und 9,5 g Ammoniumacetat werden 30 min.
auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung
mit Wasser verrührt, der ausgefallene Niederschlag wird
abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei 0,1
Torr/80°C getrocknet. Man erhält 0,54 g (78%) orangefarbenes
Produkt vom Schmelzpunkt 308-312°C. RF=0,29
(Hexan : Ethylacetat=1 : 1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-
yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt
hergestellt:
Eine Lösung von 1,0 g (1,83 mmol) 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-
yl)-3-(1-tert.-butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid
in 100 ml 10%iger Kaliumhydroxidlösung (Methanol/Wasser 1+1)
wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
die Reaktionsmischung vorsichtig mit halbkonz. Salzsäure
angesäuert, wobei ein roter Niederschlag ausfällt. Der
Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und an
der Luft getrocknet. Man erhält 0,7 g (87%) orangefarbenes
Produkt, Schmelzpunkt 236°C. RF=0,43 (Hexan : Ethylacetat=
1 : 1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-
yl)-3-(1-tert.-butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid
wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 20 mmol Ethylmagnesiumbromid in 30 ml
Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 4,46 g (20 mmol) 5-
Benzyloxyindol in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man hält die
Reaktionsmischung 1 Stunde bei 50°C und tropft dann innerhalb 1
Stunde eine Lösung von 3,0 g (7,4 mmol) 2-Brom-3-[1-tert.-
butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl]-N-methylmaleinimid (Tetrahedron
44, 1988, 2887) in 40 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man erhitzt 2
Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen und zersetzt die
Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von
Ammoniumchlorid in Wasser. Man extrahiert die Reaktionsprodukte
mit Essigester, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird an
Kieselgel (Merck Art. 7734) flash chromatographiert, als
Elutionsmittel wird Dichlormethan verwendet. Nach Elution von
nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wird das gewünschte Produkt
durch Einengen der entsprechenden Fraktionen und Verrühren des
roten Rückstandes mit wenig Toluol erhalten. Man isoliert 1,3 g
(32%) rote Kristalle vom Schmelzpunkt 123°C.
Eine Lösung von 22 mmol Ethylmagnesiumbromid in 30 ml
Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
2,8 g (19 mmol) 5-Methoxyindol in 50 ml Toluol versetzt und 1
Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Stickstoff tropft man
dann eine Lösung von 1,5 g (5,8 mmol) Dibrommaleinimid in 20 ml
Tetrahydrofuran/50 ml Toluol hinzu und erhitzt 20 Stunden
unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung
mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser
zersetzt, die Produkte werden mit Essigester extrahiert und die
organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Einengen wird der rote Rückstand mit wenig Methanol verrieben,
das ausgefallene rote Produkt wird abgesaugt und im Vakuum bei
0,1 Torr und 100°C getrocknet. Man erhält 0,9 g (36%) rote
Kristalle, Schmelzpunkt 336°C unter Zersetzung. RF=0,30
(Toluol : Ethanol=10 : 2).
0,8 g (=2,1 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-1H-
indol-3-yl)-maleinsäureanhydrid werden zusammen mit 20 g
Ammoniumacetat 1 h auf 140°C (=Schmelze) erhitzt. Nach dem
Abkühlen versetzt man mit 150 ml Wasser und saugt den
rotbraunen Niederschlag ab. Zur Reinigung wird an Kieselgel mit
CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1 als Laufmittel chromatographiert.
Man erhält 0,40 g (=45% d. Th.) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-
methylendioxy-1H-indol-3-yl)maleinimid als rote Kristalle vom
Schmp. 150°C (Zers.) und RF=0,4 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-
methylendioxy-1H-indol-3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt
hergestellt:
4,0 g (=10,4 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-1H-
indol-3-yl)-N-methylmaleinimid werden zusammen mit einer Lösung
von 160 g KOH in 1600 ml Wasser 30 min am Rückfluß erhitzt. Die
zuerst rote Suspension geht dabei in eine braune Lösung über.
Man läßt abkühlen, säuert mit konz. HCl an und saugt den roten
Niederschlag ab.
Man erhält 3,40 g (=88% d. Th.) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-
methylendioxy-1H-indol-3-yl)-maleinsäureanhydrid, hellrote
Kristalle (aus Methanol) vom Schmp. ≈200°C (Zers.) und RF=
0,70 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-
methylendioxy-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt
hergestellt:
8,06 g (=50 mmol) 5,6-Methylendioxyindol werden in 400 ml
Toluol gelöst und bei 60°C mit 25 ml einer 2 M Lösung von
EtMgBr in THF (Aldrich) versetzt. Nach 1 h bei 60°C tropft man
eine Lösung von 8,1 g (=20 mmol) 2-Brom-3-(1-tert.-
butyloxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid in 100 ml
Toluol hinzu und erhitzt 3 h am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf
Raumtemperatur hydrolysiert man durch Zugabe von 100 ml ges.
Ammoniumchlorid-Lösung. Man trennt die org. Phase ab, schüttelt
die wäßrige Phase mit Essigester aus, löst die Rückstände in
Essigester, trocknet die vereinigten organischen Phasen, engt
ein und chromatographiert den Rückstand an 600 g Kieselgel mit
CH₂CL₂ : EtOAc=3 : 1 als Laufmittel.
Man isoliert 3,75 g 5,6-Methylendioxyindol vom Schmp. 104-
106°C, 0,55 g 2-Brom-3-(1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid und
7,27 g (94% d. Th.) von 2-(1H-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-
1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid als rote Kristalle vom Schmp.
140°C (Zers.) und RF=0,6 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1).
3,0 g (=7,72 mmol) 2-(1H-indol-3-yl)-3-(5,6-Dimethoxy-1H-
indol-3-yl)maleinsäureanhydrid werden zusammen mit 75 g
Ammoniumacetat 1 h auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen
versetzt man mit 1,5 l Wasser und saugt den dunkelroten
Niederschlag ab. Man erhält 2,61 g Rohausbeute. Zur Reinigung
werden davon 1,75 g an Kieselgel mit CH₂Cl₂ : EtOAc=8 : 1 als
Laufmittel chromatographiert.
Man erhält 1,20 g 2-(1H-indol-3-yl)-3-(5,6-Dimethoxy-1H-indol-
3-yl)maleinimid · 1/2 EtOAc als dunkelrote Kristalle vom Schmp.
120°C (Zers.) und RF=0,32 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1). Ausbeute:
54% d. Th.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-
dimethoxy-1H-indol-3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt
hergestellt:
10 g (=25 mmol) 2-(1H-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy 1H-indol-3-
yl)-N-methylmaleinimid werden in 4000 ml 10%iger KOH 30 min am
Rückfluß erhitzt. Die zuerst rote Suspension geht dabei in eine
braune Lösung über. Nach dem Abkühlen säuert man mit konz. HCl
an und saugt den roten Niederschlag ab. Man erhitzt den
Niederschlag in Methanol und filtriert.
Man erhält 8,48 g 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy 1H-indol-
3-yl)maleinsäureanhydrid (=87,6% d. Th.) als dunkelrote
Kristalle vom Schmp. ≈ 320°C (Zers.) und RF=0,50 (CH₂Cl₂ :
EtOAc=3 : 1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-
dimethoxy-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt
hergestellt:
22,15 g (=0,125 m) 5,6-Dimethoxyindol werden in 1000 ml Toluol
gelöst und bei 40°C mit 62,5 ml einer 2 M Lösung von EtMgBr in
THF (Aldrich) versetzt. Nach 1 h bei 60°C tropft man eine
Lösung von 20,26 g (=0,05 m) 2-Brom-3-(1-
tert.butyloxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid in
250 ml Toluol hinzu und erhitzt anschließend 3 h am Rückfluß.
Nach dem Abkühlen hydrolysiert man durch Zugabe von ges.
Ammoniumchlorid-Lösung. Der gebildete rote Niederschlag wird
abfiltriert und an Kieselgel mit CH₂Cl₂ : EtOAc=10 : 1 als
Laufmittel chromatographiert.
Man isoliert 6,51 g von 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-1H-
indol-3-yl)-N-methylmaleinimid (=32% d. Th.) als rote Kristalle
vom Schmp. 258°C und RF=0,44 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1) und 7,16 g
(≈ 35% d. Th.) rote Kristalle der gleichen, aber leicht
verunreinigten Verbindung mit dem Schmp. 250-254°C.
6,44 g (=40 mmol) 5,6-Methylendioxyindol werden in 300 ml abs.
Toluol gelöst und bei 60°C tropfenweise mit 20 ml einer 2 M
Lösung von EtMgBr in THF (Aldrich) versetzt. Nach beendeter
Zugabe tropft man eine Lösung von 1,7 g (=6,67 mmol)
Dibrommaleinimid in 50 ml Toluol (unter Zusatz der zur Lösung
benötigten Minimalmenge an abs. THF) hinzu und erhitzt 18 h am
Rückfluß. Nach dem Abkühlen versetzt man mit ges.
Ammoniumchlorid-Lösung, trennt die organische Phase ab,
extrahiert die wäßrige Phase 3mal mit Toluol und 1mal mit
Essigester. Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet,
einrotiert und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel:
CH₂Cl₂ : EtOAc=30 : 1).
Man isoliert 1,27 g (=56% d. Th.) 2-Brom-3-(5,6-methylen
dioxy-1H-indol-3-yl)maleinimid vom Schmp. ≈ 185°C (Zers.) und
RF=0,50 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1) und 0,63 g (=22,5% d. Th) 2,3-
Bis(5,6-methylendioxy-1H-indol-3-yl)maleinimid als rote
Kristalle vom Schmp. ≈ 270°C (Zers.) (aus Propanol) und RF=
0,36 (CH₂C₁₂ : EtOAc=3 : 1).
Zu einer Lösung von 19,7 mmol Ethylmagnesiumbromid in 50 ml
Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von
2,8 g (19 mmol) 5-Methoxyindol in 50 ml Toluol. Man rührt 1 h
beim Raumtemperatur weiter und tropft sodann unter Stickstoff
eine Lösung von 1,5 g (5,1 mmol) 2-Brom-3-(1H-indol-3-
yl)maleinimid in 50 ml Toluol hinzu. Man erhitzt 24 h unter
Rückfluß, läßt abkühlen und zersetzt die Reaktionsmischung mit
einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser. Man
extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat und engt danach zur Trockene ein. Der tiefrote
Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck Art. 7734) flash
chromatographiert, als Elutionsmittel dient eine Mischung aus
Hexan/Ethylacetat (1+1). Nach Elution der nicht umgesetzten
Ausgangsprodukte erhält man das gewünschte hellrote Produkt
durch Einengen der entsprechenden Fraktionen und Verrühren des
roten Rückstandes mit wenig Toluol, Schmelzpunkt 310-314°C
unter Zersetzung, RF=0,30 (Toluol : Ethanol=10 : 2).
2,3-Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimid wurde nach Literatur
(Tetrahedron 44, 1988, 2887) erhalten.
2-(6-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid wurde
nach Literatur (Tetrahedron 44, 1988, 2887) erhalten.
Je nach Substitution werden die folgenden Beispiele
entsprechend der Beispiele 1 bis 12 hergestellt:
2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H- indol-3-yl]maleinimid (1.a)
2-[5-Benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(1H- indol-3-yl)maleinimid (1.b)
2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-1-(3- dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid (1.c)
2-(1H-Indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-2-methoxypropyl)-1H- indol-3-yl]maleinimid (1.d)
2-(1H-Indol-3-yl)-3-[5-(3-dimethylaminopropyloxy)-1H-indol-3- yl]maleinimid (1.e)
2,3-Bis-(5-fluor-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.f)
2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3-[5-fluor-1-(3-dimethylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]maleinimid (1.g)
2,3-Bis-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.h)
2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-[5-benzyloxy-1-(3- dimethylaminopropyl-1H-indol-3-yl]maleinimid (1.i)
2-(5-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-3-(1-methyl-1H-indol-3- yl)maleinimid (1.j)
2-[5-Benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(1- methyl-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.k)
2,3-Bis-(5-chlor-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.l)
2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-3-[5-Chlor-1-(3-dimethylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]maleinimid (1.m)
2,3-Bis-(5-methyl-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.n)
2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-3-[5-methyl-1-(3- dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid (1.o)
2,3-Bis-(5-brom-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.p)
2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-3-[5-brom-1-(3-dimethylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]maleinimid (1.q)
2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H- indol-3-yl]maleinimid (1.a)
2-[5-Benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(1H- indol-3-yl)maleinimid (1.b)
2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-1-(3- dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid (1.c)
2-(1H-Indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-2-methoxypropyl)-1H- indol-3-yl]maleinimid (1.d)
2-(1H-Indol-3-yl)-3-[5-(3-dimethylaminopropyloxy)-1H-indol-3- yl]maleinimid (1.e)
2,3-Bis-(5-fluor-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.f)
2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3-[5-fluor-1-(3-dimethylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]maleinimid (1.g)
2,3-Bis-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.h)
2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-[5-benzyloxy-1-(3- dimethylaminopropyl-1H-indol-3-yl]maleinimid (1.i)
2-(5-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-3-(1-methyl-1H-indol-3- yl)maleinimid (1.j)
2-[5-Benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(1- methyl-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.k)
2,3-Bis-(5-chlor-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.l)
2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-3-[5-Chlor-1-(3-dimethylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]maleinimid (1.m)
2,3-Bis-(5-methyl-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.n)
2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-3-[5-methyl-1-(3- dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid (1.o)
2,3-Bis-(5-brom-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.p)
2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-3-[5-brom-1-(3-dimethylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]maleinimid (1.q)
Claims (7)
1. Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimid-Derivate der allgemeinen
Formel I,
in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 18 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu
drei C1-4-Alkylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen oder
Halogenatomen substituierte Benzylgruppe, eine
Aminoalkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen, die am
Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert
durch Benzyl- oder Alkylreste mnit 1 bis 4 C-Atomen ist, oder
bei der die Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom
einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen bilden,
wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-Alkylreste, eine
Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein
kann, einen Epoxyalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen
Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Rest
-CH₂-CO-NR¹¹R¹², bei dem R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden
sind und für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-
Atomen oder eine Benzylgruppe stehen, einen Halogenalkyl-
oder Hydroxyalkylrest, der gegebenenfalls mit einem
Halogenatom substituiert sein kann, oder einen
gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxygruppen substituierten
Alkoxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine
Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder einen Glycosidrest
bedeuten, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig
voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-
Acyloxy, Halogen, eine Nitrogruppe, eine unsubstituierte
oder durch Benzyl oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen mono-
oder disubstituierte Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe, eine
Hydroxygruppe, eine Aminoalkoxygruppe mit bis zu 12 C-
Atomen, die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder
disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-
Atomen sein kann oder bei der die Substituenten zusammen mit
dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6
C-Atomen bilden, wobei die Alkykette durch weitere C1-4-
Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe
substituiert sein kann, eine Trifluormethylgruppe oder zwei
benachbarte Reste zusammen eine Methylendioxygruppe
bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste R¹ bis R¹⁰
gleich Wasserstoff sind oder, wenn R⁴ bzw. R⁴ und R⁹ gleich
Hydroxyl sind, alle übrigen Reste nicht gleich Wasserstoff
sind, und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
2. Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimide der allgemeinen Formel I
gemäß Anspruch 1, in denen R¹ und/oder R² Wasserstoff,
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Benzyl-,
Acetyl-, Methoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-
Aminoethyl-, 3-Aminopropyl-, 1-Amino-2-propyl-, 2-
Dimethylaminoethyl-, 3-Dimethylamino-1-propyl-, 3-
Dimethylamino-2-propyl-, 2-Diethylaminoethyl-, 2-(N-Benzyl-
N-methylamino)ethyl-, 3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyl-, 3-
Dimethylamino-2-hydroxy-1-propyl-, 2-Piperidinoethyl-, 3-
Piperidinopropyl-, 2-Pyrrolidinoethyl-, 3-Pyrrolidino
propyl, 2-Morpholinoethyl-, 3-Morpholinopropyl-,
Pyrrolidin-2-ylmethyl-, N-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl-,
Glucosyl-, Rhamnosyl-, Ribosyl-, Deoxyribosyl-,
Aminoglycosyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Carboxyethyl-, 2-
Dimethylaminoethylcarbonyl-, Dimethylaminomethylcarbonyl-,
2-Hydroxyethoxymethyl-, (2-Hydroxy-1-hydroxymethyl)
ethoxymethyl- oder (3-Hydroxy-1-hydroxymethyl)propoxy
methylgruppen bedeuten und R⁵ und/oder R⁸ Wasserstoff,
Chlor, Brom, Fluor oder Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-,
Hydroxy-, Benzyloxy-, Methoxy-, 2-Aminoethoxy-, 3-
Aminopropoxy-, 1-Amino-2-propoxy-, 2-Dimethylaminoethoxy-,
3-Dimethylamino-1-propoxy, 3-Dimethylamino-2-propoxy-, 2-
Diethylaminoethoxy-, 2-[N-Benzyl-N-methylamino]ethoxy-, 3-
[N-Benzyl-N-methylamino]propoxy-, 3-Dimethylamino-2-hydroxy-
1-propoxy-, 2-Piperidinoethoxy-, 3-Piperidinopropoxy-, 2-
Pyrrolidinoethoxy-, 3-Pyrrolidinopropoxy-, 2-
Morpholinoethoxy-, 3-Morpholinopropoxy-, 2-Piperazinoethyl-,
3-Piperazinopropyl-, Pyrrolidin-2-ylmethoxy- oder N-Methyl
pyrrolidin-2-ylmethoxygruppen oder R⁴ und R⁵ und/oder R⁸ und
R⁹ zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen.
3. Verbindungen der Formel I, in welcher R¹ und R² gleich oder
verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine
Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe,
die an der Alkylgruppe durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-
Atomen substituiert sein kann, und die am Stickstoffatom
unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch
Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sein kann, bedeuten, R³, R⁶,
R⁷ und R¹⁰ Wasserstoff bedeuten und R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹
unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy,
Halogen, eine Benzyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine
Aminoalkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe,
die an der Alkylgruppe durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-
Atomen substituiert sein kann, und die am Stickstoffatom
unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch
Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sein kann, bedeuten oder
zwei benachbarte Reste R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ bedeuten zusammen
eine Methylendioxygruppe.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
entweder
- A) ein Dibrommaleinimid der allgemeinen Formel II, in welcher Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe ist, mit einem Indol-Grignardreagenz der allgemeinen Formel A, in welcher R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, nach an sich bekannten Methoden umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III, bei der R¹ Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls am Indolstickstoff mit einem Alkylierungsmittel R¹-X, wobei R¹ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat, nicht jedoch funktionelle Gruppen enthält, die die nachfolgenden Umsetzungen stören würden, und X für eine leicht austretende Gruppe wie Chlor oder Brom steht, in an sich bekannter Weise alkyliert, wobei ein Produkt der allgemeinen Formel III erhalten wird, bei dem R¹ verschieden von Wasserstoff ist, und anschließend Produkt III mit einem Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (B), in welcher R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R²-X, in der R² mit Ausnahme von Wasserstoff und X die oben genannten Bedeutungen haben, alkyliert zu einem Produkt der allgemeinen Formel IV, wonach man die substituierte Imidgruppe in die unsubstituierte Imidgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, oder
- B) ein Produkt der allgemeinen Formel V
bei der S und Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe
bedeuten, mit einem Indolgrignardreagenz der allgemeinen
Formel (B)
in welcher R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben genannte Bedeutung
haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt
und gegebenenfalls anschließend mit einem
Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R²-X, in der R²
mit Ausnahme von Wasserstoff und X die oben genannte
Bedeutung haben, alkyliert zu einem Produkt der
allgemeinen Formel VI
wonach man die geschützte Indolgruppe in die freie
Indolgruppe und die substituierte Imidgruppe in die
unsubstituierte Imidgruppe der Verbindung der allgemeinen
Formel I überführt, wobei R¹ für Wasserstoff steht, und
R² bis R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben,
oder - C) ein Dibrommaleinimid der allgemeinen Formel II in welcher Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe ist, mit einem Überschuß an Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (A) in welcher R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VII gegebenenfalls am Indolstickstoff mit einem Alkylierungsmittel R¹-X, wobei R¹ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat und X für eine leicht austretende Gruppe wie Chlor oder Brom steht, alkyliert, wobei ein Produkt der allgemeinen Formel VIII erhalten wird, bei der R¹ verschieden von Wasserstoff und R² gleich Wasserstoff und R⁷ bis R¹⁰ eine der oben genannten Bedeutungen besitzen, nicht jedoch für Hydroxy oder Acyloxy stehen.
5. Arzneimittel enthaltend Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimid-
Derivate der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch I, in
welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 18 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu
drei C1-4-Alkylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen oder
Halogenatomen substituierte Benzylgruppe, eine
Aminoalkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen, die am
Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert
durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen ist, oder
bei der die Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom
einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen bilden,
wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-Alkylreste, eine
Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein
kann, einen Epoxyalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen
Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Rest
-CH₂-CO-NR¹¹R¹², bei dem R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden
sind und für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-
Atomen oder eine Benzylgruppe stehen, einen Halogenalkyl-
oder Hydroxyalkylrest, der gegebenenfalls mit einem
Halogenatom substituiert sein kann, oder einen
gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxygruppen substituierten
Alkoxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine
Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder einen Glycosidrest
bedeuten, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig
voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-
Acyloxy, Halogen, eine Nitrogruppe, eine unsubstituierte
oder durch Benzyl oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen mono-
oder disubstituierte Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe, eine
Hydroxygruppe, eine Aminoalkoxygruppe mit bis zu 12 C-
Atomen, die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder
disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-
Atomen sein kann oder bei der die Substituenten zusammen mit
dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6
C-Atomen bilden, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-
Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe
substituiert sein kann, eine Trifluormethylgruppe oder zwei
benachbarte Reste zusammen eine Methylendioxygruppe
bedeuten, und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß
Anspruch 5 zur Behandlung von Herz- und Gefäßkrankheiten wie
Thrombosen, Arteriosklerose, Hypertension, von
Entzündungsprozessen, Allergien, Krebs und bestimmten
degenerativen Schäden des Zentralnervensystems sowie von
Krankheiten des Immunsystems.
7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß
Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
von Herz- und Gefäßkrankheiten wie Thrombosen,
Arteriosklerosen, Hypertension, von Entzündungsprozessen,
Allergien, Krebs und bestimmten degenerativen Schäden des
Zentralnervensystems sowie von Krankheiten des Immunsystems.
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| DE3914764A DE3914764A1 (de) | 1989-05-05 | 1989-05-05 | Maleinimid-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
| PT93947A PT93947B (pt) | 1989-05-05 | 1990-05-03 | Processo para a preparacao de novos derivados de maleinimidas e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| CA002015996A CA2015996C (en) | 1989-05-05 | 1990-05-03 | Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals |
| IL9094274A IL94274A0 (en) | 1989-05-05 | 1990-05-03 | Maleinimide derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| FI902251A FI902251A7 (fi) | 1989-05-05 | 1990-05-04 | Maleinimidijohdannaisia ja niiden käyttö lääkeaineina |
| ZA903409A ZA903409B (en) | 1989-05-05 | 1990-05-04 | Maleinimide-derivatives and their use as pharmaceuticals |
| HU902681A HU207727B (en) | 1989-05-05 | 1990-05-04 | Process for peoducing maleinimide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
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