DE3914764A1 - New bis(1H-indol-3-yl) maleinimide derivs. - are inhibitors of protein kinase C for treatment of cardiovascular, CNS and immune system disorders - Google Patents

New bis(1H-indol-3-yl) maleinimide derivs. - are inhibitors of protein kinase C for treatment of cardiovascular, CNS and immune system disorders

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Abstract

Maleinimides of formula (I) and their salts are new. R1 and R2 are each H, optionally branched 1-18C alkyl, benzyl (optionally substituted by not more than 3 of 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy or halogen), not more than 12C aminoalkyl (optionally N-substituted by benzyl or 1-4C) alkyl or in which the N-substituents form a 3-6C heterocyclic ring (in which the alkylene chain of 1-4C alkyl residues are optionally substituted by OH or 1-4C alkoxy), not more than 6C epoxyalkyl, not more than 6C alkoxy-carbonylalkyl, -CH2-CO-NR11R12 (R11 and R12 each are H, 1-6C alkyl or benzyl), haloalkyl or hydroxyalkyl each optionally substituted by halogen, optionally not less than 2 OH group-substd. not more than 6C alkoxyalkyl, 1-4C acyl or a glycoside residue. R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 and R10 are each H, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, 1-4C acyloxy, halogen, nitro, amino (optionally substituted by not more than 2 of benzyl or 1-4C alkyl), benzyloxy, hydroxy, not more than 12C aminoalkoxy (optionally N-substituted by not more than 2 of benzyl and 1-4C alkyl) or forming a 3-6C heterocyclic ring (optionally substituted by 1-4C alkyl, OH, 1-4C alkoxy or CF3) or 2 of the groups together form methylenedioxy. Provisos are that R1-R10 are not all H and that when R4 and R9 are both OH the rest are not all H. USE/ADVANTAGE - Treatment of cardiovascular disorders i.e. thrombosis, arteriosclerosis, hypertension, inflammatory disorders, allergic disorders, cancer, certain degenerative disorders of the CNS and treatment of the immune system (claimed).

Description

Die Erfindung betrifft neue Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimid- Derivate der allgemeinen Formel I,The invention relates to new bis (1H-indol-3-yl) maleimide Derivatives of the general formula I,

in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu drei C1-4-Alkylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituierte Benzylgruppe, eine Aminoalkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen, die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C- Atomen ist, oder bei der die Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen bilden, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppen substituiert sein kann, einen Epoxyalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Rest -CH₂- CO-NR¹¹R¹², bei dem R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Benzylgruppe stehen, einen Halogenalkyl- oder Hydroxyalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxygruppen substituierten Alkoxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder einen Glycosidrest bedeuten, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Acyloxy, Halogen, eine Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch Benzyl oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminoalkoxygruppe mit bis zu 12 C-Atomen, die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C- Atomen sein kann oder bei der die Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C- Atomen bilden, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4- Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Trifluormethylgruppe oder zwei benachbarte Reste zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste R¹ bis R¹⁰ gleich Wasserstoff sind oder, wenn R⁴ bzw. R⁴ und R⁹ gleich Hydroxyl sind, alle übrigen Reste nicht gleich Wasserstoff sind, und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer der Verbindungen I.in which R¹ and R² are identical or different and are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 18 C atoms, an unsubstituted or substituted by up to three C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups or halogen atoms, an aminoalkyl group with up to 12 carbon atoms which is unsubstituted on the nitrogen atom or mono- or disubstituted by benzyl or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, or in which the substituents together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring with 3 to 6 carbon atoms Form atoms, where the alkyl chain can be substituted by further C 1-4 alkyl radicals, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group, an epoxyalkyl radical with up to 6 C atoms, an alkoxycarbonylalkyl radical with up to 6 C atoms, a radical -CH₂- CO-NR¹¹R¹², in which R¹¹ and R¹² are the same or different and represent hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group, a haloalkyl or hydroxyalky l radical, which may optionally be substituted by a halogen atom, or an alkoxyalkyl radical optionally substituted with up to three hydroxyl groups, each having up to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a glycoside radical, R³, R⁴, R⁵ , R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ independently of one another hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 acyloxy, halogen, a nitro group, an unsubstituted or by benzyl or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms mono- or disubstituted amino group, a benzyloxy group, a hydroxy group, an aminoalkoxy group with up to 12 carbon atoms, which on the nitrogen atom can be unsubstituted or mono- or disubstituted by benzyl or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or in which the substituents together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring with 3 to 6 C atoms, the alkyl chain being substituted by further C 1-4 alkyl radicals, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group can, a trifluoromethyl group or two adjacent radicals together represent a methylenedioxy group, with the proviso that not all radicals R¹ to R¹⁰ are hydrogen or, if R⁴ or R⁴ and R⁹ are hydroxyl, all other radicals are not hydrogen, and their pharmacologically acceptable salts and medicaments containing at least one of the compounds I.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, die an der Alkylgruppe durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, und die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sein kann, bedeuten, R³, R⁶, R⁷ und R¹⁰ Wasserstoff bedeuten und R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, eine Benzyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminoalkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, die an der Alkylgruppe durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert sein kann, und die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sein kann, bedeuten oder zwei benachbarte Reste R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ bedeuten zusammen eine Methylendioxygruppe.Preference is given to compounds of the formula I in which R 1 and R 2 are identical or different and are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aminoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group which pass through the alkyl group Alkoxy groups can be substituted with 1 to 4 C atoms, and which can be unsubstituted or mono- or disubstituted on the nitrogen atom by alkyl radicals with 1 to 4 C atoms, mean R³, R⁶, R⁷ and R¹⁰ are hydrogen and R⁴, R⁵, R⁸ and R⁹ independently of one another are hydrogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, halogen, a benzyloxy group, a hydroxy group, an aminoalkoxy group with 1 to 4 C atoms in the alkyl group, which is attached to the alkyl group by alkoxy groups with 1 can be substituted to 4 carbon atoms, and which can be unsubstituted or mono- or disubstituted by alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms on the nitrogen atom, or mean two adjacent radicals R⁴, R⁵, R⁸ and R⁹ together a methylenedioxy group.

Bevorzugt sind auch Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimide der allgemeinen Formel I, in denen R¹ und/oder R² Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Benzyl-, Acetyl-, Methoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2-Amino­ ethyl, 3-Aminopropyl-, 1-Amino-2-propyl-, 2-Dimethyl­ aminoethyl-, 3-Dimethylamino-1-propyl-, 3-Dimethylamino-2- propyl-, 2-Diethylaminoethyl-, 2-(N-Benzyl-N-methylamino) ethyl, 3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyl-, 3-Dimethylamino-2- hydroxy-1-propyl-, 2-Piperidinoethyl-, 3-Piperidinopropyl-, 2- Pyrrolidinoethyl-, 3-Pyrrolidinopropyl-, 2-Morpholinoethyl-, 3- Morpholinopropyl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, N-Methyl-pyrrolidin- 2-ylmethyl-, Glucosyl-, Rhamnosyl-, Ribosyl-, Deoxyribosyl-, Aminoglycosyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- Dimethylaminoethylcarbonyl-, Dimethylaminomethylcarbonyl-, 2- Hydroxyethoxymethyl-, (2-Hydroxy-1-hydroxymethyl)ethoxymethyl- oder (3-Hydroxy-1-hydroxymethyl)propoxymethylgruppen bedeuten und R⁵ und/oder R⁸ Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Methoxy-, 2-Aminoethoxy-, 3-Aminopropoxy-, 1-Amino-2-propoxy-, 2-Dimethylaminoethoxy-, 3-Dimethylamino-1-propoxy-, 3- Dimethylamino-2-propoxy-, 2-Diethylaminoethoxy-, 2-[N-Benzyl-N- methylamino]ethoxy-, 3-[N-Benzyl-N-methylamino]propoxy-, 3- Dimethylamino-2-hydroxy-1-propoxy-, 2-Piperidinoethoxy-, 3- Piperidinopropoxy-, 2-Pyrrolidinoethoxy-, 3-Pyrrolidino­ propoxy, 2-Morpholinoethoxy-, 3-Morpholinopropoxy-, 2- Piperazinoethyl-, 3-Piperazinopropyl-, Pyrrolidion-2-ylmethoxy- oder N-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxygruppen oder R⁴ und R⁵ und/oder R⁸ und R⁹ zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen.Bis- (1H-indol-3-yl) maleimides are also preferred general formula I in which R¹ and / or R² are hydrogen, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, benzyl, Acetyl, methoxycarbonylmethyl, 2-methoxyethyl, 2-amino ethyl, 3-aminopropyl, 1-amino-2-propyl, 2-dimethyl aminoethyl-, 3-dimethylamino-1-propyl-, 3-dimethylamino-2- propyl-, 2-diethylaminoethyl-, 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl, 3- (N-benzyl-N-methylamino) propyl-, 3-dimethylamino-2- hydroxy-1-propyl-, 2-piperidinoethyl-, 3-piperidinopropyl-, 2-  Pyrrolidinoethyl, 3-pyrrolidinopropyl, 2-morpholinoethyl, 3- Morpholinopropyl-, pyrrolidin-2-ylmethyl-, N-methyl-pyrrolidin 2-ylmethyl, glucosyl, rhamnosyl, ribosyl, deoxyribosyl, Aminoglycosyl, 3-hydroxypropyl, 2-carboxyethyl, 2- Dimethylaminoethylcarbonyl, dimethylaminomethylcarbonyl, 2- Hydroxyethoxymethyl-, (2-hydroxy-1-hydroxymethyl) ethoxymethyl- or (3-hydroxy-1-hydroxymethyl) propoxymethyl groups and R⁵ and / or R⁸ are hydrogen, chlorine, bromine, fluorine or Trifluoromethyl, methyl, ethyl, hydroxy, benzyloxy, Methoxy, 2-aminoethoxy, 3-aminopropoxy, 1-amino-2-propoxy, 2-dimethylaminoethoxy-, 3-dimethylamino-1-propoxy-, 3- Dimethylamino-2-propoxy-, 2-diethylaminoethoxy-, 2- [N-benzyl-N- methylamino] ethoxy-, 3- [N-benzyl-N-methylamino] propoxy-, 3- Dimethylamino-2-hydroxy-1-propoxy-, 2-piperidinoethoxy-, 3- Piperidinopropoxy, 2-pyrrolidinoethoxy, 3-pyrrolidino propoxy, 2-morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2- Piperazinoethyl, 3-piperazinopropyl, pyrrolidion-2-ylmethoxy or N-methyl-pyrrolidin-2-ylmethoxy groups or R⁴ and R⁵ and / or R⁸ and R⁹ together form a methylenedioxy group represent.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, einschließlich der Verbindungen, bei denen R¹ bis R¹⁰ Wasserstoff oder bei denen R⁴ bzw. R⁴ und R⁹ gleich Hydroxyl und die übrigen Reste R¹ bis R¹⁰ Wasserstoff sind, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prävention oder Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung der Proteinkinase C von Bedeutung ist.Another object of the invention is the use of Compounds of the general formula I according to Claim 1, including the compounds in which R¹ to R¹⁰ Hydrogen or in which R⁴ or R⁴ and R⁹ is hydroxyl and the remaining radicals R¹ to R¹⁰ are hydrogen for Manufacture of medicines for prevention or Treatment of diseases in which the inhibition of Protein kinase C is important.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel enthaltend neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, einschließlich der Verbindungen, bei denen R¹ bis R¹⁰ Wasserstoff oder bei denen R⁴ bzw. R⁴ und R⁹ gleich Hydroxyl und die übrigen Reste R¹ bis R¹⁰ Wasserstoff sind.Another object of the invention is pharmaceuticals containing in addition to conventional auxiliaries and additives compounds of general formula I according to claim 1, including the Compounds in which R¹ to R¹⁰ are hydrogen or in which R⁴ or R⁴ and R⁹ are hydroxyl and the rest of R¹ to R¹⁰ are hydrogen.

Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 erfolgt in Analogie zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren (Tetrahedron 1988, 44, 2887; Tetrahedron Lett. 1985, 4015; EP-A-02 69 025) oder durch geeignete Abwandlungen dieser Verfahren.The representation of the compounds of general formula I according to Claim 1 is made in analogy to that in the literature described methods (Tetrahedron 1988, 44, 2887;  Tetrahedron Lett. 1985, 4015; EP-A-02 69 025) or by appropriate modifications of these procedures.

Dieses Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß man entwederThis method is characterized in that either

  • A) ein Dibrommaleinimid der allgmeinen Formel II, in welcher Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe ist, mit einem Indol-Grignardreagenz der allgemeinen Formel A, in welcher R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, nach an sich bekannten Methoden umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III, bei der R¹ Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls am Indolstickstoff mit einem Alkylierungsmittel R¹-X, wobei R¹ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat, nicht jedoch funktionelle Gruppen, enthält, die die nachfolgenden Umsetzungen stören würden, und X für eine leicht austretende Gruppe wie Chlor oder Brom steht, in an sich bekannter Weise alkyliert, wobei ein Produkt der allgemeinen Formel III erhalten wird, bei dem R¹ verschieden von Wasserstoff ist, und anschließend Produkt III mit einem Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (B), in welcher R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R²-X, in der R² mit Ausnahme von Wasserstoff und X die oben genannten Bedeutungen haben, alkyliert zu einem Produkt der allgemeinen Formel IV, wonach man die substituierte Imidgruppe in die unsubstituierte Imidgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, oderA) a dibromomaleimide of the general formula II, in which Z is a suitable removable protective group, with an indole Grignard reagent of the general formula A, in which R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ have the meaning given above, but are not hydroxy or acyloxy, are reacted by methods known per se, and the product of the general formula III obtained, in which R¹ is hydrogen, optionally on the indole nitrogen with an alkylating agent R¹-X, where R¹ has the meanings given above with the exception of hydrogen, but does not contain functional groups which would interfere with the subsequent reactions, and X for an easily escaping group such as Chlorine or bromine is alkylated in a manner known per se to give a product of the general formula III in which R 1 is different from hydrogen, and then product III with an indole grignard reagent of the general formula (B), in which R³, R⁴, R⁵ and R⁶ have the meaning given above, but are not hydroxy or acyloxy, reacted and optionally subsequently with an alkylating agent of the general formula R²-X, in which R², with the exception of hydrogen and X, have the meanings mentioned above , alkylated to a product of the general formula IV, after which the substituted imide group is converted into the unsubstituted imide group of the compound of the general formula I, or
  • B) ein Produkt der allgemeinen Formel V bei der S und Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe bedeuten, mit einem Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (B) in welcher R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R²-X, in der R² mit Ausnahme von Wasserstoff und X die oben genannte Bedeutung haben, alkyliert zu einem Produkt der allgemeinen Formel VI wonach man die geschützte Indolgruppe in die freie Indolgruppe und die substituierte Imidgruppe in die unsubstituierte Imidgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wobei R¹ für Wasserstoff steht, und R² bis R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, oderB) a product of the general formula V where S and Z represent a suitable removable protective group, with an indole Grignard reagent of the general formula (B) in which R³, R⁴, R⁵ and R⁶ have the meaning given above, but are not hydroxy or acyloxy, reacted and optionally subsequently with an alkylating agent of the general formula R²-X, in which R², with the exception of hydrogen and X, have the meaning given above , alkylated to a product of the general formula VI after which the protected indole group is converted into the free indole group and the substituted imide group into the unsubstituted imide group of the compound of the general formula I, where R¹ is hydrogen and R² to R¹⁰ have the meaning given above, or
  • C) ein Dibrommaleinimid der allgemeinen Formel II in welcher Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe ist, mit einem Überschuß an Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (A) in welcher R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VII gegebenenfalls am Indolstickstoff mit einem Alkylierungsmittel R¹-X, wobei R¹ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat und X für eine leicht austretende Gruppe wie Chlor oder Brom steht, alkyliert, wobei ein Produkt der allgemeinen Formel VIII erhalten wird, bei der R¹ verschieden von Wasserstoff und R² gleich Wasserstoff und R⁷ bis R¹⁰ eine der oben genannten Bedeutungen besitzen, nicht jedoch für Hydroxy oder Acyloxy stehen.C) a dibromomaleimide of the general formula II in which Z is a suitable removable protective group with an excess of indole Grignard reagent of the general formula (A) in which R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ have the meaning given above, but are not hydroxy or acyloxy, and the product of general formula VII obtained optionally alkylated on the indole nitrogen with an alkylating agent R¹-X, where R¹ has the meanings mentioned above with the exception of hydrogen and X represents an easily escaping group such as chlorine or bromine, a product of the general formula VIII is obtained in which R¹ is different from hydrogen and R² is hydrogen and R⁷ to R¹⁰ have one of the meanings given above, but does not represent hydroxy or acyloxy.

Produkte der allgemeinen Formel VIII, in denen R¹ verschieden von Wasserstoff ist und R² gleich Wasserstoff ist, können mit einem Alkylierungsmittel R²-X, wobei R² mit Ausnahme von Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat und von R¹ verschieden ist und X für eine leicht austretende Gruppe wie Chlor oder Brom steht, zu einem Produkt der allgemeinen Formel VIII umgesetzt werden, wobei R¹ ungleich R² und beide Reste verschieden von Wasserstoff sind.Products of the general formula VIII, in which R¹ is different of hydrogen and R² is hydrogen, can with an alkylating agent R²-X, with R² except Hydrogen has the meanings given above and R¹ is different and X for an easily emerging group like Chlorine or bromine is a product of the general formula VIII are implemented, R¹ not equal to R² and both radicals are different from hydrogen.

Nach Überführung der substituierten Imidgruppe in VII bzw. VIII in die freie Imidgruppe gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ bis R¹⁰ die oben genannten Bedeutungen besitzen und R³ gleich R¹⁰, R⁴ gleich R⁹, R⁵ gleich R⁸ und R⁶ gleich R⁷ sind.After transfer of the substituted imide group to VII or VIII in the free imide group, compounds of general formula I in which R¹ to R¹⁰ the above Have meanings and R³ is R¹⁰, R⁴ is R⁹, R⁵ is the same R⁸ and R⁶ are equal to R⁷.

Symmetrisch substituierte Bisindolylmaleinimide der allgemeinen Formel I, bei der R¹ und R² Wasserstoff sind, und R³ gleich R¹⁰, R⁴ gleich R⁹, R⁵ gleich R⁸, R⁶ gleich R⁷ sind und die oben angegebenen Bedeutungen haben, nicht jedoch Hydroxyl oder Acyloxy sind, können auch durch Umsetzung von Dibrommaleinimid mit einem Überschuß an Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel A erhalten werden.Symmetrically substituted bisindolylmaleimides of the general Formula I in which R¹ and R² are hydrogen and R³ are the same R¹⁰, R⁴ are R⁹, R⁵ are R⁸, R⁶ are R⁷ and those above have the meanings given, but not hydroxyl or Acyloxy can also be obtained by reacting dibromomaleimide with an excess of Indolgrignard reagent of the general Formula A can be obtained.

Die in den Verfahren A bis C beschriebene Überführung der substituierten Imide in die freien Imide kann in Analogie zu den in der Literatur beschriebenen Verfahren erfolgen. Bedeutet Z z. B. Methyl, so wird durch Umsetzung mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser/Methanol und anschließendem Ansäuern zunächst das entsprechende cyclische Anhydrid hergestellt und dieses durch Erhitzen mit Ammoniumacetat oder ethanolischer Ammoniaklösung in das freie Imid übergeführt (Tetrahedron 44, 1988, 2887).The transfer of the described in the processes A to C. substituted imides in the free imides can be made in analogy to the methods described in the literature. Means Z z. B. methyl, is by reaction with a solution of Potassium hydroxide in water / methanol followed by acidification first the corresponding cyclic anhydride is produced and this by heating with ammonium acetate or ethanolic Ammonia solution converted into the free imide (Tetrahedron 44, 1988, 2887).

Bedeutet Z z. B. Benzyloxymethyl, so wird die Überführung ins freie Imid durch Hydrierung über Palladium/Kohle durchgeführt (Tetrahedron Lett. 26, 1985, 4015).Z means z. B. benzyloxymethyl, so Conversion to free imide by hydrogenation Palladium / coal carried out (Tetrahedron Lett. 26, 1985, 4015).

Als Schutzgruppe S in Verfahren B eignen sich besonders die tert.-Butoxycarbonylgruppe (BOC-Gruppe), der p- Toluolsulfonsäurerest (Tosyl-Rest) und die Trimethylsilylethoxymethylgruppe (SEM-Gruppe). Die BOC-Gruppe und der Tosylrest werden bei der Überführung des substituierten Imids ins freie Imid abgespalten, die SEM-Gruppe kann mit Tetra-n-butylammoniumfluorid leicht abgespalten werden (J. Org. Chem. 49, 1984, 205).Protective group S in process B are particularly suitable for tert-butoxycarbonyl group (BOC group), the p- Toluenesulfonic acid residue (tosyl residue) and the Trimethylsilylethoxymethyl group (SEM group). The BOC group  and the tosyl radical are substituted during the transfer of the Split imids into free imide, the SEM group can with Tetra-n-butylammonium fluoride can be easily split off (J. Org. Chem. 49, 1984, 205).

Zur Durchführung der Alkylierungen nach Verfahren A bis C mit Verbindungen R¹-X bzw. R²-X besonders geeignete Basen sind Hydride, Carbonate, Amide, Hydroxide, Oxide oder Alkoxide der Alkali- oder Erdalkalimetalle oder lithiumorganische Verbindungen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere dipolare aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Die Glycosidierung erfolgt unter Verwendung geeigneter O-acylierter Glycosylhalogenide.To carry out the alkylations by processes A to C with Compounds R¹-X and R²-X are particularly suitable bases Hydrides, carbonates, amides, hydroxides, oxides or alkoxides Alkali or alkaline earth metals or organolithium Links. Are particularly suitable as solvents dipolar aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide or tetrahydrofuran. Glycosidation is carried out using suitable O-acylated Glycosyl halides.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R² einen Alkoxycarbonylalkylrest bedeuten, können nach Verfahren A bis C, ausgehend von N-Benzyloxymethyldibrommaleinimid und unter Verwendung geeigneter Alkoxycarbonylalkylhalogenide hergestellt werden. Die Alkylierung erfolgt in diesem Falle nach Durchführung der Reaktion mit dem Indolgrignardreagenz. Durch Reaktion an der Alkoxycarbonylgruppe mit geeigneten Aminen können hieraus nach an sich bekannten Methoden die entsprechenden Amide hergestellt werden.Compounds of the general formula I in which R¹ and / or R² mean an alkoxycarbonylalkyl radical, can be by method A to C, starting from N-benzyloxymethyldibromomaleimide and using suitable alkoxycarbonylalkyl halides getting produced. The alkylation takes place in this case after performing the reaction with the Indolgrignard reagent. By reaction on the alkoxycarbonyl group with suitable From this, amines can be prepared using known methods corresponding amides can be produced.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R² einen Halogenalkylrest bedeuten, werden aus den entsprechenden Hydroxyalkylverbindungen nach an sich bekannten Methoden zur Überführung eines Alkohols in ein Halogenid hergestellt.Compounds of the general formula I in which R¹ and / or R² represent a haloalkyl radical, are from the corresponding Hydroxyalkyl compounds according to known methods for Converted an alcohol into a halide.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R² gleich Acyl bedeutet, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R¹ und/oder R² gleich Wasserstoff durch Acylierung unter Verwendung eines geeigneten Acylhalogenids oder Anhydrids in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Pyridin hergestellt.Compounds of the general formula I in which R¹ and / or R² is equal to acyl, the compounds of general formula I with R¹ and / or R² equal to hydrogen by acylation using an appropriate Acyl halide or anhydride in a suitable solvent such as B. pyridine.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R² einen Epoxyalkylrest bedeutet, werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei der R¹ und/oder R² gleich Wasserstoff sind und R³ bis R¹⁰ die angegebene Bedeutung besitzen, nicht jedoch für Hydroxyl stehen, durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenepoxyalkan hergestellt. Erfolgt die Umsetzung von Halogenepoxyalkanen mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI oder VII und steht Z für Methyl, so wird der Epoxidring bei der Überführung des substituierten Imids ins freie Imid unter Bildung von vicinalen Diolen geöffnet und man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R¹ und/oder R² für einen Dihydroxyalkylrest steht. Der Epoxidring kann auch vor der Abspaltung der Schutzgruppe Z mit Aminen geöffnet werden. Nach Überführung der substituierten Imidgruppe in die freie Imidgruppe erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R¹ und/oder R² für einen Aminohydroxyalkylrest stehen.Compounds of the general formula I in which R¹ and / or R² is an epoxyalkyl radical, compounds of general formula I, in which R¹ and / or R² is hydrogen  are and R³ to R¹⁰ have the meaning given, not however represent hydroxyl by reaction with a suitable halogen epoxyalkane. Implementation takes place of haloepoxyalkanes with compounds of the general formula VI or VII and Z is methyl, the epoxy ring is the conversion of the substituted imide into the free imide under Formation of vicinal diols opened and obtained Compounds of the general formula I in which R¹ and / or R² represents a dihydroxyalkyl radical. The epoxy ring can too opened with amines before the protective group Z is split off will. After converting the substituted imide group into the Free imide group gives compounds of the general formula I, in which R¹ and / or R² is an aminohydroxyalkyl radical stand.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder bis zu vier der Reste R³ bis R¹⁰ für eine Hydroxygruppe stehen, können in an sich bekannter Weise durch Etherspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder mehrere der Reste R³ bis R¹⁰ für eine C₁-C₄-Alkoxygruppe stehen, hergestellt werden.Compounds of the general formula I in which one or up to four of the radicals R³ to R¹⁰ represent a hydroxyl group, can in a known manner by ether cleavage of Compounds of the general formula I in which one or several of the radicals R³ to R¹⁰ for a C₁-C₄ alkoxy group stand, be made.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder bis zu vier der Reste R³ bis R¹⁰ für eine unsubstituierte oder substituierte Aminoalkoxygruppe bzw. Acyloxygruppe stehen, können in an sich bekannter Weise durch Aminoalkylierung bzw. Acylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher einer oder bis zu vier der Reste R³ bis R¹⁰ für eine Hydroxylgruppe stehen, hergestellt werden.Compounds of the general formula I in which one or up to four of the radicals R³ to R¹⁰ for an unsubstituted or substituted aminoalkoxy group or acyloxy group, can in a manner known per se by aminoalkylation or Acylation of compounds of general formula I, in which one or up to four of the radicals R³ to R¹⁰ for one Hydroxyl group are prepared.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein chirales Zentrum aufweisen, können als Stereoisomerengemische oder in Form der Enantiomeren verwendet werden. Die Enantiomeren können nach den für optische Trennungen von Stereoisomeren verwendeten üblichen Verfahren erhalten werden.Compounds of the general formula I which have a chiral center can have as stereoisomer mixtures or in the form of Enantiomers can be used. The enantiomers can according to the usual used for optical separations of stereoisomers Procedure can be obtained.

Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche ein basisches Zentrum an mindestens einem der Reste R¹ bis R¹⁰ aufweisen, werden zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Die Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Oxalsäure oder Bernsteinsäure in Frage. Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder 2-Propanol oder einem niederen Keton wie Aceton oder 2-Butanon oder einem Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten.Basic compounds of general formula I, which a basic center on at least one of the radicals R¹ to R¹⁰ have, for the purpose of cleaning and galenical Reasons preferred in crystalline, pharmacologically acceptable  Salts transferred. The salts are passed through in the usual way Neutralization of the bases with appropriate inorganic or get organic acids. As acids come e.g. B. hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, Tartaric acid, lactic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, Ascorbic acid, malonic acid, fumaric acid, oxalic acid or Succinic acid in question. The acid addition salts are in the Usually in a manner known per se by mixing the free base or their solutions with the corresponding acid or their Solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, ethanol or 2-propanol or a lower ketone such as acetone or 2-butanone or one Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran or Dioxane.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Inhibitoren von Proteinkinasen wie der Proteinkinase C. So zeigt z. B. die Verbindung von Beispiel 1 im Enzym-Assay der mit Phosphatidylserin und Diacylglycerol aktivierten Proteinkinase C eine 50%ige Inhibierung bei einer Konzentration von 0,14 µmol/Liter. Der Versuch wurde gemäß EP-A-02 55 126 (Hemmung von Proteinkinase C) durchgeführt.The compounds according to the invention are potent inhibitors of Protein kinases such as protein kinase C. For example, B. the Compound of Example 1 in the enzyme assay with Phosphatidylserine and diacylglycerol activated protein kinase C a 50% inhibition at a concentration of 0.14 µmol / liter. The experiment was carried out according to EP-A-02 55 126 (inhibition of protein kinase C).

Die Proteinkinase C spielt für die intracelluläre Signaltransduktion eine wichtige Schlüsselrolle und ist eng mit der Regulation von kontraktilen, sekretorischen und proliferativen Prozessen verknüpft. Aufgrund dieser Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Herz- und Gefäßkrankheiten wie Thrombosen, Arteriosklerose, Hypertension, von Entzündungsprozessen, Allergien, Krebs und bestimmten degenerativen Schäden des Zentralnervensystems sowie von Krankheiten des Immunsystems verwendet werden. Die Verbindungen können in der jeweils geeigneten Formulierung enteral oder parenteral in Dosen von 1 bis 500 mg/kg, bevorzugt 1 bis 50 mg/kg verabreicht werden.Protein kinase C plays for the intracellular Signal transduction plays an important key role and is closely related the regulation of contractile, secretory and proliferative processes linked. Based on these Properties of the compounds of the invention Treatment of heart and vascular diseases such as thrombosis, Arteriosclerosis, hypertension, inflammatory processes, Allergies, cancer and certain degenerative damage to the Central nervous system as well as diseases of the immune system be used. The connections can be made in each suitable enteral or parenteral formulation in doses of 1 up to 500 mg / kg, preferably 1 to 50 mg / kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin­ tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höher molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.The compounds of general formula I according to the invention can be oral or parenteral in liquid or solid form be applied. Water is the main solution for injection for use, which is the usual for injection solutions  Additives such as stabilizers, solubilizers or Contains buffer. Such additives are e.g. B. tartrate and Citrate buffer, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine tetraacetic acid and its non-toxic salts) and high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) Viscosity regulation. Solid carriers are e.g. B. starch, Lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse Silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), Gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers (such as polyethylene glycol); suitable for oral application If desired, preparations can have additional flavor and / or contain sweeteners.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to explain the Invention.

Beispiel 1Example 1 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-maleinimid2- (1H-indol-3-yl) -3- (1-methyl-1H-indol-3-yl) maleimide

0,3 g (0,87 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1-methyl-1H-indol-3- yl)maleinsäureanhydrid und 15 g Ammoniumacetat werden 30 min. auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit viel Wasser verrührt, der rote Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gut ausgewaschen und im Vakuum bei 0,1 Torr und 120°C getrocknet. Man erhält 0,25 g (83%) rotes Produkt vom Schmelzpunkt 210°C (zers.). RF=0,40 (Toluol : Ethanol=10 : 2).0.3 g (0.87 mmol) 2- (1H-indol-3-yl) -3- (1-methyl-1H-indol-3- yl) maleic anhydride and 15 g of ammonium acetate are 30 min. heated to 140 ° C. After cooling, the reaction mixture stirred with plenty of water, the red precipitate is suctioned off, washed well with water and in vacuum at 0.1 Torr and Dried at 120 ° C. 0.25 g (83%) of red product from Melting point 210 ° C (dec.). RF = 0.40 (toluene: ethanol = 10: 2).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1- methyl-1H-indol-3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt hergestellt: 0,5 g (1,4 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1-methyl- 1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid und eine Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol/Wasser (1+1) werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die rote Reaktionsmischung mit halbkonz. Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Extraktionsmittel am Rotavapor entfernt und der Rückstand mit wenig Toluol verrieben. Das rote Produkt wird abgesaugt und im Vakuum bei 0,1 Torr und 70°C getrocknet. Man erhält 0,38 g (79%) rote Kristalle vom Schmelzpunkt 234°C (zers.). RF=0,60 (Toluol : Ethanol=10 : 1).The 2- (1H-indol-3-yl) -3- (1- methyl-1H-indol-3-yl) maleic anhydride is as follows prepared: 0.5 g (1.4 mmol) 2- (1H-indol-3-yl) -3- (1-methyl- 1H-indol-3-yl) -N-methylmaleinimide and a solution of 10 g Potassium hydroxide in 100 ml of methanol / water (1 + 1) are 1 hour heated under reflux. After cooling, the red one Reaction mixture with half-conc. Acidified with hydrochloric acid Chloroform extracted. After drying over sodium sulfate the extractant is removed on the Rotavapor and the Rub the residue with a little toluene. The red product will  suction filtered and dried in vacuo at 0.1 Torr and 70 ° C. Man receives 0.38 g (79%) of red crystals with a melting point of 234 ° C. (dec.). RF = 0.60 (toluene: ethanol = 10: 1).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(1- methyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt hergestellt:The 2- (1H-indol-3-yl) -3- (1- methyl-1H-indol-3-yl) -N-methylmaleinimide is as follows produced:

Eine Lösung von 9,1 mmol Ethylmagnesiumbromid in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 1,1 g (9,1 mmol) Indol in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, versetzt mit einer Lösung von 1,2 g (3,7 mmol) 2-Brom-3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid in 10 ml Tetrahydrofuran und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, zersetzt die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Essigester am Rotavapor entfernt und der Rückstand an Kieselgel (Merck Art. 7734) flash chromatographiert, als Elutionsmittel wird eine Mischung aus Toluol und Ethanol (10+0,5) verwendet. Zuerst werden nicht umgesetzte Ausgangsprodukte eluiert, dann das gewünschte Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, das Elutionsmittel wird abgezogen und der Rückstand mit wenig Toluol/Petrolether verrieben. Man erhält nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum (0,1 Torr/70°C) 0,6 g rote Kristalle (45%) vom Schmelzpunkt 205°C. RF=0,32 (Toluol+Ethanol=10+2).A solution of 9.1 mmol ethyl magnesium bromide in 10 ml Tetrahydrofuran is mixed with a solution of 1.1 g (9.1 mmol) Indole in 10 ml of tetrahydrofuran. Stir for 1 hour Room temperature, mixed with a solution of 1.2 g (3.7 mmol) 2-bromo-3- (1-methyl-1H-indol-3-yl) -N-methylmaleinimide in 10 ml Tetrahydrofuran and heated under reflux for 4 hours. You leave cool, the reaction mixture decomposes with a saturated Solution of ammonium chloride in water and extracted with Ethyl acetate. After drying over sodium sulfate, the Ethyl acetate removed on a Rotavapor and the residue on silica gel (Merck Art. 7734) flash chromatographed as an eluent a mixture of toluene and ethanol (10 + 0.5) is used. Unreacted starting materials are eluted first, then the desired product. The product-containing fractions are combined, the eluent is removed and the residue triturated with a little toluene / petroleum ether. You get after Aspirate and dry in vacuo (0.1 Torr / 70 ° C) 0.6 g red Crystals (45%) melting at 205 ° C. RF = 0.32 (Toluene + ethanol = 10 + 2).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-3-(1-methyl 1H- indol-3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt hergestellt:The 2-bromo-3- (1-methyl 1H- indol-3-yl) -N-methylmaleinimide is produced as follows:

1,4 g (5 mmol) 2-Brom-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Stickstoff vorsichtig mit 0,3 g Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffinöl) versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter, versetzt mit einer Lösung von 1,6 g (11,2 mmol) Methyljodid in 5 ml Dimethylformamid und erwärmt 6 Stunden auf 60°C. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben. Der orangefarbene Niederschlag wird abgesaugt und aus wenig Methanol kristallisiert.1.4 g (5 mmol) of 2-bromo-3- (1H-indol-3-yl) maleinimide in 20 ml Dissolved dimethylformamide and carefully under nitrogen 0.3 g of sodium hydride (80% suspension in paraffin oil) was added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, mixed with a solution of 1.6 g (11.2 mmol) of methyl iodide in 5 ml Dimethylformamide and heated to 60 ° C for 6 hours. After this The solvent is cooled in a water jet vacuum distilled off and the residue triturated with water. The  orange-colored precipitate is suctioned off and from little Methanol crystallizes.

Man erhält 1,3 g (81%) orangefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 167°C. RF=0,48 (Hexan : Ethylacetat=1 : 1).1.3 g (81%) of orange crystals of melting point are obtained 167 ° C. RF = 0.48 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Brom-3-(1H-indol-3-yl)- maleinimid wird wie folgt erhalten:The 2-bromo-3- (1H-indol-3-yl) - used as the starting material Maleimide is obtained as follows:

Eine Lösung von 49,3 mmol Ethylmagnesiumbromid in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 5,8 g (49,5 mmol) Indol in 50 ml Toluol versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, tropft dann langsam eine Lösung von 2,5 g (9,8 mmol) Dibrommaleinimid in 20 ml Tetrahydrofuran/50 ml Toluol hinzu und erhitzt 30 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser zersetzt, die Produkte werden mit Essigester extrahiert und die organische Phase wird schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wird der rote Rückstand mit wenig Dichlormethan verrieben, abgesaugt und im Vakuum bei 0,1 Torr und 70°C getrocknet. Man erhält 2,2 g (75%) orangefarbenes Produkt vom Schmelzpunkt 196°C. RF=0,35 (Hexan : Ethylacetat=1 : 1).A solution of 49.3 mmol ethyl magnesium bromide in 30 ml Tetrahydrofuran is mixed with a solution of 5.8 g (49.5 mmol) Indole in 50 ml of toluene. Stir for 1 hour Room temperature, then slowly drips a solution of 2.5 g (9.8 mmol) Dibromomaleimide in 20 ml tetrahydrofuran / 50 ml toluene added and heated under reflux for 30 hours. After cooling the reaction mixture with a saturated solution of Ammonium chloride decomposed in water, the products are with Extract ethyl acetate and the organic phase will eventually dried over sodium sulfate. After concentration, the red one Residue triturated with a little dichloromethane, suction filtered and in Vacuum dried at 0.1 torr and 70 ° C. 2.2 g (75%) are obtained. orange product with a melting point of 196 ° C. RF = 0.35 (Hexane: ethyl acetate = 1: 1).

Beispiel 2Example 2 2,3-Bis-(1-methyl-1H-indol-3-yl)maleinimid2,3-bis (1-methyl-1H-indol-3-yl) maleimide

0,15 g (0,42 mmol) 2,3-Bis-(1-methyl-1H-indol-3-yl)- maleinsäureanhydrid und 50 ml mit Ammoniak gesättigter Ethanol werden in einem Autoklaven 4 Stunden auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei 0,1 Torr/120°C getrocknet.0.15 g (0.42 mmol) 2,3-bis- (1-methyl-1H-indol-3-yl) - maleic anhydride and 50 ml of ethanol saturated with ammonia are heated in an autoclave at 140 ° C for 4 hours. To after cooling, the reaction mixture is evaporated to dryness and the residue triturated with water. The fancy Product is suctioned off, washed well with water and in the Vacuum dried at 0.1 Torr / 120 ° C.

Man erhält 92,2 mg (61%) rotes Produkt vom Schmelzpunkt 335°C. RF=0,22 (Toluol : Ethanol=10 : 1). 92.2 mg (61%) of red product with a melting point of 335 ° C. are obtained. RF = 0.22 (toluene: ethanol = 10: 1).  

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Bis-(1-methyl 1H-indol- 3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt erhalten:The 2,3-bis- (1-methyl 1H-indole- 3-yl) maleic anhydride is obtained as follows:

2,0 g (5,4 mmol) 2,3-Bis-(1-methyl-1H-indol-3-yl) N-methyl­ maleinimid und 100 ml einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser/80 ml Ethanol werden 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit konz. Salzsäure vorsichtig angesäuert, wobei ein roter Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und schließlich im Vakuum bei 0,1 Torr/80°C getrocknet. Man erhält 1,6 g (86%) rotes Produkt vom Schmelzpunkt 290-292°C. RF=0,54 (Toluol : Ethanol=10 : 1).2.0 g (5.4 mmol) 2,3-bis (1-methyl-1H-indol-3-yl) N-methyl maleimide and 100 ml of a solution of 10 g of potassium hydroxide in 20 ml of water / 80 ml of ethanol are refluxed for 1 hour heated. After cooling, the reaction solution with conc. Hydrochloric acid carefully acidified, leaving a red precipitate fails. The precipitate is suctioned off, well with water washed out and finally in vacuum at 0.1 Torr / 80 ° C dried. 1.6 g (86%) of red product from Melting point 290-292 ° C. RF = 0.54 (toluene: ethanol = 10: 1).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,3-Bis-(1-methyl-1H-indol- 3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt erhalten:The 2,3-bis (1-methyl-1H-indole) 3-yl) -N-methylmaleinimide is obtained as follows:

Eine Mischung aus 5,5 g (16,1 mmol) 2,3-Bis-(1H-indol-3-yl)-N- methylmaleinimid (Tetrahedron 44, 1988, 2887), 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff portionsweise mit 1,0 g (33,3 mmol) Natriumhydrid (80%ige Suspension in Paraffinöl) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man eine Lösung von 8,0 g (56,3 mmol) Methyljodid in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrieben. Das rote Produkt wird abgesaugt und aus Methanol kristallisiert. Man erhält 5,3 g rote Kristalle (89%) vom Schmelzpunkt 305-308°C. RF=0,44 (Toluol : Ethanol=10 : 1).A mixture of 5.5 g (16.1 mmol) 2,3-bis- (1H-indol-3-yl) -N- methylmaleinimide (Tetrahedron 44, 1988, 2887), 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of dimethylformamide is added Nitrogen in portions with 1.0 g (33.3 mmol) sodium hydride (80% suspension in paraffin oil) and added for 1 hour Room temperature stirred. A solution of 8.0 g is then added dropwise (56.3 mmol) methyl iodide in 10 ml tetrahydrofuran and heated under reflux for 6 hours. After cooling, it will Distilled solvent in a water jet vacuum and the Rub the residue with water. The red product is suctioned off and crystallized from methanol. 5.3 g of red are obtained Crystals (89%) with a melting point of 305-308 ° C. RF = 0.44 (Toluene: ethanol = 10: 1).

Beispiel 3Example 3 2-(1H-Indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]- maleinimid2- (1H-indol-3-yl) -3- [1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] - maleimide

0,20 g (0,44 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-[1-(3- dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinsäureanhydrid Hydrochlorid und 10 g Ammoniumacetat werden 30 min. auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumbicarbonatlösung und danach mit Wasser gut ausgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Essigester wird abrotiert, der rote Rückstand mit wenig Wasser verrührt und das ausgefallene rote Produkt abgesaugt. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 0,1 Torr/140°C erhält man 0,165 g (91%) rotes Produkt vom Schmelzpunkt ca. 280°C (zers.). RF=0,16 (Chloroform : Methanol=10 : 2).0.20 g (0.44 mmol) 2- (1H-indol-3-yl) -3- [1- (3- dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] maleic anhydride  Hydrochloride and 10 g of ammonium acetate are 30 min. to 140 ° C heated. After cooling, water is added and with Extracted ethyl acetate. The organic phase is with Sodium bicarbonate solution and then washed well with water and dried over sodium sulfate. The ethyl acetate will spun off, the red residue mixed with a little water and that fancy red product vacuumed. After drying in Vacuum at 0.1 Torr / 140 ° C gives 0.165 g (91%) of red Product with a melting point of approx. 280 ° C (decomp.). RF = 0.16 (Chloroform: methanol = 10: 2).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-[1-(3- dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinsäureanhydrid Hydrochlorid wird wie folgt hergestellt:The 2- (1H-indol-3-yl) -3- [1- (3- dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] maleic anhydride Hydrochloride is made as follows:

0,5 g (0,95 mmol) 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-3- [1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-N-methylmaleinimid und 50 ml 10%ige Kaliumhydroxidlösung (Methanol/Wasser 1+1) werden 30 min. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vorsichtig mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert.0.5 g (0.95 mmol) 2- (1-tert-butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl) -3- [1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] -N-methylmaleimide and 50 ml of 10% potassium hydroxide solution (methanol / water 1 + 1) be 30 min. heated under reflux. After cooling down careful with conc. Acidified hydrochloric acid and with chloroform extracted.

Die organische Phase wird mit Wasser ausgewaschen und zur Trockene eingeengt. Der rote Rückstand wird mit wenig Methanol/Toluol verrieben, abgesaugt und bei 80°C getrocknet. Man erhält 0,34 g (79,5%) dunkelrotes Produkt vom Schmelzpunkt 232-234°C (zers.).The organic phase is washed out with water and the Dry evaporated. The red residue is left with little Methanol / toluene triturated, suction filtered and dried at 80 ° C. 0.34 g (79.5%) of dark red product with a melting point is obtained 232-234 ° C (dec.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl- 1H-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-N- methylmaleinimid wird wie folgt hergestellt:The 2- (1-tert-butoxycarbonyl- 1H-indol-3-yl) -3- [1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] -N- methylmaleinimide is produced as follows:

Eine Mischung aus 0,9 g (2,03 mmol) 2-(1-tert.-Butoxycarbonyl- 1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid (Tetrahedron 44, 2887, 1988), 0,3 g Kaliumcarbonat und 0,3 g (2,4 mmol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 10 ml Aceton wird 12 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Der rote Extrakt wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Merck Art. 7734) flash chromatographiert. Als Elutionsmittel wird eine Mischung aus Toluol/Ethanol 10+1,5 verwendet. Das gewünschte Produkt wird als rotes Öl erhalten und so in obige Reaktion eingesetzt. Ausbeute 0,8 g (74%). RF=0,20 (Toluol : Ethanol=1 : 2).A mixture of 0.9 g (2.03 mmol) of 2- (1-tert-butoxycarbonyl- 1H-indol-3-yl) -3- (1H-indol-3-yl) -N-methylmaleinimide (Tetrahedron 44, 2887, 1988), 0.3 g potassium carbonate and 0.3 g (2.4 mmol) 3-dimethylaminopropyl chloride in 10 ml acetone turns 12 Hours at room temperature and 8 hours under reflux touched. After cooling, the reaction mixture is in water poured and extracted with ethyl acetate. The red extract is concentrated and the residue on silica gel (Merck Art. 7734)  flash chromatographed. A mixture is used as the eluent from toluene / ethanol 10 + 1.5 used. The desired product is obtained as a red oil and is used in the above reaction. Yield 0.8 g (74%). RF = 0.20 (toluene: ethanol = 1: 2).

Beispiel 4Example 4 2-(5-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid2- (5-Hydroxy-1H-indol-3-yl) -3- (1H-indol-3-yl) maleimide

0,15 g (0,34 mmol) 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3- yl)maleinimid und 4,0 g (34 mmol) Pyridinium Hydrochlorid werden unter Stickstoff 1 Stunde auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser ausgewaschen und zur Trockene eingeengt. Der feste Rückstand wird mit wenig Wasser verrührt, abgesaugt und im Vakuum bei 0,1 Torr/80°C getrocknet. Man erhält 85 mg (73%) dunkelrotes Produkt vom Schmelzpunkt 200-205°C. RF=0,29 (Toluol/Ethanol= 10 : 2).0.15 g (0.34 mmol) 2- (5-benzyloxy-1H-indol-3-yl) -3- (1H-indol-3- yl) maleimide and 4.0 g (34 mmol) pyridinium hydrochloride are heated to 150 ° C. under nitrogen for 1 hour. After this Cooling, the reaction mixture is diluted with ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is with water washed out and evaporated to dryness. The solid residue is stirred with a little water, suction filtered and in vacuo at 0.1 Torr / 80 ° C dried. 85 mg (73%) of dark red are obtained Product with a melting point of 200-205 ° C. RF = 0.29 (toluene / ethanol = 10: 2).

Beispiel 5Example 5 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid2- (5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl) -3- (1H-indol-3-yl) maleimide

0,7 g (1,6 mmol) 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3- yl)maleinsäureanhydrid und 9,5 g Ammoniumacetat werden 30 min. auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Wasser verrührt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum bei 0,1 Torr/80°C getrocknet. Man erhält 0,54 g (78%) orangefarbenes Produkt vom Schmelzpunkt 308-312°C. RF=0,29 (Hexan : Ethylacetat=1 : 1).0.7 g (1.6 mmol) 2- (5-benzyloxy-1H-indol-3-yl) -3- (1H-indol-3- yl) maleic anhydride and 9.5 g of ammonium acetate are 30 min. heated to 140 ° C. After cooling, the reaction mixture stirred with water, the precipitate is precipitated suctioned off, washed well with water and in vacuo at 0.1 Torr / 80 ° C dried. 0.54 g (78%) of orange is obtained Product with a melting point of 308-312 ° C. RF = 0.29 (Hexane: ethyl acetate = 1: 1).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3- yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt hergestellt: The 2- (5-benzyloxy-1H-indole-3- yl) -3- (1H-indol-3-yl) maleic anhydride is as follows produced:  

Eine Lösung von 1,0 g (1,83 mmol) 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3- yl)-3-(1-tert.-butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid in 100 ml 10%iger Kaliumhydroxidlösung (Methanol/Wasser 1+1) wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung vorsichtig mit halbkonz. Salzsäure angesäuert, wobei ein roter Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser ausgewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 0,7 g (87%) orangefarbenes Produkt, Schmelzpunkt 236°C. RF=0,43 (Hexan : Ethylacetat= 1 : 1).A solution of 1.0 g (1.83 mmol) of 2- (5-benzyloxy-1H-indole-3- yl) -3- (1-tert-butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl) -N-methylmaleinimide in 100 ml of 10% potassium hydroxide solution (methanol / water 1 + 1) is heated under reflux for 1 hour. After cooling down the reaction mixture carefully with half-conc. hydrochloric acid acidified, whereby a red precipitate fails. The Precipitation is suctioned off, washed well with water and on air dried. 0.7 g (87%) of orange is obtained Product, melting point 236 ° C. RF = 0.43 (hexane: ethyl acetate = 1: 1).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3- yl)-3-(1-tert.-butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt hergestellt:The 2- (5-benzyloxy-1H-indole-3- yl) -3- (1-tert-butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl) -N-methylmaleinimide is manufactured as follows:

Eine Lösung von 20 mmol Ethylmagnesiumbromid in 30 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 4,46 g (20 mmol) 5- Benzyloxyindol in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Man hält die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 50°C und tropft dann innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 3,0 g (7,4 mmol) 2-Brom-3-[1-tert.- butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl]-N-methylmaleinimid (Tetrahedron 44, 1988, 2887) in 40 ml Tetrahydrofuran hinzu. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß, läßt abkühlen und zersetzt die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser. Man extrahiert die Reaktionsprodukte mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt zur Trockene ein. Der Rückstand wird an Kieselgel (Merck Art. 7734) flash chromatographiert, als Elutionsmittel wird Dichlormethan verwendet. Nach Elution von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wird das gewünschte Produkt durch Einengen der entsprechenden Fraktionen und Verrühren des roten Rückstandes mit wenig Toluol erhalten. Man isoliert 1,3 g (32%) rote Kristalle vom Schmelzpunkt 123°C.A solution of 20 mmol ethyl magnesium bromide in 30 ml Tetrahydrofuran is mixed with a solution of 4.46 g (20 mmol) 5- Benzyloxyindole in 20 ml of tetrahydrofuran. You hold it Reaction mixture at 50 ° C for 1 hour and then drips within 1 Hour a solution of 3.0 g (7.4 mmol) of 2-bromo-3- [1-tert.- butoxycarbonyl-1H-indol-3-yl] -N-methylmaleimide (tetrahedron 44, 1988, 2887) in 40 ml of tetrahydrofuran. One heats 2 Hours under reflux, allows to cool and decomposes the Reaction mixture with a saturated solution of Ammonium chloride in water. The reaction products are extracted with ethyl acetate, the organic phase dries over Sodium sulfate and evaporates to dryness. The backlog is on Silica gel (Merck Art. 7734) flash chromatographed as Eluent is dichloromethane. After elution from unreacted raw material becomes the desired product by concentrating the appropriate fractions and stirring the red residue obtained with a little toluene. 1.3 g are isolated (32%) red crystals melting at 123 ° C.

Beispiel 6Example 6 2,3-Bis(5-methoxy-1H-indol-3-yl)maleinimid2,3-bis (5-methoxy-1H-indol-3-yl) maleimide

Eine Lösung von 22 mmol Ethylmagnesiumbromid in 30 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,8 g (19 mmol) 5-Methoxyindol in 50 ml Toluol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Unter Stickstoff tropft man dann eine Lösung von 1,5 g (5,8 mmol) Dibrommaleinimid in 20 ml Tetrahydrofuran/50 ml Toluol hinzu und erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser zersetzt, die Produkte werden mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen wird der rote Rückstand mit wenig Methanol verrieben, das ausgefallene rote Produkt wird abgesaugt und im Vakuum bei 0,1 Torr und 100°C getrocknet. Man erhält 0,9 g (36%) rote Kristalle, Schmelzpunkt 336°C unter Zersetzung. RF=0,30 (Toluol : Ethanol=10 : 2).A solution of 22 mmol ethyl magnesium bromide in 30 ml Tetrahydrofuran is at room temperature with a solution of 2.8 g (19 mmol) of 5-methoxyindole in 50 ml of toluene were added and 1 Stirred for one hour at room temperature. One drips under nitrogen then a solution of 1.5 g (5.8 mmol) of dibromomaleimide in 20 ml Tetrahydrofuran / 50 ml toluene and heated for 20 hours under reflux. After cooling, the reaction mixture with a saturated solution of ammonium chloride in water decomposes, the products are extracted with ethyl acetate and the organic phase dried over sodium sulfate. After this The red residue is triturated with a little methanol, the precipitated red product is suctioned off and in a vacuum 0.1 Torr and 100 ° C dried. 0.9 g (36%) of red are obtained Crystals, melting point 336 ° C with decomposition. RF = 0.30 (Toluene: ethanol = 10: 2).

Beispiel 7Example 7 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-1H-indol-3-yl)maleinimid2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-methylenedioxy-1H-indol-3-yl) maleimide

0,8 g (=2,1 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-1H- indol-3-yl)-maleinsäureanhydrid werden zusammen mit 20 g Ammoniumacetat 1 h auf 140°C (=Schmelze) erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 150 ml Wasser und saugt den rotbraunen Niederschlag ab. Zur Reinigung wird an Kieselgel mit CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1 als Laufmittel chromatographiert.0.8 g (= 2.1 mmol) 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-methylenedioxy-1H- indol-3-yl) maleic anhydride together with 20 g Ammonium acetate heated to 140 ° C (= melt) for 1 h. After this Cooling is mixed with 150 ml of water and sucked red-brown precipitation. For cleaning with silica gel CH₂Cl₂: EtOAc = 3: 1 chromatographed as eluent.

Man erhält 0,40 g (=45% d. Th.) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6- methylendioxy-1H-indol-3-yl)maleinimid als rote Kristalle vom Schmp. 150°C (Zers.) und RF=0,4 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1).0.40 g (= 45% of theory) of 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5.6- methylenedioxy-1H-indol-3-yl) maleimide as red crystals from 150 ° C (dec.) And RF = 0.4 (CH₂Cl₂: EtOAc = 3: 1).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6- methylendioxy-1H-indol-3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt hergestellt:The 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6- methylenedioxy-1H-indol-3-yl) maleic anhydride is as follows produced:

4,0 g (=10,4 mmol) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy-1H- indol-3-yl)-N-methylmaleinimid werden zusammen mit einer Lösung von 160 g KOH in 1600 ml Wasser 30 min am Rückfluß erhitzt. Die zuerst rote Suspension geht dabei in eine braune Lösung über. Man läßt abkühlen, säuert mit konz. HCl an und saugt den roten Niederschlag ab.4.0 g (= 10.4 mmol) 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-methylenedioxy-1H- indol-3-yl) -N-methylmaleinimide together with a solution heated by reflux of 160 g KOH in 1600 ml water for 30 min. The  First the red suspension changes into a brown solution. Allow to cool, acidify with conc. HCl and sucks the red one Precipitation.

Man erhält 3,40 g (=88% d. Th.) 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6- methylendioxy-1H-indol-3-yl)-maleinsäureanhydrid, hellrote Kristalle (aus Methanol) vom Schmp. ≈200°C (Zers.) und RF= 0,70 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1).3.40 g (= 88% of theory) of 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5.6- methylenedioxy-1H-indol-3-yl) maleic anhydride, light red Crystals (from methanol) with a melting point of ≈200 ° C (dec.) And RF = 0.70 (CH₂Cl₂: EtOAc = 3: 1).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6- methylendioxy-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt hergestellt:The 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6- methylenedioxy-1H-indol-3-yl) -N-methylmaleimide is as follows produced:

8,06 g (=50 mmol) 5,6-Methylendioxyindol werden in 400 ml Toluol gelöst und bei 60°C mit 25 ml einer 2 M Lösung von EtMgBr in THF (Aldrich) versetzt. Nach 1 h bei 60°C tropft man eine Lösung von 8,1 g (=20 mmol) 2-Brom-3-(1-tert.- butyloxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid in 100 ml Toluol hinzu und erhitzt 3 h am Rückfluß. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur hydrolysiert man durch Zugabe von 100 ml ges. Ammoniumchlorid-Lösung. Man trennt die org. Phase ab, schüttelt die wäßrige Phase mit Essigester aus, löst die Rückstände in Essigester, trocknet die vereinigten organischen Phasen, engt ein und chromatographiert den Rückstand an 600 g Kieselgel mit CH₂CL₂ : EtOAc=3 : 1 als Laufmittel.8.06 g (= 50 mmol) of 5,6-methylenedioxyindole in 400 ml Toluene dissolved and at 60 ° C with 25 ml of a 2 M solution of EtMgBr added to THF (Aldrich). After 1 h at 60 ° C, dropwise a solution of 8.1 g (= 20 mmol) of 2-bromo-3- (1-tert.- butyloxycarbonyl-1H-indol-3-yl) -N-methylmaleimide in 100 ml Add toluene and reflux for 3 h. After cooling down Room temperature is hydrolyzed by adding 100 ml of sat. Ammonium chloride solution. One separates the org. Phase off, shake the aqueous phase with ethyl acetate dissolves the residues in Ethyl acetate, the combined organic phases dry, tight and chromatograph the residue on 600 g of silica gel CH₂CL₂: EtOAc = 3: 1 as eluent.

Man isoliert 3,75 g 5,6-Methylendioxyindol vom Schmp. 104- 106°C, 0,55 g 2-Brom-3-(1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid und 7,27 g (94% d. Th.) von 2-(1H-indol-3-yl)-3-(5,6-methylendioxy- 1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid als rote Kristalle vom Schmp. 140°C (Zers.) und RF=0,6 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1).3.75 g of 5,6-methylenedioxyindole, mp. 104- 106 ° C, 0.55 g of 2-bromo-3- (1H-indol-3-yl) -N-methylmaleinimide and 7.27 g (94% of theory) of 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-methylenedioxy- 1H-indol-3-yl) -N-methylmaleinimide as red crystals of mp. 140 ° C (dec.) And RF = 0.6 (CH₂Cl₂: EtOAc = 3: 1).

Beispiel 8Example 8 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-1H-indol-3-yl)maleinimid2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-dimethoxy-1H-indol-3-yl) maleimide

3,0 g (=7,72 mmol) 2-(1H-indol-3-yl)-3-(5,6-Dimethoxy-1H- indol-3-yl)maleinsäureanhydrid werden zusammen mit 75 g Ammoniumacetat 1 h auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 1,5 l Wasser und saugt den dunkelroten Niederschlag ab. Man erhält 2,61 g Rohausbeute. Zur Reinigung werden davon 1,75 g an Kieselgel mit CH₂Cl₂ : EtOAc=8 : 1 als Laufmittel chromatographiert.3.0 g (= 7.72 mmol) 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-dimethoxy-1H- indol-3-yl) maleic anhydride together with 75 g  Ammonium acetate heated to 140 ° C for 1 h. After cooling are mixed with 1.5 l of water and sucked the dark red Precipitation. 2.61 g of crude yield are obtained. For cleaning 1.75 g of silica gel with CH₂Cl₂: EtOAc = 8: 1 as Eluent chromatographed.

Man erhält 1,20 g 2-(1H-indol-3-yl)-3-(5,6-Dimethoxy-1H-indol- 3-yl)maleinimid · 1/2 EtOAc als dunkelrote Kristalle vom Schmp. 120°C (Zers.) und RF=0,32 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1). Ausbeute: 54% d. Th.1.20 g of 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-dimethoxy-1H-indol- 3-yl) maleimide · 1/2 EtOAc as dark red crystals of mp. 120 ° C (dec.) And RF = 0.32 (CH₂Cl₂: EtOAc = 3: 1). Yield: 54% of Th.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6- dimethoxy-1H-indol-3-yl)maleinsäureanhydrid wird wie folgt hergestellt:The 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6- dimethoxy-1H-indol-3-yl) maleic anhydride is as follows produced:

10 g (=25 mmol) 2-(1H-indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy 1H-indol-3- yl)-N-methylmaleinimid werden in 4000 ml 10%iger KOH 30 min am Rückfluß erhitzt. Die zuerst rote Suspension geht dabei in eine braune Lösung über. Nach dem Abkühlen säuert man mit konz. HCl an und saugt den roten Niederschlag ab. Man erhitzt den Niederschlag in Methanol und filtriert.10 g (= 25 mmol) 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-dimethoxy 1H-indol-3- yl) -N-methylmaleinimide in 4000 ml of 10% KOH for 30 min Heated to reflux. The first red suspension goes into one brown solution over. After cooling, acidify with conc. HCl and sucks off the red precipitate. You heat the Precipitate in methanol and filter.

Man erhält 8,48 g 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy 1H-indol- 3-yl)maleinsäureanhydrid (=87,6% d. Th.) als dunkelrote Kristalle vom Schmp. ≈ 320°C (Zers.) und RF=0,50 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1).8.48 g of 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-dimethoxy 1H-indol- 3-yl) maleic anhydride (= 87.6% of theory) as a dark red Crystals of melting point ≈ 320 ° C (dec.) And RF = 0.50 (CH₂Cl₂: EtOAc = 3: 1).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6- dimethoxy-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid wird wie folgt hergestellt:The 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6- dimethoxy-1H-indol-3-yl) -N-methylmaleimide is as follows produced:

22,15 g (=0,125 m) 5,6-Dimethoxyindol werden in 1000 ml Toluol gelöst und bei 40°C mit 62,5 ml einer 2 M Lösung von EtMgBr in THF (Aldrich) versetzt. Nach 1 h bei 60°C tropft man eine Lösung von 20,26 g (=0,05 m) 2-Brom-3-(1- tert.butyloxycarbonyl-1H-indol-3-yl)-N-methylmaleinimid in 250 ml Toluol hinzu und erhitzt anschließend 3 h am Rückfluß. Nach dem Abkühlen hydrolysiert man durch Zugabe von ges. Ammoniumchlorid-Lösung. Der gebildete rote Niederschlag wird abfiltriert und an Kieselgel mit CH₂Cl₂ : EtOAc=10 : 1 als Laufmittel chromatographiert.22.15 g (= 0.125 m) of 5,6-dimethoxyindole are dissolved in 1000 ml of toluene dissolved and at 40 ° C with 62.5 ml of a 2 M solution of EtMgBr in THF (Aldrich) added. After 1 h at 60 ° C, one drops Solution of 20.26 g (= 0.05 m) 2-bromo-3- (1- tert-butyloxycarbonyl-1H-indol-3-yl) -N-methylmaleimide in Add 250 ml of toluene and then reflux for 3 h. After cooling, hydrolyzed by adding sat. Ammonium chloride solution. The red precipitate formed  filtered off and on silica gel with CH₂Cl₂: EtOAc = 10: 1 as Eluent chromatographed.

Man isoliert 6,51 g von 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5,6-dimethoxy-1H- indol-3-yl)-N-methylmaleinimid (=32% d. Th.) als rote Kristalle vom Schmp. 258°C und RF=0,44 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1) und 7,16 g (≈ 35% d. Th.) rote Kristalle der gleichen, aber leicht verunreinigten Verbindung mit dem Schmp. 250-254°C.6.51 g of 2- (1H-indol-3-yl) -3- (5,6-dimethoxy-1H- indol-3-yl) -N-methylmaleinimide (= 32% of theory) as red crystals of mp 258 ° C and RF = 0.44 (CH₂Cl₂: EtOAc = 3: 1) and 7.16 g (≈ 35% of theory) red crystals of the same, but light contaminated connection with the mp. 250-254 ° C.

Beispiel 9Example 9 2,3-Bis-(5,6-methylendioxy-1H-indol-3-yl)maleinimid2,3-bis (5,6-methylenedioxy-1H-indol-3-yl) maleimide

6,44 g (=40 mmol) 5,6-Methylendioxyindol werden in 300 ml abs. Toluol gelöst und bei 60°C tropfenweise mit 20 ml einer 2 M Lösung von EtMgBr in THF (Aldrich) versetzt. Nach beendeter Zugabe tropft man eine Lösung von 1,7 g (=6,67 mmol) Dibrommaleinimid in 50 ml Toluol (unter Zusatz der zur Lösung benötigten Minimalmenge an abs. THF) hinzu und erhitzt 18 h am Rückfluß. Nach dem Abkühlen versetzt man mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase 3mal mit Toluol und 1mal mit Essigester. Die vereinigten org. Phasen werden getrocknet, einrotiert und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: CH₂Cl₂ : EtOAc=30 : 1).6.44 g (= 40 mmol) of 5,6-methylenedioxyindole in 300 ml abs. Toluene dissolved and dropwise at 60 ° C with 20 ml of a 2 M Solution of EtMgBr in THF (Aldrich) added. After finished A solution of 1.7 g (= 6.67 mmol) is added dropwise Dibromomaleimide in 50 ml toluene (with the addition of the solution required minimum amount of abs. THF) and heated for 18 hours Reflux. After cooling, add sat. Ammonium chloride solution, separates the organic phase, extracted the aqueous phase 3 times with toluene and 1 time with Ethyl acetate. The united org. Phases are dried, evaporated and chromatographed on silica gel (mobile solvent: CH₂Cl₂: EtOAc = 30: 1).

Man isoliert 1,27 g (=56% d. Th.) 2-Brom-3-(5,6-methylen­ dioxy-1H-indol-3-yl)maleinimid vom Schmp. ≈ 185°C (Zers.) und RF=0,50 (CH₂Cl₂ : EtOAc=3 : 1) und 0,63 g (=22,5% d. Th) 2,3- Bis(5,6-methylendioxy-1H-indol-3-yl)maleinimid als rote Kristalle vom Schmp. ≈ 270°C (Zers.) (aus Propanol) und RF= 0,36 (CH₂C₁₂ : EtOAc=3 : 1). 1.27 g (= 56% of theory) of 2-bromo-3- (5,6-methylene) are isolated dioxy-1H-indol-3-yl) maleinimide, mp. ≈ 185 ° C (dec.) and RF = 0.50 (CH₂Cl₂: EtOAc = 3: 1) and 0.63 g (= 22.5% of theory) 2,3- Bis (5,6-methylenedioxy-1H-indol-3-yl) maleinimide as red Crystals of melting point ≈ 270 ° C (dec.) (From propanol) and RF = 0.36 (CH₂C₁₂: EtOAc = 3: 1).  

Beispiel 10Example 10 2-(1H-Indol-3-yl)-3-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)maleinimid2- (1H-indol-3-yl) -3- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) maleimide

Zu einer Lösung von 19,7 mmol Ethylmagnesiumbromid in 50 ml Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,8 g (19 mmol) 5-Methoxyindol in 50 ml Toluol. Man rührt 1 h beim Raumtemperatur weiter und tropft sodann unter Stickstoff eine Lösung von 1,5 g (5,1 mmol) 2-Brom-3-(1H-indol-3- yl)maleinimid in 50 ml Toluol hinzu. Man erhitzt 24 h unter Rückfluß, läßt abkühlen und zersetzt die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid in Wasser. Man extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt danach zur Trockene ein. Der tiefrote Rückstand wird an Kieselgel 60 (Merck Art. 7734) flash chromatographiert, als Elutionsmittel dient eine Mischung aus Hexan/Ethylacetat (1+1). Nach Elution der nicht umgesetzten Ausgangsprodukte erhält man das gewünschte hellrote Produkt durch Einengen der entsprechenden Fraktionen und Verrühren des roten Rückstandes mit wenig Toluol, Schmelzpunkt 310-314°C unter Zersetzung, RF=0,30 (Toluol : Ethanol=10 : 2).To a solution of 19.7 mmol ethyl magnesium bromide in 50 ml Tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of at room temperature 2.8 g (19 mmol) 5-methoxyindole in 50 ml toluene. Stir for 1 h at room temperature and then drips under nitrogen a solution of 1.5 g (5.1 mmol) of 2-bromo-3- (1H-indole-3- yl) maleimide in 50 ml of toluene. The mixture is heated for 24 hours Reflux, allowed to cool and decomposes the reaction mixture a saturated solution of ammonium chloride in water. Man extracted with ethyl acetate, the organic phase dries over Sodium sulfate and then evaporates to dryness. The deep red The residue is flashed on silica gel 60 (Merck Art. 7734) chromatographed, a mixture of is used as eluent Hexane / ethyl acetate (1 + 1). After elution of the unconverted Starting products you get the desired light red product by concentrating the appropriate fractions and stirring the red residue with a little toluene, melting point 310-314 ° C. with decomposition, RF = 0.30 (toluene: ethanol = 10: 2).

Beispiel 11Example 11

2,3-Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimid wurde nach Literatur (Tetrahedron 44, 1988, 2887) erhalten.2,3-bis (1H-indol-3-yl) maleimide has been reported (Tetrahedron 44, 1988, 2887).

Beispiel 12Example 12

2-(6-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-3-(1H-indol-3-yl)maleinimid wurde nach Literatur (Tetrahedron 44, 1988, 2887) erhalten.2- (6-Hydroxy-1H-indol-3-yl) -3- (1H-indol-3-yl) maleimide obtained from literature (Tetrahedron 44, 1988, 2887).

Je nach Substitution werden die folgenden Beispiele entsprechend der Beispiele 1 bis 12 hergestellt:
2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylaminopropyl)-1H- indol-3-yl]maleinimid (1.a)
2-[5-Benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(1H- indol-3-yl)maleinimid (1.b)
2-(5-Methoxy-1H-indol-3-yl)-3-[5-methoxy-1-(3- dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid (1.c)
2-(1H-Indol-3-yl)-3-[1-(3-dimethylamino-2-methoxypropyl)-1H- indol-3-yl]maleinimid (1.d)
2-(1H-Indol-3-yl)-3-[5-(3-dimethylaminopropyloxy)-1H-indol-3- yl]maleinimid (1.e)
2,3-Bis-(5-fluor-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.f)
2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-3-[5-fluor-1-(3-dimethylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]maleinimid (1.g)
2,3-Bis-(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.h)
2-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-3-[5-benzyloxy-1-(3- dimethylaminopropyl-1H-indol-3-yl]maleinimid (1.i)
2-(5-Benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl)-3-(1-methyl-1H-indol-3- yl)maleinimid (1.j)
2-[5-Benzyloxy-1-(3-dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]-3-(1- methyl-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.k)
2,3-Bis-(5-chlor-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.l)
2-(5-Chlor-1H-indol-3-yl)-3-[5-Chlor-1-(3-dimethylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]maleinimid (1.m)
2,3-Bis-(5-methyl-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.n)
2-(5-Methyl-1H-indol-3-yl)-3-[5-methyl-1-(3- dimethylaminopropyl)-1H-indol-3-yl]maleinimid (1.o)
2,3-Bis-(5-brom-1H-indol-3-yl)maleinimid (1.p)
2-(5-Brom-1H-indol-3-yl)-3-[5-brom-1-(3-dimethylaminopropyl)- 1H-indol-3-yl]maleinimid (1.q)Depending on the substitution, the following examples are prepared in accordance with Examples 1 to 12:
2- (5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl) -3- [1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] maleimide (1.a)
2- [5-benzyloxy-1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] -3- (1H-indol-3-yl) maleimide (1.b)
2- (5-methoxy-1H-indol-3-yl) -3- [5-methoxy-1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] maleimide (1.c)
2- (1H-indol-3-yl) -3- [1- (3-dimethylamino-2-methoxypropyl) -1H-indol-3-yl] maleimide (1.d)
2- (1H-indol-3-yl) -3- [5- (3-dimethylaminopropyloxy) -1H-indol-3-yl] maleimide (1.e)
2,3-bis (5-fluoro-1H-indol-3-yl) maleimide (1.f)
2- (5-fluoro-1H-indol-3-yl) -3- [5-fluoro-1- (3-dimethylaminopropyl) - 1H-indol-3-yl] maleimide (1.g)
2,3-bis- (5-benzyloxy-1H-indol-3-yl) maleimide (1.h)
2- (5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl) -3- [5-benzyloxy-1- (3-dimethylaminopropyl-1H-indol-3-yl] maleimide (1.i)
2- (5-benzyloxy-1-methyl-1H-indol-3-yl) -3- (1-methyl-1H-indol-3-yl) maleimide (1.j)
2- [5-benzyloxy-1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] -3- (1-methyl-1H-indol-3-yl) maleimide (1.k)
2,3-bis- (5-chloro-1H-indol-3-yl) maleimide (1.l)
2- (5-chloro-1H-indol-3-yl) -3- [5-chloro-1- (3-dimethylaminopropyl) - 1H-indol-3-yl] maleimide (1.m)
2,3-bis (5-methyl-1H-indol-3-yl) maleimide (1.n)
2- (5-methyl-1H-indol-3-yl) -3- [5-methyl-1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] maleimide (1.o)
2,3-bis- (5-bromo-1H-indol-3-yl) maleimide (1.p)
2- (5-bromo-1H-indol-3-yl) -3- [5-bromo-1- (3-dimethylaminopropyl) -1H-indol-3-yl] maleimide (1.q)

Claims (7)

1. Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimid-Derivate der allgemeinen Formel I, in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu drei C1-4-Alkylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituierte Benzylgruppe, eine Aminoalkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen, die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mnit 1 bis 4 C-Atomen ist, oder bei der die Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen bilden, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein kann, einen Epoxyalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Rest -CH₂-CO-NR¹¹R¹², bei dem R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C- Atomen oder eine Benzylgruppe stehen, einen Halogenalkyl- oder Hydroxyalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxygruppen substituierten Alkoxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder einen Glycosidrest bedeuten, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4- Acyloxy, Halogen, eine Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch Benzyl oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminoalkoxygruppe mit bis zu 12 C- Atomen, die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C- Atomen sein kann oder bei der die Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen bilden, wobei die Alkykette durch weitere C1-4- Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Trifluormethylgruppe oder zwei benachbarte Reste zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß nicht alle Reste R¹ bis R¹⁰ gleich Wasserstoff sind oder, wenn R⁴ bzw. R⁴ und R⁹ gleich Hydroxyl sind, alle übrigen Reste nicht gleich Wasserstoff sind, und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.1. bis (1H-indol-3-yl) maleimide derivatives of the general formula I, in which R¹ and R² are identical or different and are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 18 C atoms, an unsubstituted or substituted by up to three C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups or halogen atoms, an aminoalkyl group with up to 12 carbon atoms which is unsubstituted on the nitrogen atom or mono- or disubstituted by benzyl or alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, or in which the substituents together with the nitrogen atom are a heterocyclic ring with 3 to 6 carbon atoms Form atoms, where the alkyl chain can be substituted by further C 1-4 alkyl radicals, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group, an epoxyalkyl radical with up to 6 C atoms, an alkoxycarbonylalkyl radical with up to 6 C atoms, a radical -CH₂-CO-NR¹¹R¹², in which R¹¹ and R¹² are the same or different and represent hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group, a haloalkyl or hydroxyalkyl radical, which can optionally be substituted by a halogen atom, or an alkoxyalkyl radical optionally substituted with up to three hydroxyl groups, each having up to 6 C atoms, an acyl group having 1 to 4 C atoms, or a glycoside radical, R³, R⁴, R⁵ , R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ independently of one another hydrogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 acyloxy, halogen, a nitro group, an unsubstituted or by benzyl or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms mono- or disubstituted amino group, a benzyloxy group, a hydroxyl group, an aminoalkoxy group with up to 12 carbon atoms, which may be unsubstituted on the nitrogen atom or mono- or disubstituted by benzyl or alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms or in which the substituents together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring with 3 to 6 C atoms, the alkyl chain being substituted by further C 1-4 alkyl radicals, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group can, a trifluoromethyl group or two adjacent radicals together represent a methylenedioxy group, with the proviso that not all radicals R¹ to R¹⁰ are hydrogen or, if R⁴ or R⁴ and R⁹ are hydroxyl, all other radicals are not hydrogen, and their pharmacologically acceptable salts. 2. Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R¹ und/oder R² Wasserstoff, Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Benzyl-, Acetyl-, Methoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxyethyl-, 2- Aminoethyl-, 3-Aminopropyl-, 1-Amino-2-propyl-, 2- Dimethylaminoethyl-, 3-Dimethylamino-1-propyl-, 3- Dimethylamino-2-propyl-, 2-Diethylaminoethyl-, 2-(N-Benzyl- N-methylamino)ethyl-, 3-(N-Benzyl-N-methylamino)propyl-, 3- Dimethylamino-2-hydroxy-1-propyl-, 2-Piperidinoethyl-, 3- Piperidinopropyl-, 2-Pyrrolidinoethyl-, 3-Pyrrolidino­ propyl, 2-Morpholinoethyl-, 3-Morpholinopropyl-, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, N-Methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl-, Glucosyl-, Rhamnosyl-, Ribosyl-, Deoxyribosyl-, Aminoglycosyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Carboxyethyl-, 2- Dimethylaminoethylcarbonyl-, Dimethylaminomethylcarbonyl-, 2-Hydroxyethoxymethyl-, (2-Hydroxy-1-hydroxymethyl) ethoxymethyl- oder (3-Hydroxy-1-hydroxymethyl)propoxy­ methylgruppen bedeuten und R⁵ und/oder R⁸ Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder Trifluormethyl-, Methyl-, Ethyl-, Hydroxy-, Benzyloxy-, Methoxy-, 2-Aminoethoxy-, 3- Aminopropoxy-, 1-Amino-2-propoxy-, 2-Dimethylaminoethoxy-, 3-Dimethylamino-1-propoxy, 3-Dimethylamino-2-propoxy-, 2- Diethylaminoethoxy-, 2-[N-Benzyl-N-methylamino]ethoxy-, 3- [N-Benzyl-N-methylamino]propoxy-, 3-Dimethylamino-2-hydroxy- 1-propoxy-, 2-Piperidinoethoxy-, 3-Piperidinopropoxy-, 2- Pyrrolidinoethoxy-, 3-Pyrrolidinopropoxy-, 2- Morpholinoethoxy-, 3-Morpholinopropoxy-, 2-Piperazinoethyl-, 3-Piperazinopropyl-, Pyrrolidin-2-ylmethoxy- oder N-Methyl­ pyrrolidin-2-ylmethoxygruppen oder R⁴ und R⁵ und/oder R⁸ und R⁹ zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen.2. Bis- (1H-indol-3-yl) maleimides of the general formula I according to claim 1, in which R¹ and / or R² is hydrogen, Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, benzyl, Acetyl, methoxycarbonylmethyl, 2-methoxyethyl, 2- Aminoethyl, 3-aminopropyl, 1-amino-2-propyl, 2- Dimethylaminoethyl-, 3-dimethylamino-1-propyl-, 3- Dimethylamino-2-propyl-, 2-diethylaminoethyl-, 2- (N-benzyl- N-methylamino) ethyl-, 3- (N-benzyl-N-methylamino) propyl-, 3- Dimethylamino-2-hydroxy-1-propyl-, 2-piperidinoethyl-, 3- Piperidinopropyl, 2-pyrrolidinoethyl, 3-pyrrolidino propyl, 2-morpholinoethyl, 3-morpholinopropyl, Pyrrolidin-2-ylmethyl-, N-methyl-pyrrolidin-2-ylmethyl-, Glucosyl, rhamnosyl, ribosyl, deoxyribosyl, Aminoglycosyl, 3-hydroxypropyl, 2-carboxyethyl, 2- Dimethylaminoethylcarbonyl, dimethylaminomethylcarbonyl, 2-hydroxyethoxymethyl-, (2-hydroxy-1-hydroxymethyl) ethoxymethyl or (3-hydroxy-1-hydroxymethyl) propoxy are methyl groups and R⁵ and / or R⁸ are hydrogen, Chlorine, bromine, fluorine or trifluoromethyl, methyl, ethyl, Hydroxy, benzyloxy, methoxy, 2-aminoethoxy, 3- Aminopropoxy, 1-amino-2-propoxy, 2-dimethylaminoethoxy, 3-dimethylamino-1-propoxy, 3-dimethylamino-2-propoxy-, 2- Diethylaminoethoxy-, 2- [N-benzyl-N-methylamino] ethoxy-, 3- [N-benzyl-N-methylamino] propoxy-, 3-dimethylamino-2-hydroxy- 1-propoxy, 2-piperidinoethoxy, 3-piperidinopropoxy, 2- Pyrrolidinoethoxy, 3-pyrrolidinopropoxy, 2-  Morpholinoethoxy, 3-morpholinopropoxy, 2-piperazinoethyl, 3-piperazinopropyl, pyrrolidin-2-ylmethoxy or N-methyl pyrrolidin-2-ylmethoxy groups or R⁴ and R⁵ and / or R⁸ and R⁹ together represent a methylenedioxy group. 3. Verbindungen der Formel I, in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aminoalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, die an der Alkylgruppe durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C- Atomen substituiert sein kann, und die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sein kann, bedeuten, R³, R⁶, R⁷ und R¹⁰ Wasserstoff bedeuten und R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, eine Benzyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminoalkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, die an der Alkylgruppe durch Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C- Atomen substituiert sein kann, und die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen sein kann, bedeuten oder zwei benachbarte Reste R⁴, R⁵, R⁸ und R⁹ bedeuten zusammen eine Methylendioxygruppe.3. Compounds of formula I in which R¹ and R² are the same or different and are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aminoalkyl group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, which is attached to the alkyl group Alkoxy groups can be substituted with 1 to 4 carbon atoms, and which can be unsubstituted or mono- or disubstituted on the nitrogen atom by alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, mean R³, R⁶, R⁷ and R¹⁰ are hydrogen and R⁴, R⁵, R⁸ and R⁹ independently of one another are hydrogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, halogen, a benzyloxy group, a hydroxy group, an aminoalkoxy group with 1 to 4 C atoms in the alkyl group, which is attached to the alkyl group by alkoxy groups with 1 can be substituted to 4 carbon atoms, and which can be unsubstituted or mono- or disubstituted by alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms on the nitrogen atom, mean or two adjacent radicals R⁴, R⁵, R⁸ and R⁹ together a methylenedioxy group. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
  • A) ein Dibrommaleinimid der allgemeinen Formel II, in welcher Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe ist, mit einem Indol-Grignardreagenz der allgemeinen Formel A, in welcher R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, nach an sich bekannten Methoden umsetzt, und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III, bei der R¹ Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls am Indolstickstoff mit einem Alkylierungsmittel R¹-X, wobei R¹ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat, nicht jedoch funktionelle Gruppen enthält, die die nachfolgenden Umsetzungen stören würden, und X für eine leicht austretende Gruppe wie Chlor oder Brom steht, in an sich bekannter Weise alkyliert, wobei ein Produkt der allgemeinen Formel III erhalten wird, bei dem R¹ verschieden von Wasserstoff ist, und anschließend Produkt III mit einem Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (B), in welcher R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R²-X, in der R² mit Ausnahme von Wasserstoff und X die oben genannten Bedeutungen haben, alkyliert zu einem Produkt der allgemeinen Formel IV, wonach man die substituierte Imidgruppe in die unsubstituierte Imidgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, oder
  • B) ein Produkt der allgemeinen Formel V bei der S und Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe bedeuten, mit einem Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (B) in welcher R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel R²-X, in der R² mit Ausnahme von Wasserstoff und X die oben genannte Bedeutung haben, alkyliert zu einem Produkt der allgemeinen Formel VI wonach man die geschützte Indolgruppe in die freie Indolgruppe und die substituierte Imidgruppe in die unsubstituierte Imidgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, wobei R¹ für Wasserstoff steht, und R² bis R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben,
    oder
  • C) ein Dibrommaleinimid der allgemeinen Formel II in welcher Z eine geeignete abspaltbare Schutzgruppe ist, mit einem Überschuß an Indolgrignardreagenz der allgemeinen Formel (A) in welcher R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ die oben genannte Bedeutung haben, nicht jedoch Hydroxy oder Acyloxy sind, umsetzt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel VII gegebenenfalls am Indolstickstoff mit einem Alkylierungsmittel R¹-X, wobei R¹ mit Ausnahme von Wasserstoff die oben genannten Bedeutungen hat und X für eine leicht austretende Gruppe wie Chlor oder Brom steht, alkyliert, wobei ein Produkt der allgemeinen Formel VIII erhalten wird, bei der R¹ verschieden von Wasserstoff und R² gleich Wasserstoff und R⁷ bis R¹⁰ eine der oben genannten Bedeutungen besitzen, nicht jedoch für Hydroxy oder Acyloxy stehen.
4. A process for the preparation of compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that either
  • A) a dibromomaleimide of the general formula II, in which Z is a suitable removable protective group, with an indole Grignard reagent of the general formula A, in which R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ have the meaning given above, but are not hydroxy or acyloxy, are reacted by methods known per se, and the product of the general formula III obtained, where R¹ is hydrogen, optionally on the indole nitrogen with an alkylating agent R¹-X, where R¹ has the meanings given above with the exception of hydrogen, but does not contain functional groups which would interfere with the subsequent reactions, and X for an easily escaping group such as chlorine or bromine, alkylated in a manner known per se, to give a product of the general formula III in which R 1 is different from hydrogen, and then product III with an indole Grignard reagent of the general formula (B), in which R³, R⁴, R⁵ and R⁶ have the meaning given above, but are not hydroxy or acyloxy, reacted and optionally subsequently with an alkylating agent of the general formula R²-X, in which R², with the exception of hydrogen and X, have the meanings mentioned above , alkylated to a product of the general formula IV, after which the substituted imide group is converted into the unsubstituted imide group of the compound of the general formula I, or
  • B) a product of the general formula V where S and Z represent a suitable removable protective group, with an indole Grignard reagent of the general formula (B) in which R³, R⁴, R⁵ and R⁶ have the meaning given above, but are not hydroxy or acyloxy, reacted and optionally subsequently with an alkylating agent of the general formula R²-X, in which R², with the exception of hydrogen and X, have the meaning given above , alkylated to a product of the general formula VI after which the protected indole group is converted into the free indole group and the substituted imide group into the unsubstituted imide group of the compound of the general formula I, where R¹ is hydrogen and R² to R¹⁰ have the meaning given above,
    or
  • C) a dibromomaleimide of the general formula II in which Z is a suitable removable protective group with an excess of indole Grignard reagent of the general formula (A) in which R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ have the meaning given above, but are not hydroxy or acyloxy, and the product of general formula VII obtained optionally alkylated on the indole nitrogen with an alkylating agent R¹-X, where R¹ has the meanings mentioned above with the exception of hydrogen and X represents an easily escaping group such as chlorine or bromine, a product of the general formula VIII is obtained in which R¹ is different from hydrogen and R² is hydrogen and R⁷ to R¹⁰ have one of the meanings given above, but does not represent hydroxy or acyloxy.
5. Arzneimittel enthaltend Bis-(1H-indol-3-yl)maleinimid- Derivate der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch I, in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 C-Atomen, eine unsubstituierte oder mit bis zu drei C1-4-Alkylgruppen, C1-4-Alkoxygruppen oder Halogenatomen substituierte Benzylgruppe, eine Aminoalkylgruppe mit bis zu 12 C-Atomen, die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen ist, oder bei der die Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen bilden, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4-Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein kann, einen Epoxyalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Alkoxycarbonylalkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, einen Rest -CH₂-CO-NR¹¹R¹², bei dem R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C- Atomen oder eine Benzylgruppe stehen, einen Halogenalkyl- oder Hydroxyalkylrest, der gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxygruppen substituierten Alkoxyalkylrest mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, oder einen Glycosidrest bedeuten, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4- Acyloxy, Halogen, eine Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch Benzyl oder Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe, eine Benzyloxygruppe, eine Hydroxygruppe, eine Aminoalkoxygruppe mit bis zu 12 C- Atomen, die am Stickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert durch Benzyl- oder Alkylreste mit 1 bis 4 C- Atomen sein kann oder bei der die Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring mit 3 bis 6 C-Atomen bilden, wobei die Alkylkette durch weitere C1-4- Alkylreste, eine Hydroxygruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Trifluormethylgruppe oder zwei benachbarte Reste zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, und deren pharmakologisch unbedenkliche Salze.5. Medicaments containing bis- (1H-indol-3-yl) maleinimide derivatives of the general formula I, according to claim I, in which R¹ and R² are identical or different and are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 18 C- Atoms, an unsubstituted or substituted with up to three C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkoxy groups or halogen atoms, an aminoalkyl group with up to 12 C atoms, which are unsubstituted or mono- or disubstituted by benzyl or on the nitrogen atom Is alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, or in which the substituents together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring with 3 to 6 carbon atoms, the alkyl chain being substituted by further C 1-4 alkyl radicals, a hydroxyl group or a C 1- 4 -alkoxy group may be substituted, an epoxyalkyl radical having up to 6 carbon atoms, an alkoxycarbonylalkyl radical having up to 6 carbon atoms, a radical -CH₂-CO-NR¹¹R¹², in which R¹¹ and R¹² are the same or different and represent Wasserst off, an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or a benzyl group, a haloalkyl or hydroxyalkyl radical, which can optionally be substituted with a halogen atom, or an alkoxyalkyl radical, optionally substituted with up to three hydroxyl groups, each having up to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a glycoside residue, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ and R¹⁰ independently of one another are hydrogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1 -4 - acyloxy, halogen, a nitro group, an amino group unsubstituted or mono- or disubstituted by benzyl or alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, a benzyloxy group, a hydroxy group, an aminoalkoxy group with up to 12 carbon atoms, which are unsubstituted on the nitrogen atom or can be mono- or disubstituted by benzyl or alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms or in which the substituents together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring having 3 to 6 carbon atoms, the Alkyl chain can be substituted by further C 1-4 alkyl radicals, a hydroxyl group or a C 1-4 alkoxy group, a trifluoromethyl group or two adjacent radicals together mean a methylenedioxy group, and their pharmacologically acceptable salts. 6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 5 zur Behandlung von Herz- und Gefäßkrankheiten wie Thrombosen, Arteriosklerose, Hypertension, von Entzündungsprozessen, Allergien, Krebs und bestimmten degenerativen Schäden des Zentralnervensystems sowie von Krankheiten des Immunsystems.6. Use of compounds of general formula I, according to Claim 5 for the treatment of heart and vascular diseases such as Thrombosis, arteriosclerosis, hypertension, of Inflammatory processes, allergies, cancer and certain degenerative damage to the central nervous system as well as from Immune system diseases. 7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz- und Gefäßkrankheiten wie Thrombosen, Arteriosklerosen, Hypertension, von Entzündungsprozessen, Allergien, Krebs und bestimmten degenerativen Schäden des Zentralnervensystems sowie von Krankheiten des Immunsystems.7. Use of compounds of general formula I, according to Claim 5 for the manufacture of medicaments for treatment of heart and vascular diseases such as thrombosis, Arteriosclerosis, hypertension, inflammatory processes, Allergies, cancer and certain degenerative damage to the Central nervous system as well as diseases of the immune system.
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