DE3905394A1

DE3905394A1 - Verfahren zur herstellung von biovertraeglichen, wasserloeslichen anorganischen glaesern und ihre verwendung

Info

Publication number: DE3905394A1
Application number: DE19893905394
Authority: DE
Inventors: Richard Dr Sueverkruep
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-03-03
Filing date: 1989-02-22
Publication date: 1989-09-14
Also published as: DE3905394C2

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von bioverträglichen, wasserlöslichen anorganischen Gläsern auf Basis von Phosphorsilikaten sowie deren Verwendung als Matrix pharmazeutischer Zu bereitungen mit kontrollierter Freisetzung.

Pharmazeutische Zubereitungen mit kontrollierter Frei setzung spielen in der Galenik eine große Rolle, da Wirk samkeit und Nebenwirkungen im erheblichen Maße davon ab hängen, daß zur richtigen Zeit die richtige Menge des Wirkstoffes zur Verfügung gestellt wird. Außer Zuberei tungen, die erst nach Passieren der oberen Verdauungswege freigesetzt werden, gibt es eine Reihe von Zubereitungen, die den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum zur Ver fügung stellen. Angestrebt wird dabei eine möglichst rasche, aber über einen längeren Zeitraum verteilt gleich mäßige Freisetzung. Derartige Zubereitungen verwenden als Matrix meist organische Polymere mit mehr oder weniger großer Porosität. Ein Nachteil derartiger Zubereitungen ist insbesondere bei der Implantation, daß sie meist bio logisch nicht oder nur sehr langsam abgebaut werden kön nen und unter Umständen bei mehrfacher Anwendung zu Aller gien führen können. Es wäre somit erstrebenswert, eine Matrix einzusetzen, die nicht nur bioverträglich ist, sondern auch nach der Freisetzung der Wirkstoffe problem los biologisch abgebaut werden kann und dadurch zu keinen Rückständen oder allergischen Reaktionen führt.

A.L. Poulton et al., British Society of Animal Production, Band 44, 1987, Seite 467, berichten über die Applikation von Melatonin an Schafen zur Verschiebung der Fruchtbar keitsphase, wobei das Melatonin in Form eines löslichen Phosphatglases appliziert wurde. Das Melatonin konnte, je nach applizierter Menge, mehrere Wochen lang im Plasma festgestellt werden. Einzelheiten über die Herstellung des Phosphatglases werden nicht angegeben.

J. Burnie et al. berichten in Biomaterials 1981, Volume 2, Oktober, Seiten 244 bis 246, über die kontrollierte Freigabe von Gläsern für medizinische Zwecke, insbeson dere die Reparatur von Knochen. Die Bioverträglichkeit dieser Kalzium-Phosphosilikat-Gläser war sehr gut. Die Herstellung erfolgte durch Verschmelzen bei etwa 1100°C. Die Auflösungsgeschwindigkeit derartiger implantierter Gläser kann variiert werden durch die chemische Zusammen setzung des Glases. Es fehlen jedoch exaktere Angaben, in welcher Weise man reproduzierbare kontrollierte Abbauge schwindigkeiten des Glases erreichen kann.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, bioverträg liche, wasserlösliche anorganische Gläser auf Basis von Phosphosilikaten herzustellen, wobei die Herstellung leicht, reproduzierbar und gut modifizierbar sein soll. Die Herstellung soll analog organischen Matrices bei niedrigen Temperaturen erfolgen, so daß es möglich ist, die gewünschten Wirkstoffe in die Matrix einzubringen, ohne die Wirkstoffe durch erhöhte Temperaturen zu zer stören. Selbstverständlich müssen auch diese anorga nischen Gläser bioverträglich sein und zumindest mit einer gewissen Verzögerung biologisch rückstandlos ab baubar sein.

Diese Aufgabe kann überraschend einfach gelöst werden durch Hydrolyse flüssiger Vorkondensate definierter Sili kophosphate aus Kieselsäureesterhalogeniden mit stöchio metrischen Mengen von Phosphorsäureestern in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren unter kontrollierten Bedingungen bezüglich Temperatur, Druck und Wasserdampf partialdruck, wobei gegebenenfalls die Struktur durch Zugabe metallorganischer Verbindungen modifiziert wird.

Als Vorkondensate haben sich insbesondere bewährt Tri alkoxysilyl-phosphorsäuredialkylester, Dialkoxysilyl-bis phosphorsäuredialkylester oder Di-Trialkoxysilyl-siliko phosphorsäuredialkylester.

Die Herstellung von Silikophosphorsäureestern wurde erst mals beschrieben von Feher et al., Chem. Ber. 90, Seiten 134 bis 144 (1957).

Es wurde jetzt gefunden, daß derartige Verbindungen in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren unter kon trollierten Bedingungen bezüglich Temperatur, Druck und Wasserdampfpartialdruck hydrolysiert werden können und dabei bioverträgliche, wasserlösliche anorganische Gläser entstehen. Gewünschtenfalls kann die Struktur dieser Glä ser modifiziert werden durch Zugabe metallorganischer Verbindungen. Alkalialkylate erhöhen die Löslichkeit und Aluminiumalkylate vermindern sie. Auch Erdalkalialkylate und Titanalkylate können zum Modifizieren verwendet werden. Durch Verwendung von überschüssigen Mengen Alko holaten, insbesondere bei Alkali- und Erdalkalialkylaten, erhält man plastisch verformbare Gläser. Diese können sowohl als Matrix für pharmazeutische Zubereitungen als auch zur Auffüllung und Stabilisierung operativ entstande ner Knochendefekte, insbesondere nach Zahnextraktionen, verwendet werden.

Es wurde weiter gefunden, daß die Löslichkeit dieser Glä ser gut reproduzierbar eingestellt werden kann, so daß man zuverlässig zu vergleichbaren Ergebnissen kommt. Da die Hydrolyse bereits bei relativ niedrigen Temperaturen stattfindet, ist es ohne weiteres möglich, weniger emp findliche Wirkstoffe in den flüssigen Vorkondensaten zu lösen oder zu suspendieren und die Hydrolyse im Beisein der Wirkstoffe durchzuführen. Empfindlichere Wirkstoffe können auch nach der Hydrolyse mit dem wasserlöslichen anorganischen Gläsern verarbeitet werden, indem diese gemahlen, mit den Wirkstoffen vermischt und verpreßt wer den, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, biover träglichen Bindemittels. Auch bei derartigen pharmazeu tischen Zubereitungen wird der Wirkstoff dadurch freige setzt, daß das anorganische Glas aufgelöst wird.

Um eine möglichst gleichmäßige Freisetzung des Wirkstof fes über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten, werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen so geformt, daß auch nach Auflösung eines Teils der Matrix die verbleibende Oberfläche annähernd gleich groß bleibt. Stäbchenförmige Gebilde sind diesbezüglich kugelförmigen Gebilden überlegen. Flächenförmige Gebilde sind stäbchen förmigen Gebilden überlegen.

In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren sowie die Verwendung der erfindungsgemäß erhal tenen Gläser näher erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von Triethoxysilyl-phosphorsäurediethylester

Zu Triethoxychlorsilan wird in ätherischer Lösung unter Inertbegasung und Rühren langsam die äquimolare Menge an Triethylphosphat getropft und das Gemisch auf dem Ölbad langsam erwärmt. Es folgt eine kräftige Entwicklung von Ethylchlorid. Gegen Ende der Gasentwicklung wird die Temperatur auf 100 bis 150°C gesteigert und einige Zeit bei dieser Temperatur gehalten. Man läßt das Reaktions gemisch abkühlen und entfernt im Wasserstrahlvakuum die leicht flüchtigen Anteile. Durch Destillation des öligen Rückstands im Hochvakuum erhält man Triethoxysilyl-phos phorsäurediethylester.

Beispiel 2 Triethoxysilyl-bis-phosphorsäurediethylester

Triethoxy-Dichlorsilan wird mit 2 Mol Triethylphosphat bei 150°C umgesetzt. Nach dem Entfernen der leicht flüch tigen Anteile wird das Öl im Hochvakuum destilliert und liefert die oben genannte Verbindung.

Beispiel 3 Di-triethoxysilyl-siliko-phosphorsäurediethylester

Ein Mol Triethoxychlorsilan wird mit einem halben Mol des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Triethoxysilyl-bis-phosphor säurediethylesters bei 150°C umgesetzt. Nach Entfernen der leicht flüchtigen Anteile im Wasserstrahlvakuum wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält als Öl die oben genannte Verbindung.

Beispiel 4 Herstellung der Gläser

Die gemäß Beispiel 1 bis 3 erhaltenen Öle werden bei 30°C ± 1°C in Gegenwart katalytischer Mengen von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Natriumhydroxid oder Kalium hydroxid sowie Alkoholaten umgesetzt, wobei der Wasser dampfpartialdruck konstant eingestellt wird.

Gesamt-Dampfdruck:
0- 24 h:   760 Torr,
24- 48 h:    70 Torr,
48-120 h:    10 Torr.

Wasserdampfsättigung:
über gesättigter NaCl-Lösung.

Hierbei hydrolysieren zunächst die Kieselsäureester und danach die Phosphorsäureester unter Polykondensation. Man erhält Gläser, die wasserlöslich sind, und zwar mit Auf lösungsgeschwindigkeiten, die reproduzierbar durch die Hydrolysebedingungen bestimmt werden können. Durch Zugabe geringer Mengen von Natriummethylat oder Aluminiumsekun därbutylat kann die Löslichkeit der erhaltenen Gläser in erheblichem Umfang beschleunigt oder verlangsamt werden.

Die Freisetzung wurde gemessen in einer standardisierten Durchflußzelle. Das Probenintervall betrug 30 Minuten, die Temperatur 37,5°C und als Freisetzungsmedium wurden KH₂PO₄/NaOH-Puffer mit pH 7,2 und pH 10 verwendet. Dazu wurde bei der Herstellung der Gläser 0,1 Gew.-% Fluores cein-Natrium zugegeben, welches homogen in den gebildeten Gläsern verteilt vorlag. Es wurde je nach Zusammensetzung der Gläser nahezu linear im Laufe von Stunden bzw. Tagen freigesetzt.

Beispiel 5 Hydrolyse des Triethoxysilyl-phosphorsäurediethylesters in methanolischer Lösung

Einer Lösung von 0,02 Mol Triethoxysilyl-phosphorsäuredi ethylester in 40 ml Methanol werden 0,12 Mol Natrium hydroxid in 60 ml Methanol zugesetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10-15 Minuten erfolgt die Abscheidung eines weißen Gels, das nach Ansäuern mit wäßriger Salzsäure bei pH 8-9 spontan zu einer weißen plastischen Masse koaguliert.

Die knetbare Substanz haftet stark an Glas- und Metallober flächen und ist wasserlöslich.

Infrarot- und H¹-NMR-Spektren enthalten keine für Ester typische Signale.

Das so erhaltene Produkt kann sowohl als Matrix für pharma zeutische Zubereitungen als auch zur Auffüllung und Stabi lisierung operativ entstandener Knochendefekte, insbeson dere nach Zahnextraktionen, verwendet werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von bioverträglichen, wasser löslichen anorganischen Gläsern auf Basis von Phosphor silikaten, gekennzeichnet durch Hydrolyse flüssiger Vorkondensate definierter Silikophosphate aus Kiesel säureesterhalogeniden mit stöchiometrischen Mengen von Phosphorsäureestern in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren unter kontrollierten Bedingungen bezüg lich Temperatur, Druck und Wasserdampfpartialdruck, wobei gegebenenfalls die Struktur durch Zugabe metall organischer Verbindungen modifiziert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als flüssige Vorkondensate Trialkoxysilyl-phosphor säuredialkylester, Dialkoxysilyl-bis-phosphorsäure dialkylester oder Di-trialkoxysilyl-siliko-phosphor säuredialkylester verwendet werden.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß die Struktur der Gläser modifiziert wird durch Zugabe von Alkalialkylat, Erdalkalialkylat, Aluminium alkylat oder Titanalkylat.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß durch Zugabe von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxid und überschüssigen Mengen Alkohol plastisch verformbare Gläser hergestellt werden.

5. Verwendung der bioverträglichen, wasserlöslichen anor ganischen Gläser herstellbar gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 als Matrix pharmazeutischer Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung.

6. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutischen Zubereitungen geeignet sind zur oralen Einnahme, zur rektalen Applikation, zum Aufbringen auf Schleimhäute oder zur Implantation.

7. Verwendung der plastisch verformbaren Gläser gemäß Anspruch 4 zur vorübergehenden Auffüllung und Stabili sierung operativ entstandener Knochendefekte, insbe sondere nach Zahnextraktionen.