DE3905394A1 - Process for the production of biocompatible, water-soluble, inorganic glasses and their use - Google Patents
Process for the production of biocompatible, water-soluble, inorganic glasses and their useInfo
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Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von bioverträglichen, wasserlöslichen anorganischen Gläsern auf Basis von Phosphorsilikaten sowie deren Verwendung als Matrix pharmazeutischer Zu bereitungen mit kontrollierter Freisetzung.The present invention relates to a method for the production of biocompatible, water-soluble inorganic glasses based on phosphorus silicates and their use as a matrix of pharmaceutical additives controlled release preparations.
Pharmazeutische Zubereitungen mit kontrollierter Frei setzung spielen in der Galenik eine große Rolle, da Wirk samkeit und Nebenwirkungen im erheblichen Maße davon ab hängen, daß zur richtigen Zeit die richtige Menge des Wirkstoffes zur Verfügung gestellt wird. Außer Zuberei tungen, die erst nach Passieren der oberen Verdauungswege freigesetzt werden, gibt es eine Reihe von Zubereitungen, die den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum zur Ver fügung stellen. Angestrebt wird dabei eine möglichst rasche, aber über einen längeren Zeitraum verteilt gleich mäßige Freisetzung. Derartige Zubereitungen verwenden als Matrix meist organische Polymere mit mehr oder weniger großer Porosität. Ein Nachteil derartiger Zubereitungen ist insbesondere bei der Implantation, daß sie meist bio logisch nicht oder nur sehr langsam abgebaut werden kön nen und unter Umständen bei mehrfacher Anwendung zu Aller gien führen können. Es wäre somit erstrebenswert, eine Matrix einzusetzen, die nicht nur bioverträglich ist, sondern auch nach der Freisetzung der Wirkstoffe problem los biologisch abgebaut werden kann und dadurch zu keinen Rückständen oder allergischen Reaktionen führt. Controlled Free Pharmaceutical Preparations setting play a major role in galenics, because samness and side effects to a considerable extent depend on the right amount of the right amount of time Active ingredient is made available. Except preparation that only after passing through the upper digestive tract released, there are a number of preparations who ver the active ingredient over a longer period to provide. One is aimed at if possible quickly, but evenly over a longer period of time moderate release. Such preparations use as Matrix mostly organic polymers with more or less great porosity. A disadvantage of such preparations is especially with the implantation that it is mostly organic logically not or can only be degraded very slowly and under certain circumstances with multiple use to all can lead. It would therefore be desirable to have one To use a matrix that is not only biocompatible, but also after the release of the active ingredient problem can be biodegraded and therefore none Residues or allergic reactions.
A.L. Poulton et al., British Society of Animal Production, Band 44, 1987, Seite 467, berichten über die Applikation von Melatonin an Schafen zur Verschiebung der Fruchtbar keitsphase, wobei das Melatonin in Form eines löslichen Phosphatglases appliziert wurde. Das Melatonin konnte, je nach applizierter Menge, mehrere Wochen lang im Plasma festgestellt werden. Einzelheiten über die Herstellung des Phosphatglases werden nicht angegeben.A.L. Poulton et al., British Society of Animal Production, Volume 44, 1987, page 467, report on the application from melatonin to sheep to shift the fertility phase, the melatonin being in the form of a soluble Phosphate glass was applied. The melatonin could, ever after applied amount, in plasma for several weeks be determined. Manufacturing details of the phosphate glass are not specified.
J. Burnie et al. berichten in Biomaterials 1981, Volume 2, Oktober, Seiten 244 bis 246, über die kontrollierte Freigabe von Gläsern für medizinische Zwecke, insbeson dere die Reparatur von Knochen. Die Bioverträglichkeit dieser Kalzium-Phosphosilikat-Gläser war sehr gut. Die Herstellung erfolgte durch Verschmelzen bei etwa 1100°C. Die Auflösungsgeschwindigkeit derartiger implantierter Gläser kann variiert werden durch die chemische Zusammen setzung des Glases. Es fehlen jedoch exaktere Angaben, in welcher Weise man reproduzierbare kontrollierte Abbauge schwindigkeiten des Glases erreichen kann.J. Burnie et al. report in Biomaterials 1981, Volume October 2, pages 244 to 246, on controlled Approval of glasses for medical purposes, in particular the repair of bones. The biocompatibility this calcium phosphosilicate glasses was very good. The Manufactured by melting at about 1100 ° C. The rate of dissolution of such implanted Glasses can be varied by chemical means setting of the glass. However, more precise information is missing, in how to get reproducible controlled removal can reach speeds of the glass.
Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, bioverträg liche, wasserlösliche anorganische Gläser auf Basis von Phosphosilikaten herzustellen, wobei die Herstellung leicht, reproduzierbar und gut modifizierbar sein soll. Die Herstellung soll analog organischen Matrices bei niedrigen Temperaturen erfolgen, so daß es möglich ist, die gewünschten Wirkstoffe in die Matrix einzubringen, ohne die Wirkstoffe durch erhöhte Temperaturen zu zer stören. Selbstverständlich müssen auch diese anorga nischen Gläser bioverträglich sein und zumindest mit einer gewissen Verzögerung biologisch rückstandlos ab baubar sein. The invention has set itself the task of being biocompatible Liche, water-soluble inorganic glasses based on Manufacture phosphosilicates, the manufacture should be light, reproducible and easily modifiable. The production is said to be analogous to organic matrices low temperatures so that it is possible to bring the desired active ingredients into the matrix, without breaking the active ingredients through elevated temperatures to disturb. Of course, these must also be anorga African glasses are biocompatible and at least with after a certain delay be buildable.
Diese Aufgabe kann überraschend einfach gelöst werden durch Hydrolyse flüssiger Vorkondensate definierter Sili kophosphate aus Kieselsäureesterhalogeniden mit stöchio metrischen Mengen von Phosphorsäureestern in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren unter kontrollierten Bedingungen bezüglich Temperatur, Druck und Wasserdampf partialdruck, wobei gegebenenfalls die Struktur durch Zugabe metallorganischer Verbindungen modifiziert wird.This task can be solved surprisingly easily Sili defined by hydrolysis of liquid precondensates kophosphates from silicic acid ester halides with stoichio metric amounts of phosphoric acid esters in the presence acidic or basic catalysts under controlled Conditions regarding temperature, pressure and water vapor partial pressure, where appropriate by the structure Addition of organometallic compounds is modified.
Als Vorkondensate haben sich insbesondere bewährt Tri alkoxysilyl-phosphorsäuredialkylester, Dialkoxysilyl-bis phosphorsäuredialkylester oder Di-Trialkoxysilyl-siliko phosphorsäuredialkylester.Tri has proven particularly useful as precondensates alkoxysilyl-phosphoric acid dialkyl ester, dialkoxysilyl-bis phosphoric acid dialkyl ester or di-trialkoxysilyl silicone dialkyl phosphate.
Die Herstellung von Silikophosphorsäureestern wurde erst mals beschrieben von Feher et al., Chem. Ber. 90, Seiten 134 bis 144 (1957).The manufacture of silicophosphoric acid esters was first mals described by Feher et al., Chem. Ber. 90, pages 134 to 144 (1957).
Es wurde jetzt gefunden, daß derartige Verbindungen in Gegenwart saurer oder basischer Katalysatoren unter kon trollierten Bedingungen bezüglich Temperatur, Druck und Wasserdampfpartialdruck hydrolysiert werden können und dabei bioverträgliche, wasserlösliche anorganische Gläser entstehen. Gewünschtenfalls kann die Struktur dieser Glä ser modifiziert werden durch Zugabe metallorganischer Verbindungen. Alkalialkylate erhöhen die Löslichkeit und Aluminiumalkylate vermindern sie. Auch Erdalkalialkylate und Titanalkylate können zum Modifizieren verwendet werden. Durch Verwendung von überschüssigen Mengen Alko holaten, insbesondere bei Alkali- und Erdalkalialkylaten, erhält man plastisch verformbare Gläser. Diese können sowohl als Matrix für pharmazeutische Zubereitungen als auch zur Auffüllung und Stabilisierung operativ entstande ner Knochendefekte, insbesondere nach Zahnextraktionen, verwendet werden. It has now been found that such compounds are found in Presence of acidic or basic catalysts under con controlled conditions regarding temperature, pressure and Water vapor partial pressure can be hydrolyzed and thereby biocompatible, water-soluble inorganic glasses arise. If desired, the structure of this Eq be modified by adding organometallic Links. Alkali alkylates increase solubility and Aluminum alkylates reduce them. Also alkaline earth alkylates and titanium alkylates can be used for modification will. By using excess quantities of Alko holates, especially in the case of alkali and alkaline earth alkylates, you get plastically deformable glasses. these can both as a matrix for pharmaceutical preparations as also operationally created for filling and stabilization ner bone defects, especially after tooth extractions, be used.
Es wurde weiter gefunden, daß die Löslichkeit dieser Glä ser gut reproduzierbar eingestellt werden kann, so daß man zuverlässig zu vergleichbaren Ergebnissen kommt. Da die Hydrolyse bereits bei relativ niedrigen Temperaturen stattfindet, ist es ohne weiteres möglich, weniger emp findliche Wirkstoffe in den flüssigen Vorkondensaten zu lösen oder zu suspendieren und die Hydrolyse im Beisein der Wirkstoffe durchzuführen. Empfindlichere Wirkstoffe können auch nach der Hydrolyse mit dem wasserlöslichen anorganischen Gläsern verarbeitet werden, indem diese gemahlen, mit den Wirkstoffen vermischt und verpreßt wer den, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, biover träglichen Bindemittels. Auch bei derartigen pharmazeu tischen Zubereitungen wird der Wirkstoff dadurch freige setzt, daß das anorganische Glas aufgelöst wird.It was further found that the solubility of this Glä water can be set reproducibly, so that you can reliably achieve comparable results. There hydrolysis even at relatively low temperatures takes place, it is easily possible, less emp sensitive active ingredients in the liquid precondensates dissolve or suspend and the hydrolysis in the presence of the active ingredients. More sensitive active ingredients can also with the water-soluble after hydrolysis inorganic glasses can be processed by this ground, mixed with the active ingredients and pressed the, optionally in the presence of an inert, biover inert binder. Even with such pharmazeu As a result, the active ingredient is released in table preparations sets that the inorganic glass is dissolved.
Um eine möglichst gleichmäßige Freisetzung des Wirkstof fes über einen längeren Zeitraum zu gewährleisten, werden die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen so geformt, daß auch nach Auflösung eines Teils der Matrix die verbleibende Oberfläche annähernd gleich groß bleibt. Stäbchenförmige Gebilde sind diesbezüglich kugelförmigen Gebilden überlegen. Flächenförmige Gebilde sind stäbchen förmigen Gebilden überlegen.In order to release the active ingredient as evenly as possible fes over a longer period of time the pharmaceutical preparations according to the invention shaped that even after dissolving part of the matrix the remaining surface remains approximately the same size. Rod-shaped structures are spherical in this regard Form superior. Sheet-like structures are chopsticks superior shapes.
In den nachfolgenden Beispielen ist das erfindungsgemäße Verfahren sowie die Verwendung der erfindungsgemäß erhal tenen Gläser näher erläutert.In the examples below, this is according to the invention Process and the use of the invention glasses explained.
Zu Triethoxychlorsilan wird in ätherischer Lösung unter Inertbegasung und Rühren langsam die äquimolare Menge an Triethylphosphat getropft und das Gemisch auf dem Ölbad langsam erwärmt. Es folgt eine kräftige Entwicklung von Ethylchlorid. Gegen Ende der Gasentwicklung wird die Temperatur auf 100 bis 150°C gesteigert und einige Zeit bei dieser Temperatur gehalten. Man läßt das Reaktions gemisch abkühlen und entfernt im Wasserstrahlvakuum die leicht flüchtigen Anteile. Durch Destillation des öligen Rückstands im Hochvakuum erhält man Triethoxysilyl-phos phorsäurediethylester.Triethoxychlorosilane is added in ethereal solution Inert fumigation and stirring slowly increase the equimolar amount Triethyl phosphate was added dropwise and the mixture on the oil bath slowly warmed up. There follows a vigorous development of Ethyl chloride. Towards the end of gas development, the Temperature increased to 100 to 150 ° C and for some time kept at this temperature. You leave the reaction cool the mixture and remove it in a water jet vacuum volatile components. By distilling the oily Residue in a high vacuum gives triethoxysilyl-phos phosphoric diethyl ester.
Triethoxy-Dichlorsilan wird mit 2 Mol Triethylphosphat bei 150°C umgesetzt. Nach dem Entfernen der leicht flüch tigen Anteile wird das Öl im Hochvakuum destilliert und liefert die oben genannte Verbindung.Triethoxy dichlorosilane is mixed with 2 moles of triethyl phosphate implemented at 150 ° C. After removing the slightly cursed portions, the oil is distilled in a high vacuum and provides the above connection.
Ein Mol Triethoxychlorsilan wird mit einem halben Mol des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Triethoxysilyl-bis-phosphor säurediethylesters bei 150°C umgesetzt. Nach Entfernen der leicht flüchtigen Anteile im Wasserstrahlvakuum wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält als Öl die oben genannte Verbindung.One mole of triethoxychlorosilane is mixed with half a mole of Triethoxysilyl-bis-phosphorus obtained according to Example 2 acid diethyl ester implemented at 150 ° C. After removal of the volatile components in a water jet vacuum distilled in a high vacuum. You get the oil above called connection.
Die gemäß Beispiel 1 bis 3 erhaltenen Öle werden bei 30°C ± 1°C in Gegenwart katalytischer Mengen von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Natriumhydroxid oder Kalium hydroxid sowie Alkoholaten umgesetzt, wobei der Wasser dampfpartialdruck konstant eingestellt wird.The oils obtained according to Examples 1 to 3 are at 30 ° C. ± 1 ° C in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid, Phosphoric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide or potassium hydroxide and alcoholates reacted, the water steam partial pressure is set constant.
Gesamt-Dampfdruck:
0- 24 h: 760 Torr,
24- 48 h: 70 Torr,
48-120 h: 10 Torr.Total vapor pressure:
0- 24 h: 760 Torr,
24-48 h: 70 Torr,
48-120 h: 10 torr.
Wasserdampfsättigung:
über gesättigter NaCl-Lösung.Water vapor saturation:
over saturated NaCl solution.
Hierbei hydrolysieren zunächst die Kieselsäureester und danach die Phosphorsäureester unter Polykondensation. Man erhält Gläser, die wasserlöslich sind, und zwar mit Auf lösungsgeschwindigkeiten, die reproduzierbar durch die Hydrolysebedingungen bestimmt werden können. Durch Zugabe geringer Mengen von Natriummethylat oder Aluminiumsekun därbutylat kann die Löslichkeit der erhaltenen Gläser in erheblichem Umfang beschleunigt oder verlangsamt werden.The silicic acid esters and then the phosphoric acid esters with polycondensation. Man receives glasses that are water-soluble with an open solution speeds that are reproducible through the Hydrolysis conditions can be determined. By adding small amounts of sodium methylate or aluminum secun Därbutylat can the solubility of the glasses obtained in accelerated or slowed to a significant extent.
Die Freisetzung wurde gemessen in einer standardisierten Durchflußzelle. Das Probenintervall betrug 30 Minuten, die Temperatur 37,5°C und als Freisetzungsmedium wurden KH2PO4/NaOH-Puffer mit pH 7,2 und pH 10 verwendet. Dazu wurde bei der Herstellung der Gläser 0,1 Gew.-% Fluores cein-Natrium zugegeben, welches homogen in den gebildeten Gläsern verteilt vorlag. Es wurde je nach Zusammensetzung der Gläser nahezu linear im Laufe von Stunden bzw. Tagen freigesetzt.The release was measured in a standardized flow cell. The sample interval was 30 minutes, the temperature was 37.5 ° C. and KH 2 PO 4 / NaOH buffer with pH 7.2 and pH 10 was used as the release medium. For this purpose, 0.1% by weight fluorescein sodium was added to the manufacture of the glasses, which was homogeneously distributed in the glasses formed. Depending on the composition of the glasses, it was released almost linearly over the course of hours or days.
Einer Lösung von 0,02 Mol Triethoxysilyl-phosphorsäuredi ethylester in 40 ml Methanol werden 0,12 Mol Natrium hydroxid in 60 ml Methanol zugesetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 10-15 Minuten erfolgt die Abscheidung eines weißen Gels, das nach Ansäuern mit wäßriger Salzsäure bei pH 8-9 spontan zu einer weißen plastischen Masse koaguliert.A solution of 0.02 mol of triethoxysilyl-phosphoric acid di ethyl ester in 40 ml of methanol becomes 0.12 mol of sodium hydroxide in 60 ml of methanol added. The approach is at Room temperature stirred. This takes place after 10-15 minutes Deposition of a white gel, which after acidification with aqueous hydrochloric acid at pH 8-9 spontaneously to a white plastic mass coagulates.
Die knetbare Substanz haftet stark an Glas- und Metallober flächen und ist wasserlöslich.The kneadable substance adheres strongly to glass and metal surfaces surfaces and is water-soluble.
Infrarot- und H1-NMR-Spektren enthalten keine für Ester typische Signale.Infrared and H 1 NMR spectra contain no signals typical for esters.
Das so erhaltene Produkt kann sowohl als Matrix für pharma zeutische Zubereitungen als auch zur Auffüllung und Stabi lisierung operativ entstandener Knochendefekte, insbeson dere nach Zahnextraktionen, verwendet werden.The product thus obtained can be used both as a matrix for pharma Zeutische preparations as well as for filling and stabilization Loss of surgically developed bone defects, in particular after tooth extractions.
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