DE3811016A1 - Am f-ring substituierte nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame substanzen - Google Patents
Am f-ring substituierte nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame substanzenInfo
- Publication number
- DE3811016A1 DE3811016A1 DE19883811016 DE3811016A DE3811016A1 DE 3811016 A1 DE3811016 A1 DE 3811016A1 DE 19883811016 DE19883811016 DE 19883811016 DE 3811016 A DE3811016 A DE 3811016A DE 3811016 A1 DE3811016 A1 DE 3811016A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- hydrogen
- compounds
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Am F-Ring substituierte Nigericinderivate, Verfahren zu
deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und Verwendung
derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame
Substanzen.
Der Polyether Nigericin, der durch Kultivierung von
Streptomyces hygroscopius erhalten werden kann, ist u. a.
beschrieben von J. Berger et al., Am. Chem. Soc. 73, 5295
(1951)
und wurde bislang als Antibiotikum eingesetzt.
Einige Derivate des Nigericins sind ebenfalls bekannt
(JP 72 01 288, US 38 32 358) auch sie wurden bislang als
Antibiotika eingesetzt.
Eine antivirale Wirksamkeit von Nigericin oder
Nigericinderivaten ist bisher noch nicht bekannt geworden.
Lediglich in der älteren deutschen Anmeldung P 3 80 598 ist
eine solche antivirale Wirksamkeit vorgeschlagen worden;
diese ist jedoch in vielerlei Hinsicht noch nicht
befriedigend.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Nigericinderivate
hochwirksame antivirale und antibakterielle Mittel sind.
Die Erfindung betrifft
Nigericinderivate der Formel I
in denen
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder
verzweigt, gesättigt oder ungesättigt),
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, wobei das Phenyl
unsubstituiert ist oder substituiert durch
(C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy,
R(2) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, CH₂OH, wobei das Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy,
R(3) OH,
R(2) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, CH₂OH, wobei das Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy,
R(3) OH,
bedeuten,
oder in der
R(2) und R(3) gemeinsam Sauerstoff und
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl (unsubstituiert oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy),
NR(4)R(5) bedeuten,
worin R(4) und R(5) gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben:
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl (unsubstituiert oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy),
NR(4)R(5) bedeuten,
worin R(4) und R(5) gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben:
- a) Wasserstoff,
- b) (C₁-C₁₈) Alkyl (gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt), wobei die Alkylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert mit F, Cl, Br, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, COOR(6) mit R(6) gleich Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder CON(R(6))₂,
- c) (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
- d) Arylgruppen mit insgesamt 6-20 C-Atomen, worin Aryl Phenyl, Naphthyl, Thienyl bedeutet, welche Systeme entweder unsubstituiert sind oder substituiert mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 14 C-Atomen, oder F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, Alkoxy, Phenoxy,
mit Ausnahme der Verbindung, in welcher gleichzeitig
R(1) Wasserstoff und R(2) CH₂OH und R(3) OH bedeuten;
und mit Ausnahme der Verbindungen, in denen gleichzeitig
R(2) und R(3) gemeinsam Sauerstoff und R(1) Wasserstoff
oder Methyl bedeuten.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise Verbindungen, in denen
mindestens einer der Substituenten folgende Bedeutung
hat:
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl
R(2) CH₂OH
R(3) OH.
R(2) CH₂OH
R(3) OH.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen 1, in denen
R(1) und R(2) gleich sind und Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl
oder Phenyl,
und
R(3) OH
R(3) OH
bedeuten.
Ebenfalls bevorzugt sind solche Verbindungen, in denen
R(2) und R(3) gemeinsam Sauerstoff und
R(1) NR(4)R(5)
R(1) NR(4)R(5)
bedeuten,
wobei R(4) und R(5) (C₁-C₆) Alkyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeuten.
wobei R(4) und R(5) (C₁-C₆) Alkyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeuten.
Insbesondere sind Verbindungen bevorzugt, bei denen
R(2) und R(3) gemeinsam Sauerstoff und R(1) Wasserstoff,
(C₁-C₇)-Alkyl oder Phenyl bedeuten.
Die Verbindung I mit R(1) gleich Wasserstoff R(2) gleich
CH₂OH und R(3) gleich OH (Verbindung Nr. 2 der Beispiele)
ist als Wachstumsförderer bei Rindern bekannt, ebenso ist
die Verbindung mit R(2) und R(3) gemeinsam gleich
Sauerstoff und R(1) gleich Wasserstoff bekannt (Verbindung
10 der Beispiele); ebenso ist für die obengenannten
Verbindungen wie auch für die Verbindung mit R(2) und R(3)
gemeinsam gleich Sauerstoff und R(1) = Methyl (Verbindung
11 der Beispiele) die antibakterielle Wirkung schon
bekannt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß
diese Verbindungen auch hervorragend antivirale
Wirksamkeiten aufweist.
Sämtliche bis zu 3 im Molekül I vorhandenen OH-Gruppen
können frei oder geschützt sein, das heißt, der Wasserstoff
der OH-Gruppe kann ersetzt sein durch die Gruppen
-CO-R(7), -CO-NH-R(7) oder -CO-O-R(7),
in denen
R(7) (C₁-C₁₅)-Alkyl bedeutet, welches unsubstituiert
oder F-, Cl-, Br-, I-, nitro, cyano,
(C₁-C₄)-alkoxy-, phenyloxy- oder phenylsubstituiert
ist, wobei die genannten Phenylreste ihrerseits
unsubstituiert oder mit F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano,
(C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sind,
oder in denen
R(7) Phenyl, Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei diese Phenyl-, Furyl- oder Thienyl-Reste unsubstituiert oder mit F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sind.
R(7) Phenyl, Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei diese Phenyl-, Furyl- oder Thienyl-Reste unsubstituiert oder mit F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, (C₁-C₄)-Alkyl oder (C₁-C₄)-Alkoxy substituiert sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I werden nach einem
Verfahren erhalten, bei welchem man Nigericin
mit einer Verbindung II
R(1) MgHal umsetzt, in welcher R(1) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy, und Hal Chlor, Brom oder Iod bedeuten. Ein weiteres Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen I besteht darin, daß man Nigericin mit Natriumperiodat zu Verbindungen III
R(1) MgHal umsetzt, in welcher R(1) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy, und Hal Chlor, Brom oder Iod bedeuten. Ein weiteres Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen I besteht darin, daß man Nigericin mit Natriumperiodat zu Verbindungen III
spaltet und diese Verbindungen III analog zu der vorher
beschriebenen Verfahrensweise mit R(1)MgHal zu
Verbindungen I umsetzt.
Die erfindungsgemäße Verbindung I mit R(1) = Wasserstoff,
R(2) = Wasserstoff und R(3) = OH kann aus der erwähnten
Verbindung III durch Reduktion mit Hydridüberträgern
erhalten werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen I, in denen R(2) und R(3)
gemeinsam Sauerstoff bedeuten, lassen sich nach einem
Verfahren herstellen, bei welchem Verbindung III, wie
beschrieben, hergestellt werden, und bei welchem
anschließend diese Verbindungen III mit Aminen HNR(4)R(5)
mit R(4) und R(5), wie oben definiert, umgesetzt werden.
Verbindungen I mit R(1) = Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl
(geradkettig oder verzweigt,
gesättigt oder ungesättigt),
(C₃-C₈)Cycloalkyl, Phenyl
(unsubstituiert oder substituiert
durch (C₁-C₁₀)-Alkyl,
(C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy),
und mit R(2) und R(3) gemeinsam gleich Sauerstoff werden
erhalten durch Natriumperiodat-Spaltung von Verbindungen I
mit R(1) wie soeben definiert und R(2) = CH₂OH und R(3) =
OH.
Diese Verbindungen I mit R(2) und R(3) gemeinsam gleich
Sauerstoff liegen im Gleichgewicht mit ihrer cyclischen
Hemiacetalform Ia vor:
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Zwischenprodukt III
welches sich hervorragend zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen I eignet.
Die Verbindungen I haben sich als überragende antivirale und
antibakterielle Mittel herausgestellt.
Auch Verbindung III zeigt antibakterielle und antivirale
Wirksamkeit.
Im folgenden werden die Verfahren a) bis d) näher
beschrieben, nach welchen die erfindungsgemäßen Verbindungen
I erhalten werden.
Bei der Verfahrensvariante a) geht man am besten so vor, daß
man Nigericin oder das Lacton III mit einem Überschuß einer
Grignard-Verbindung der Formel II in einem inerten
Lösungsmittel, bevorzugt in einem Ether, wie
Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether, bis zur Beendigung
der Reaktion umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart von
Magnesiumhalogeniden, vorzugsweise Magnesiumchlorid.
Die Reaktionstemperaturen liegen dabei zwischen -70°C und
+70°C, insbesondere zwischen -70°C und +40°C.
Die Reaktionszeiten betragen 1-180 Stunden, bevorzugt 10-48
Stunden. Die Beendigung der Reaktionen kann beispielsweise
mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie festgestellt
werden.
Die Ausgangsverbindungen für die Verfahrensvariante a), die
Verbindungen der Formel II, sind, sofern sie nicht
käuflich sind, auf einfache Weise nach literaturbekannten
Verfahren herstellbar. Beispielsweise erhält man die
Grignard-Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden
Alkyl- oder Arylhalogenide mit Magnesium in Ether.
Bei der Verfahrensvariante b) geht man am besten so vor,
daß man Nigericin mit einem Überschuß an Natriumperiodat
nach bekannten Verfahrensweisen umsetzt. Als Lösungsmittel
dienen die für die Spaltung mit Natriumperiodat üblichen
Lösungsmittel, die literaturbekannt sind; z. B. eignen sich
Alkohole oder fast alle anderen mit Wasser mischbaren
Lösungsmittel. Bevorzugt ist ein Gemisch aus
Tetrahydrofuran und Wasser.
Die weitere Umsetzung mit der Grignard-Verbindung nach
Variante b) erfolgt wie oben für Variante a) beschrieben.
Nach Verfahrensvariante c) setzt man vorteilhaft die
Verbindung III mit einem Überschuß an Hydridüberträgern um.
Neben Lithiumaluminiumhydrid sind Natriumborhydrid und
Natriumcyanoborhydrid bei erhöhten Temperaturen sehr
geeignet.
Geeignete Lösungsmittel sind besonders Ether, wie
Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether. Die
Reaktionsbedingungen für die Reduktion mit dem
Hydridüberträger werden so gewählt, daß die Reaktion
ausschließlich bzw. ganz überwiegend am sogenannten F-Ring
des Nigericins stattfindet, und daß die Carboxylgruppe auf
der anderen Seite des Moleküls unverändert bleibt. Als
geeignet für diese Führung der Reaktion haben sich
Temperaturen von -30 bis +40°C erwiesen, insbesondere
solche von 0 bis 20°C. Die Reaktionszeiten liegen je nach
Reaktionstemperaturen zwischen 1 und 60 Stunden, bevorzugt
zwischen 4 und 12 Stunden. Ganz besonders geeignet ist
Lithiumalanat als Reduktionsmittel. Im übrigen sind
Reduktionen mit Hydridüberträgern literaturbekannte
Reaktionen.
Nach Variante d) stellt man, wie oben beschrieben, zunächst
die Verbindung III her setzt diese dann mit einem Amin
HNR(4)R(5) um. Vorteilhaft ist hierbei ein bis zu 50-facher
Überschuß des Amins als Lösungsmittel, oder man setzt ein
inertes Lösungsmittel ein, z. B. Chloroform,
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Vorteilhaft
ist es auch, die Reaktion in Gegenwart einer Base
durchzuführen. Als besonders vorteilhaft hat es sich
erwiesen, die Gesamtreaktion in Tetrahydrofuran
auszuführen; als zuzusetzende Base ist Dimethylaminopyridin
besonders geeignet. Die Reaktionstemperaturen liegen
zwischen -70°C und +70°C, bevorzugt zwischen 0 und 30°C.
Die Reaktionszeiten liegen zwischen 5 und 20 Stunden.
Bei der Verfahrensvariante e) geht man so vor, daß man die
Verbindungen, die nach Verfahrensvariante a) durch
Addition von Grignard-Verbindungen an Nigericin entstehen,
nach Verfahrensvariante b) mit Natriumperiodat spaltet.
Verbindung III
wird hergestellt wie in Verfahrensvariante b) beschrieben.
Verbindung III weist selbst eine antivirale und
antibakterielle Wirkung auf; sie ist hervorragend als
Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen I geeignet.
Die Reinigung, Isolierung und Aufarbeitung der Substanzen
erfolgt nach den üblichen Methoden, beispielsweise können
die Reaktionsprodukte durch Chromatographie an polaren
Trägermaterialien wie Kieselgel oder ®Sephadex LH 20 mit
Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen wie Methanol oder
Chloroform oder Essigester oder Methanol/Chloroform-
Mischungen, aber auch extraktive Methoden wie flüssig/
flüssig-Extraktion oder fest/flüssig-Extraktion oder durch
Kristallisation gereinigt werden.
Die antivirale Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
I und III wurde in Zellkulturen, die mit Testviren
infiziert wurden, getestet. Dabei zeigte sich, daß die
erfindungsgemäßen Derivate eine hervorragende
antibakterielle Wirkung zeigen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihrer
pharmakologischen Eigenschaften für die Behandlung von
bakteriellen Erkrankungen und Viruserkrankungen,
beispielsweise durch HSV 1 (Herpes simplex 1-Virus), EMC
(Encephalomyocarditis-Virus) oder auch HIV (Human
Imundeficiency Virus) geeignet.
Die Erfindung betrifft daher weiter die Anwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bei der
Behandlung und Prophylaxe von bakteriellen Erkrankungen
oder von HSV-, EMC- oder HIV-Erkrankungen.
Die Verbindungen können entweder allein oder mit
physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen
vermischt als Arzneimittel angewandt werden. Sie können zu
diesem Zweck oral in Dosen von 0,01-5,0 mg/kg/Tag,
vorzugsweise 0,01-1,0 mg/kg/Tag oder parenteral subkutan
in Dosen von 0,001-2,5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001-
1,0 mg/kg/Tag, insbesondere 0,005-0,2 mg/kg/Tag,
appliziert werden. Besonders bevorzugt ist die topische
Anwendung, wobei die Wirkstoffkonzentration in den Salben
0,001-1%, bevorzugt 0,01-0,1%, beträgt. Die Dosierung
kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen
Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben
beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Herstellung von
Arzneimitteln, die zur Behandlung und Prophylaxe der
vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel,
die ein oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der
Formel I enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem
Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel
werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen
Verbindungen (= Wirkstoff) entweder als solche oder
vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen
Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees,
Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder
Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt bis etwa
95%, vorteilhafterweise zwischen 10 und 75% beträgt.
Bei der topischen Anwendung reichen schon
Wirkstoffkonzentrationen von 0,001-1%, bevorzugt 0,01-
0,1%, aus.
Geeignete Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschte
Arzneimittelformulierung sind beispielsweise neben
Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen,
Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern auch
Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer,
Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel,
Lösungsvermittler oder Farbstoffe.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral (subkutan), topisch
oder rektal appliziert werden, wobei die topische
Applikation bevorzugt ist.
Die aktiven Verbindungen werden mit den dafür geeigneten
Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder
inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch die üblichen
Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie
Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige alkoholische oder
ölige Suspensionen oder wäßrige oder ölige Lösungen, Cremes
oder Salben. Als inerte Trägerstoffe können z. B. Gummi
arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat,
Milchzucker, Glukose oder Stärke, insbesondere Maisstärke,
verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als
Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige
Trägerstoffe oder Lösemittel kommen beispielsweise
pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie
Sonnenblumenöl oder Lebertran.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die
aktiven Verbindungen gewünschtenfalls mit den dafür
geeigneten Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren
oder weiteren Hilfsstoffen in Lösung, Suspension oder
Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage
physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, z. B. Ethanol,
Propanol, Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie
Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus
den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.
Nachfolgend ist die Erfindung an Hand von Beispielen näher
erläutert.
In den nachfolgenden Tabellen sind die gemäß den vorstehend
beschriebenen Verfahren a bis e synthetisierten
Verbindungen aufgeführt. In Tabelle 1 sind die verschiedenen
Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5) der
Nigericinderivate zwecks Identifizierung der Verbindungen
angegeben. Ebenfalls angegeben in Tabelle 1 ist das
Molekulargewicht sowie die Ausgangsverbindung, die
Reaktionszeit, das Herstellungsverfahren und die chemische
Ausbeute. In Tabelle 2 sind ausgewählte, charakteristische
analytische Daten der erhaltenen Verbindungen angegeben
(C-, H-Analysen, Molmassenpeak der Natriumverbindung im
Massenspektrum und ¹³C-NMR-Daten).
Tabelle 3 zeigt die antivirale Wirkung der Verbindungen I,
Tabelle 4 die antibakterielle Wirkung.
1 mmol Nigericin oder Nigericinderivat wird in 50 ml
Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C 30 h mit 8 mmol
Grignardreagenz gerührt. Nach der Hydrolyse mit 50 ml
Wasser wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert.
Die wäßrige Phase wird mit 3 × 50 ml 20 Ethylacetat
extrahiert, die organische Phase wird mit 0,1 N Salzsäure
gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der
Rückstand an 300 g Kieselgel chromatographiert. Elution
mit CHCl₃/CH₃OH von 30 : 1 auf 1 : 1 liefert die
entsprechenden Derivate.
725 mg (1 mmol) Nigericin oder Nigericinderivat nach Formel I
wird in 30 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser suspendiert
und mit 4 g NaIO₄ für 30 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Nach dem Abziehen des Tetrahydrofurans im Vakuum wird die
wäßrige Phase mit 3 × 50 ml Ethylacetat extrahiert. Nach
dem Trocknen über Natriumsulfat wird bis zu einem Sirup
eingeengt. Chromatographie an 300 g Kieselgel mit einem
Gradienten Chloroform/Methanol 50 : 1 auf 9 : 1 (3 Liter)
lieferte die entsprechenden Derivate.
1 mmol Nigericin oder Nigericinderivat wurde in 50 ml
Tetrahydrofuran mit 3 mmol Lithiumaluminiumhydrid
umgesetzt. Nach vorsichtiger Zugabe von 50 ml Wasser und 10
ml 5 N HCl wurde das THF im Vakuum abdestilliert.
Extraktion mit 3 × 50 ml Ethylacetat, Waschen der
organischen Phase mit 10 ml 2 N HCl, Trocknen über
Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels ergab
einen Rückstand, der an 300 g Kieselgel chromatographiert
wurde. Elution mit einem Gradienten Chloroform/Methanol von
30 : 1 auf 9 : 1 ergab die entsprechenden Alkohole.
1 mmol Lacton wird in 40 ml Tetrahydrofuran mit 5 mmol
eines primären bzw. sekundären Amins 20 h bei
Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des
Lösungsmittels im Vakuum wird an 300 g Kieselgel
chromatographiert. Elution mit Chloroform/Methanol Gradient
von 50 : 1 auf 9 : 1 ergibt die Amide.
Die Prüfsubstanzen wurden in Zellkulturmedium (Dulbecco's
MEM) gelöst und in einer geometrischen Verdünnungsreihe,
Faktor 3, in Standard-Mikrotiterplatten in 100 µl
Zellkulturmedium vorgelegt. Anschließend erfolgte die
Zugabe von 100 µl einer Suspension von HeLa- bzw. Vero-
Zellen in Medium mit 5% fötalem Kälberserum in einer
Zelldichte von 2 × 10⁵ Zellen/ml. Die Ansätze wurden mit 50
µl einer Suspension des jeweiligen Test-Virus infiziert,
die so eingestellt war, daß die Zellen innerhalb von 72 h
einen cytopathogenen Effekt (Cpe9) zeigten. Die Auswertung
erfolgte durch mikroskopische Begutachtung des Zellrasens
und photometrische Messung der Neutralrotaufnahme (Farbtest
nach Finther). Als MHK wurde die Konzentration des
Präparats angenommen (µg/ml), bei der etwa 50% der Zellen
die Infektion überlebten (MIC, minimale Hemmkonzentration).
In Tabelle 3 ist die Wirkung (Angabe des MHK in µg/ml) von
verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegen folgende
Viren aufgeführt:
Adeno, Pocken, Herpes 1, Herpes 2, Myxovirus, Paramyxovirus, Picorna.
Adeno, Pocken, Herpes 1, Herpes 2, Myxovirus, Paramyxovirus, Picorna.
Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde im Agar-Verdünnungstest nach Lorian
(Antibiotics in Laboratory Medicine, Williams & Wilkins,
Baltimore/London, 1980) bestimmt. Dabei wurden die
Präparate in einer geometrischen Verdünnungsreihe mit dem
Faktor 2 in Müller Hinton Agar verdünnt. Eine Petrischale
enthielt nur Müller Hinton Agar und diente zur Kontrolle
des Bakterienwachstums. Die Petrischalen wurden dann mit
einem Denley-Multipoint-Inokulator, welcher 0,6 µl einer
1 : 100 verdünnten 18-Stunden-Kultur der Testbakterien
übertrug, mit den entsprechenden Testbakterien beimpft.
Nach 16 bis 18 Stunden Inkubation bei 37°C wurden die
Petrischalen makroskopisch auf Bakterienwachstum
untersucht.
Die niedrigste Konzentration der erfindungsgemäßen
Verbindungen, welche das Bakterienwachstum noch vollständig
verhinderte, wurde als MIC (Minimum Inhibitory
Concentration) angenommen.
In Tabelle 4 ist die Wirkung (Angabe des MIC in µg/ml) von
verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegen folgende
Bakterien aufgeführt:
Staph. aureus (S 6511), Staph. aureus (285),
Staph. aureus (503), Strept. pyogenes (308 A),
Strept. pyogenes (77 A), Strept. faecium (D).
Staph. aureus (S 6511), Staph. aureus (285),
Staph. aureus (503), Strept. pyogenes (308 A),
Strept. pyogenes (77 A), Strept. faecium (D).
Nigericin (Verbindung A) diente als Vergleichssubstanz.
Claims (14)
1. Verbindungen der Formel I
in denenR(1) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder
verzweigt, gesättigt oder ungesättigt),
(C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, wobei das Phenyl
unsubstituiert ist oder substituiert durch
(C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy,
R(2) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, CH₂OH, wobei das Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy,
R(3) OH,
bedeuten, oder in der
R(2) und R(3) gemeinsam Sauerstoff und
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)Cycloalkyl, Phenyl (unsubstituiert oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy),
NR(4)R(5) bedeuten,
worin R(4) und R(5) gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben:
R(2) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, CH₂OH, wobei das Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy,
R(3) OH,
bedeuten, oder in der
R(2) und R(3) gemeinsam Sauerstoff und
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)Cycloalkyl, Phenyl (unsubstituiert oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy),
NR(4)R(5) bedeuten,
worin R(4) und R(5) gleich oder verschieden sind und folgende Bedeutung haben:
- a) Wasserstoff,
- b) (C₁-C₁₈) Alkyl (gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt), wobei die Alkylgruppen unsubstituiert sind oder substituiert mit F, Cl, Br, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, COOR(6) mit R(6) gleich Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl oder CON(R(6))₂,
- c) (C₃-C₈)-Cycloalkyl,
- d) Arylgruppen mit insgesamt 6-20 C-Atomen, worin Aryl Phenyl, Naphthyl, Thienyl bedeutet, welche Systeme entweder unsubstituiert sind oder substituiert mit geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 14 C-Atomen, oder F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, Alkoxy, Phenoxy,
mit Ausnahme der Verbindung, in welcher gleichzeitig
R(1) Wasserstoff und R(2) CH₂OH und R(3) OH bedeuten;
und mit Ausnahme der Verbindungen, in denen gleichzeitig
R(2) und R(3) gemeinsam Sauerstoff und R(1) Wasserstoff
oder Methyl bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß mindestens einer der Substituenten folgende
Bedeutung hat:
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl
R(2) CH₂OH
R(3) OH.
R(2) CH₂OH
R(3) OH.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, in der
R(1) und R(2) gleich sind und Wasserstoff, (C₁-C₆)-Alkyl
oder Phenyl, und
R(3) OHbedeuten.
R(3) OHbedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R(2) und R(3) gemeinsam Sauerstoff und
R(1) NR(4)R(5)bedeuten, wobei R(4) und R(5) (C₁-C₆) Alkyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeuten.
R(1) NR(4)R(5)bedeuten, wobei R(4) und R(5) (C₁-C₆) Alkyl, Phenyl oder Wasserstoff bedeuten.
5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R(2) und R(3) gemeinsam Sauerstoff und R(1) Wasserstoff,
(C₁-C₇)-Alkyl oder Phenyl bedeuten.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung I nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a)
mit einer Verbindung IIR(1)Mg Hal (II)umsetzt, in welcher
R(1) Wasserstoff, (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, wobei das Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy, und
Hal Cl, Br oder I bedeuten;
oder daß man - b)
einer Spaltung mit NaIO₄ zu Verbindungen
unterwirft und diese Verbindungen III analog zu
Variante a) mit R(1)Mg Hal (II) zu Verbindungen I
umsetzt;
oder daß man - c) nach Variante b) Verbindungen III herstellt und diese mit Hydridüberträgern zu Verbindungen I reduziert oder daß man
- d) nach Variante b) Verbindungen III herstellt und diese mit Aminen HNR(4)R(5)in denen R(4) und R(5) wie oben definiert sind, zu Amiden der Formel I umsetzt, oder daß man
- e) Verbindungen I in denen
R(1) gleich (C₁-C₁₈)-Alkyl (geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt), (C₃-C₈)-Cycloalkyl oder Phenyl ist, wobei das Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert durch (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy oder Phenoxy, bedeutet,
R₂=CH₂OH ist und R(1) gleich OH ist,
einer Spaltung mit Natriumperiodat unterwirft, wobei Verbindungen I mit R(2) und R(3) gemeinsam gleich Sauerstoff und R(1) wie oben definiert entstehen.
7. Verbindung III
8. Verbindung I nach Anspruch 1 zur Anwendung als
Arzneimittel.
9. Verbindung I nach Anspruch 1 zur Anwendung als
antibakteriell und antiviral wirkendes Arzneimittel.
10. Verbindung III nach Anspruch 6 zur Anwendung als
Arzneimittel.
11. Verbindung III nach Anspruch 6 zur Anwendung als
antibakteriell und antiviral wirkendes Arzneimittel.
12. Verbindung I mit R(1) gleich H, R(2) gleich CH₂OH und
R(3) gleich OH zur Anwendung als antiviral wirkendes
Arzneimittel.
13. Verbindung I mit R(2) und R(3) gemeinsam gleich
Sauerstoff und R(1) gleich Wasserstoff oder Methyl zur
Anwendung als antiviral wirkendes Arzneimittel.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19883811016 DE3811016A1 (de) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | Am f-ring substituierte nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame substanzen |
EP89105353A EP0336248A1 (de) | 1988-03-31 | 1989-03-25 | Am F-Ring substituierte Nigericinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und Verwendung derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame Substanzen |
JP1076868A JPH0273088A (ja) | 1988-03-31 | 1989-03-30 | F環で置換されたニゲリシン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19883811016 DE3811016A1 (de) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | Am f-ring substituierte nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame substanzen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3811016A1 true DE3811016A1 (de) | 1989-10-19 |
Family
ID=6351174
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19883811016 Withdrawn DE3811016A1 (de) | 1988-03-31 | 1988-03-31 | Am f-ring substituierte nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame substanzen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3811016A1 (de) |
-
1988
- 1988-03-31 DE DE19883811016 patent/DE3811016A1/de not_active Withdrawn
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2915254C2 (de) | ||
CH647244A5 (de) | Analoga von lincomycin und clindamycin. | |
DE2724597C3 (de) | 3'-Desoxykanamycin C und 3\4'-Didesoxykanamycin C, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel | |
DE2641388C3 (de) | 3',4'-Didesoxykanamycin B-N-methansulfonsäuren und deren Alkalimetallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE2831579C3 (de) | Tetrahydropyranylether von Daunomycin und Adriamycin, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
AT392971B (de) | Verfahren zur herstellung neuer antitumor-antibiotika | |
DE3788389T2 (de) | Cervinomycinabkömmlinge als antibiotika und deren herstellungsverfahren. | |
DE3811016A1 (de) | Am f-ring substituierte nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame substanzen | |
DE3509949C2 (de) | Verbindungen und deren Verwendung zur Behandlung von Protozoeninfektionen | |
EP0196330B1 (de) | Verwendung von pyrrothinderivaten | |
EP0324390A2 (de) | Nigericinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und Verwendung derselben sowie die Verwendung von Nigericin als antiviral wirksame Substanz | |
DE3830324A1 (de) | Am f-ring substituierte nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame substanzen | |
DE3427383C2 (de) | ||
EP0336248A1 (de) | Am F-Ring substituierte Nigericinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und Verwendung derselben als antiviral wirksam und antibakteriell wirksame Substanzen | |
EP1532129B1 (de) | Sorbicillacton-a-derivate zur behandlung von tumor- und viruserkrankungen | |
DE3829450A1 (de) | Nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben | |
DE1643521B2 (de) | 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d- glucosidderivate sowie ein verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt dieser verbindungen | |
EP0105393B1 (de) | Neue Nucleosidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel | |
DE2907976A1 (de) | Neue lonomycinderivate | |
DE60115851T2 (de) | Anti-infektionsmittel, die gegen gegenüber mehreren arzneimitteln resistente bakterienstämme nützlich sind | |
DE1620200C3 (de) | 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322 | |
DE3829780A1 (de) | Nigericinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und verwendung derselben sowie die verwendung von nigericin als antiviral wirksame substanz | |
DE2706156B2 (de) | N,N,N-Trimethylderivate amphoterer, antimykotischer Polyenantibiotika und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0360130A2 (de) | Elaiophylinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Arzneimittel | |
EP0167954A2 (de) | 1-Hydroxy-Cytorhodine, ein mikrobiologisches Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Cytostatika |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8130 | Withdrawal |