DE3810803A1 - Verfahren zur herstellung eines synthetischen knochenmaterials mit koerpereigenen eigenschaften - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines synthetischen knochenmaterials mit koerpereigenen eigenschaftenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung lebender
Knochenersatzmaterialien durch extrakorporale Züchtung
autogener Knochenzellen auf Calciumphosphatmaterial und/oder
organischen Substanzen, wobei ein "Verbundmaterial" entsteht,
welches dem Patienten reimplantiert werden kann, von dem zuvor
entsprechende Knochenzellen entnommen wurden.
In der orthopädischen Chirurgie besteht ein dringender Bedarf
an Knochenersatz, mit dem auch größere Defekte überbrückt und
geheilt werden können. Solcher Knochenersatz findet Einsatz z.
B. bei folgenden Indikationen:
- - In der Traumatologie bei ausgedehnten Trümmerbrüchen und großen Defekten;
- - bei onkologischen Operationen zur endgültigen Stabilisierung und Ausfüllung des Defektes;
- - bei schweren Wirbelsäulendeformitäten werden in großem Umfang Knochen transplantiert;
- - beim künstlichen Gelenkersatz;
- - in der Kieferchirurgie u. a.
Da autologer Knochen (d. h. Knochen desselben Patienten) nur
im begrenzten Maße zur Verfügung steht, wurden bisher homo
loge Knochen aus der Knochenbank eingesetzt. Bei ständig stei
gendem Bedarf wird das Angebot an immunologisch geeignetem
Material jedoch zunehmend geringer. Deshalb ist z. B. schon
versucht worden, keramische Werkstoffe auf der Basis von
Calciumphosphaten, denen eine gewisse osteo-induktive Wirkung
zugeschrieben wird, in die betreffenden defekten Stellen des
Körpers einzusetzen. Derartige Möglichkeiten konnten aber die
Aufgabe zur Therapie größerer Knochendefekte nicht erfüllen,
weil nur kleinere Defekte überbrückt werden könnten. Die
biologische Wirkungsweise derartiger Materialien ist zudem
nach wie vor unklar.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Knochen
material mit körpereigenen Eigenschaften herzustellen, das von
seinen Ausmaßen her genügend groß ist, um auch größere
Defekte überbrücken zu können.
Die Lösung dieser Aufgabe besteht im Prinzip darin, knochen
bildende Zellen, wie z. B. Osteoblasten aus der Zellkultur,
extrakorporal mit calciumphosphatischen Werkstoffen, die
chemisch dem Knochenmaterial ähnlich sind, und/oder
Substratmaterialien in Form von Biopolymeren zu kombinieren
und auf diesen Materialien zu kultivieren. Dabei sollen die
gewissermaßen als Matrix dienenden Werkstoffe und Substrat
materialien so beschaffen sein, daß sie günstige Lebensbe
dingungen für die extrakorporale Entwicklung von lebenden
Knochenzellen bieten, so daß sich diese auch gut vermehren
lassen.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Verwendung
calciumphosphatischen Materials einer Zusammensetzung
möglichst nahe dem Verhältnis CaO:P2O5=3:1 diese
Anforderungen erfüllt. Diesem Verhältnis entsprechen die Ver
bindungen Tricalciumphosphat und Hydroxylapatit (vgl. Abb. 3).
Hiermit wurde es möglich, auch eine kurzfristige Generierung
von Knochenmaterial zu gewährleisten.
Eine besonders vorteilhafte Verfahrensmaßnahme besteht darin,
die auf den CaP-Matrizen abgelagerten Zellkulturen in Zell
generatoren (Abb. 1) ständig von Nährlösung umströmen zu
lassen, um sie so optimal mit der Nährlösung zu versorgen
sowie gleichzeitig lokale Übersättigungszustände aus den
lebenden Zellkulturen zu beseitigen.
Das vorzugsweise poröse CaP-Matrixmaterial kann durch seine
äußere Erscheinungsform, z. B. Granulate oder monolithische
Formteile mit durchgehenden Poren (Abb. 2 b) optimal an unter
schiedliche Indikationssituationen angepaßt werden.
Ähnlich positive Ergebnisse konnten mit Substratmaterialien in
Form von Biopolymeren wie Kollagen Typ I erzielt werden. Kom
biniert man die erfindungsgemäßen Biopolymere mit den
erfindungsgemäßen CaP-Materialien, so läßt sich das Ergebnis
des erfindungsgemäßen Verfahrens noch weiter verbessern.
Als eine besonders günstige Ausführungsart für die CaP-
Matrizen wurde die Verbindung Tricalciumphosphat (β-
Whitlockit) aus stöchiometrischen Mischungen aus CaHPO4 und
CaCO3 durch Sintern über mehr als 8 h bei 1100°C gemäß der
Formel
2 CaHPO₄ + CaCO₃ → 3 CaO · P₂O₅ + H₂O ↑ + ↑ CO₂
hergestellt, die entstandenen massiven Probematerialien wurden
spanabhebend und mittels Bohren in durchgängig poröse Form
stücke (Abb. 2 b) überführt.
Hierbei muß durch diese Wahl der Synthesebedingungen sicherge
stellt sein, daß die gemäß Abb. 3 mit Tricalciumphosphat
(3 CaO × P2O5) koexistierenden Phasen Dicalcium- und
Tetracalciumphosphat möglichst nicht gebildet werden bzw.
durch möglichst vollständigen Umsatz verschwinden, da diese
letzteren Verbindungen zellschädigende pH-Werte entwickeln und
dadurch die Entwicklung der Zellkulturen beeinträchtigen.
Die Herstellung von Kollagen entsprechender Reinheit, d. h.
ohne immunologisch bedenkliche Proteine, erfolgt nach einer
besonders vorteilhaften Ausführungsart aus tierischen Knochen,
vorzugsweise vom Kalb, aber auch vom Menschen. Hierzu werden
Knochenstücke in 0,2 normaler HCl entkalkt, sodann wird das
entkalkte Material mit Pepsin oder anderen Proteasen be
handelt, welche die nicht-kollagenen Proteine "verdauen" und
abbauen. Das verbleibende gelförmige Kollagen wird mit HCl
oder Essigsäure gelöst und durch Zugabe von CaCl2-Lösung bei
4°C ausgefällt und von der Lösung getrennt (1. Reinigungs
schritt). Zur weiteren Reinigung wird das Kollagen wiederum in
HCl aufgelöst und durch erneute Zugabe von CaCl2-Lösung
ausgefällt. Diese Reinigung wird insgesamt dreimal wiederholt,
wobei ein hochreines, von Fremdproteinen freies Kollagen,
Typ I gewonnen wird.
Die Viskosität und der Vernetzungsgrad dieses Kollagens,
welches zur Herstellung der Züchtungsmatrix benutzt wird, kann
durch die Ca2+-Konzentration in weiten Grenzen eingestellt
werden.
Hinsichtlich der Anzucht menschlicher Osteoblastenzellen
erwies sich folgender Weg als vorteilhaft: Die aus dem Becken
kamm eines Menschen intra operationem entnommenen Knochen
stückchen wurden mittels physiologischer Kochsalzlösung nach
Dulbecco von Blut gereinigt und mit 5000 E/ml und 5000 µg/ml
Penicillinstreptomycin zum Schutz gegen Infektionen behandelt.
Nach nochmaliger Reinigung werden die so behandelten Knochen
proben in einer Nährlösung aus 10% fötalem Kälberserum
ernährt (37°C, 5% CO2, 20% O2 und 100% relative Luft
feuchtigkeit). Die Nährlösung wurde alle 2 Tage gewechselt.
Hierdurch wachsen die Zellkulturen und differenzieren sich zu
Osteoblasten.
Die so angezüchteten Osteoblasten werden nach einer vorteil
haften Arbeitsweise mittels 0,03% Ethylendinitrotetraessig
säure-Lösung dispergiert und mit einer berechneten Konzentra
tion von ca. 3600 Zellen/cm2 Substrat in die poröse Calcium
phosphat-Matrix eingeschwemmt. Nach einer zweistündigen
Ruhezeit haben sich die Zellen auf der Keramik abgesetzt. Dann
wird mit der Durchflutung der Zelle mit Nährlösung begonnen.
Die chemische Zusammensetzung und insbesondere der PH, PCO2,
PO2 werden in der austretenden Lösung laufend gemessen. Wenn
sich die Lösung durch die Zellaktivität und durch partielle
Anlösung der CaP-Matrize meßbar ändert, wird die einströmende
Nährlösung entsprechend korrigiert. So ist gewährleistet, daß
die Zellen stets optimale Lebensbedingungen behalten und die
gesamte durchströmte Matrize oberflächlich mit einem dichten
"Zellrasen" überziehen. Dies ist nach ca. 2 Wochen der Fall.
Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung eines synthetischen Knochenma
terials mit körpereigenen Eigenschaften, dadurch gekenn
zeichnet, daß man menschliche Knochenzellen
(Präosteoblasten und Osteoblasten) extrakorporal auf den
dem natürlichen Knochenmineral ähnlichen calciumphospha
tischen Werkstoffen, Substratmaterialien in Form von Bio
polymeren oder Mischungen aus beiden züchtet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als calciumphosphatische Werkstoffe dem Verhältnis CaO:P2O5
=3:1 möglichst eng entsprechende Calciumphosphate und als
Biopolymere Kollagen verwendet.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man autologe Knochenzellen verwendet.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man einem fremden, aber immunologisch geeigneten Pa
tienten entstammende Knochenzellen verwendet.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man die auf den Matrizen abgelagerten Zellkulturen von
der Nährlösung ständig umströmen läßt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet,
daß die Matrixmaterialien eine durchgängige poröse Form
haben.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß die Matrixmaterialien in granulärer Form vorliegen.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet,
daß die porösen Matrixmaterialien in monolithischer, dem zu
behandelnden Knochendefekt angepaßter Form vorliegen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE3810803A DE3810803A1 (de) | 1988-03-30 | 1988-03-30 | Verfahren zur herstellung eines synthetischen knochenmaterials mit koerpereigenen eigenschaften |
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Publication Number | Publication Date |
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ID=6351063
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