DE3784693T2

DE3784693T2 - Verwendung von fluticasonpropionat zur herstellung eines praeparats zur behandlung von darmerkrankungen.

Info

Publication number: DE3784693T2
Application number: DE8787311250T
Authority: DE
Inventors: David Anthony Richards
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1986-12-24
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1993-06-17
Anticipated expiration: 2007-12-22
Also published as: ES2053571T3; GB2199747B; EP0278174A3; DE3784693D1; ZA879464B; DK678887A; EP0278174B1; AU8296987A; KR880007084A; ATE86491T1; JPS63233998A; DK678887D0; EP0278174A2; GB2199747A; NZ223045A; CA1302262C; US4985418A; GB8729756D0; GB8630913D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen und anderen Darmerkrankungen, welche auf die Behandlung mit Glucocorticoidsteroiden ansprechen, beispielsweise Coeliakie.
Entzündliche Darmerkrankung ist der Ausdruck, der allgemein für zwei Erkrankungen angewandt wird, nämlich ulzeröse Colitis und Crohn-Krankheit.
Die ulzeröse Colitis ist eine chronische entzündliche Krankheit unbekannter Aetiologie, welche nur den Dickdarm befällt und ausgenommen in schweren Fällen auf die Darmschleimhaut begrenzt ist. Der Verlauf der Krankheit kann fortgesetzt oder rückfällig sein, leicht oder schwer. Sie ist durch Totalkolektomie heilbar, was bei akuter schwerer Erkrankung oder chronischer unaufhörlicher Erkrankung notwendig sein kann. Die meisten Patienten mit ulzeröser Colitis werden eher medizinisch als chirurgisch behandelt.
Die Crohn-Krankheit ist ebenfalls eine chronische entzündliche Krankheit unbekannter Aetiologie, jedoch kann sie anders als die ulzeröse Colitis jeden Teil des Darms befallen. Obzwar die Verletzungen oberflächlich beginnen können, dehnt sich der entzündliche Prozeß durch die Darmwand zu den abziehenden Lymphknoten aus. Wie bei der ulcerativen Colitis kann der Verlauf der Krankheit fortlaufend oder rückfällig, leicht oder schwer sein, jedoch ist sie nicht wie die ulcerative Colitis durch Resektion des befallenen Abschnitts des Darms heilbar. Die meisten Patienten mit Crohn-Krankheit kommen manchmal zur Chirurgie, jedoch ist ein anschließender Rückfall normal und eine dauernde medizinische Behandlung ist üblich.
Zur Behandlung von akuten Anfällen von ulzeröser Colitis werden Glucocorticoidsteroide wie Prednison oder Prednisolonacetat fast konstant verwendet und durch den Mund für den mittleren akuten Anfall oder Rückfall, oder lokal durch Klistier gegeben.
Nach Erreichen eines Abklingens ist Sulphasalazin die weiterführende Behandlung der Wahl bei der Behandlung von ulzeröser Colitis. Dieses Arzneimittel hat jedoch eine merkliche Anzahl von Nebenwirkungen, hauptsächlich infolge der Absorption des Sulphapyridinteils durch den Dickdarm. Kürzlich wurden Verbindungen entwickelt, die nur 5-Aminosalicylsäure enthalten; diese sind so wirksam wie Sulphasalazin und haben keine Sulphapyridin-Nebenwirkungen, haben jedoch eigene Nebenwirkungen besonders Diarrhoea.
Glucocorticoidsteroide werden jedoch zur Aufrechterhaltung des Abklingens bei ulcerativer Colitis nicht verwendet; Dosierungen, welche keine unakzeptablen Nebenwirkungen hervorrufen, sind unwirksam und Patienten, welche chronische hohe Dosen an Glucocorticoidsteroiden zur Beherrschung ihrer Krankheit benötigen, werden fast ausnahmslos durch Kolektomie behandelt.
Wie bei ulcerativer Colitis sind die Glucocorticoidsteroide die Behandlung der Wahl für schwere aktive Crohn-Erkrankung, jedoch ideal nur zum Erreichen des Abklingens, wonach sie gestoppt werden sollten. Jedoch klingt die Krankheit allzu häufig nicht in befriedigender Weise ab und Glucocorticoidsteroide können notwendig sein, um die Beherrschung der Symptome aufrechtzuerhalten. Sulphasalazin ist auch in weniger schweren Fällen nützlich, besonders für Erkrankungen, welche den Dickdarm betreffen.
Sehr oft ist jedoch bei der Crohn-Erkrankung die erste medizinische Behandlung des Krankheitsprozesses unwirksam und nur eine symptomatische Behandlung ist von Wert, d. h. Analgetika für die Schmerzen und Opiate für Diarrhoea. Die meisten Patienten brauchen eventuell auch chirurgische Behandlung.
Coeliakie ist eine chronische Darmerkrankung, verursacht durch eine spezielle Unverträglichkeit gegenüber Gluten, das in Weizen- und Roggenproteinen vorliegt und die zu Veränderungen in der Dünndarmschleimhaut und beeinträchtigter Absorption führt. Die gängige Behandlung wird durch eine wohl ausgewogene Gluten- Gliadin-freie Diät reich an Kalorien und Proteinen und normal hinsichtlich Fett durchgeführt. Dies schließt Getreidekörner mit Ausnahme von Reis und Mais aus. Solche Patienten mit Coeliakie, welche nicht auf die Gluten-Gliadin-freie Diät ansprechen, erhalten Glucocorticoidsteroide wie Hydrocortison, Prednison und Predisolon.
Die vorhandenen Untersuchungen zeigen, daß diese Erkrankungen vorteilhaft behandelt werden können durch Verwendung des entzündungshemmenden Steroids S-Fluormethyl-6α,9α-difluor-11β-hydroxy-6α-methyl-17α-propionyloxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-carbothioat, welches den anerkannten Namen "Fluticasonpropionat" hat.
Fluticasonpropionat wird in der GB-Patentbeschreibung 2088877B beschrieben und beansprucht und zeigt eine gute entzündungshemmende Aktivität bei topischer Anwendung und kann in der anti-inflammatorischen Therapie verwendet werden, beispielsweise durch topische Anwendung auf die Haut, zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen bei Mensch und Tier, beispielsweise Ekzemen, welche normalerweise auf die Glucocorticoidsteroid-Therapie ansprechen und auch weniger ansprechende Zustände wie Psoriasis beim Menschen.
Die obige GB-Patentbeschreibung gibt auch an, daß die aktiven Glucocorticoidsteroide, welche FLuticasonpropionat einschließen, im allgemeinen durch interne Verabreichung gegeben werden können, einschließlich oraler oder rektaler Verabreichung; dies ist jedoch nur im Zusammenhang von Fällen, wo systemische adrenocortikale Therapie angezeigt ist. Es ist kein Hinweis darauf, daß die aktiven Glucocorticoidsteroide bei der Behandlung entzündlicher Erkrankungen des Darms oder anderer Darmerkrankungen wie Coeliakie nützlich sein könnten.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Fluticasonpropionat anders als andere Glucocorticoidsteroide, die bei der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen verwendet werden und im Gegensatz zu der Lehre der oben erwähnten GB-Patentbeschreibung von dem Gastrointestinaltrakt wenig absorbiert wird; weiterhin scheint es rasch metabolisiert zu werden selbst wenn es absorbiert wird und seine systemischen Wirkungen auf dem oralen Wege sind vernachlässigbar.
Diese vorteilhaften Eigenschaften sind von großem Nutzen bei der Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen. So ist es für das Medikament möglich, die entzündete Stelle in dem Darm in hinreichender Konzentration zu erreichen, um eine direkte antientzündliche bzw. entzündungshemmende Wirkung für eine verhältnismäßig lange Zeit auszuüben mit der Möglichkeit, daß systemische Nebenwirkungen stark vermindert oder sogar ausgeschaltet sind.
Das Fluticasonpropionat stellt daher einen sehr bedeutenden Vorteil gegenüber anderen Glucocorticoidsteroiden dar, welche ihre Wirkungen systemisch entfalten und gegenüber anderen bisher für die Beherrschung der Crohn-Krankheit und Coeliakie verwendeten Arzneimitteln, besonders durch Vermeidung der systemischen Nebenwirkungen, welche normalerweise mit der Glucocorticoidsteroid- Therapie verbunden sind. Die faktische Nicht-Absorption des Arzneimittels macht seinen sicheren Gebrauch bei der Pflegetherapie der Krankheit möglich sowie Erreichung des Abklingens in der akuten Phase. Obzwar die Crohn-Krankheit nicht ein sehr üblicher Zustand ist, ist sie eine chronische und oft schwächende Krankheit, welche aus einer sichereren und wirksameren Behandlung Nutzen ziehen kann.
Bei der ulcerativen Colitis kann das Fluticasonpropionat helfen, die Zahl der Patienten, welche eine chirurgische Behandlung erfahren, zu verringern und zusätzlich macht es das Fehlen von systemischen Wirkungen möglich, das Arzneimittel zur Pflege-bzw. Erhaltungs-Therapie zu verwenden, wenn einmal das Abklingen erreicht worden ist.
Die Erfindung sieht daher die Verwendung von Fluticasonpropionat bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung auf oralem, stomalem oder rektalem Wege von Darmerkrankungen, welche auf die Behandlung mit Glucocorticoidsteroiden ansprechen, vor.
Die Erfindung ist besonders anwendbar auf entzündliche Darmerkrankungen, wie vorstehend definiert, und Coeliakie.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Suspensionen, Kapseln oder Tabletten vorliegen und kann durch übliche Methoden formuliert werden. Idealerweise sollte bei ulzeröser Colitis das Fluticasonpropionat derart formuliert werden, daß es vorzugsweise in dem Dickdarm freigesetzt wird. Alternativ kann bei Crohn- Krankheit das Fluticasonpropionat auch so formuliert werden, daß es vorzugsweise im oberen Dünndarm oder Magen freigesetzt wird.
Die bevorzugtesten Zusammensetzungen sind langsam, verzögert oder positioniert freisetzende Tabletten oder Kapseln mit einem darmlöslichen Überzug, das ist ein Überzug, der den Bedingungen im Magen widersteht jedoch den Inhalt im Darm(Colon) freisetzt. Solche Formulierungen sind neu und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Irgendwelche vorherige Offenbarung von oralen Formulierungen von Fluticasonpropionat, beispielsweise in der oben erwähnten GB-Patentbeschreibung, waren im Zusammenhang von systemischer anti-entzündlicher Wirksamkeit und es gab keinen vorherigen Vorschlag zur Formulierung von Flutikasonpropionat in Tabletten mit verzögerter Freisetzung, Freisetzung an der richtigen Stelle oder darmlöslich überzogenen Tabletten. Diese wären nur für systemische Absorption nicht als nötig oder erwünscht erachtet gewesen.
Geeignete Zusammensetzungen zur verzögerten Freisetzung oder darmlöslich überzogene orale Formulierungen schließen ein Tablettenformulierungen, die überzogen sind mit einem Film aus Materialien, welche wasserbeständig, pH-empfindlich, durch die Darmsäfte verdaut oder emulgiert werden oder abgelöst werden mit geringer jedoch regelmäßiger Geschwindigkeit, wenn sie befeuchtet werden. Beispiele von geeigneten Überzugsmaterialien sind Kombinationen von Hydroxypropylmethylcellulose und Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat; Polyvinylacetatphthalat; Hydroxypropylmethylcellulosephthalat; Polymere von Methacrylsäure und ihren Estern. Diese Überzugsmaterialien können allein oder in Kombination verwendet werden, um die gewünschten Freisetzungseigenschaften zu erreichen. Plastifizierer wie Polyethylenglykol, Dibutylphthalat, Triacetin und Rhizinusöl können verwendet werden. Ein Pigment kann ebenfalls verwendet werden, um den Film zu färben.
Alternativ können Materialien in die Matrix der Tablette einverleibt werden, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose; Ethylcellulose oder Polymere von Acryl- und Methacrylsäureestern. Diese letzteren Materialien können auch auf Tabletten durch Überzugspressen (compression coating)aufgebracht werden.
Der Dosierungsbereich zur Behandlung von entzündlicher Darmkrankheit und Coeliakie ist zweckmäßig 2 bis 40 mg pro Tag, vorzugsweise 10 bis 30 mg pro Tag für Erwachsene und 2 bis 15 mg pro Tag für Kinder.
Eine geeignete Tagesdosis auf oralem Wege wäre in der Größenordnung von 2 mg bis 20 mg pro Tag, in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten, vorteilhaft in Form von Dosierungseinheiten, welche von 1 mg bis 10 mg pro Dosierungseinheit, vorzugsweise 1 mg bis 5 mg pro Dosierungseinheit, enthalten. Eine zweckmäßige Verabreichung im Falle von Tabletten mit langsamer Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder Freisetzung an der richtigen Stelle, wäre 1-, 2-, 3- oder 4-mal pro Tag in Abhängigkeit von dem Zustand des Patienten. In der akuten Phase kann die Dosis vorzugsweise im Bereich von 10 mg bis 20 mg pro Tag liegen, während für die Erhaltungstherapie die Tages-Dosis vorzugsweise im Bereich von 2 mg bis 10 mg pro Tag liegen kann.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch in einer Form vorliegen, der für die stomale oder rektale Verabreichung geeignet ist, beispielsweise als Klistier in einem geeigneten gepufferten wäßrigen Träger oder als Suppositorien, hergestellt beispielsweise mit handelsüblichen Suppositoriengrundstoffen. Im Falle von stomaler oder rektaler Verabreichung könnte die Tagesdosis in der Größenordnung von 2 mg bis 15 mg pro Tag, vorzugsweise 10 mg bis 15 mg pro Tag, für die akute Phase und 2 mg bis 10 mg pro Tag für die Erhaltungstherapie sein.
Die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassend Fluticasonpropionat können bei der Behandlung von Darmerkrankungen gemäß der Erfindung verwendet werden.

Beispiel 1

Tabletten zur oralen Verabreichung

Tabletten können hergestellt werden nach üblichen Methoden wie direktes Verpressen oder Naßgranulation. Tablette mg/Tablette Fluticasonpropionat (mikronisiert) Lactose * Croscarmellosenatrium Magnesiumstearat Preßgewicht * Reinheitsgrad geeignet für direktes Verpressen
Der aktive Bestandteil wird mit der Lactose, Croscarmellosenatium und Magnesiumstearat vermischt. Das entstandene Gemisch wird in Tabletten gepreßt unter Verwendung von 5,5 mm Durchmesser Stempel.
Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu Lactose oder das Preßgewicht unter Verwendung geeigneter Stempel geändert werden.
Die Tabletten sind filmüberzogen mit der folgenden Filmüberzugssuspension unter Verwendung einer geeigneten Filmüberzugsausrüstung, um ein Gewicht des Filmüberzugs von etwa 5 mg zu ergeben. Eudragit L30D ** Propylenglykol Talk Silikonemulsion (Antischaum) gereinigtes Wasser (aqua destillata) Polymergehalt Gesamtfeststoffe ** Ein eigenes (proprietary) wäßriges Filmüberzugsmaterial bestehend aus 30 % Gew./Gew. Dispersion eines Copolymeren von Polymethacrylsäure- und Acrylsäureestern erhalten von Röhm Pharma.

Beispiel 2

Suspensionen zur oralen Verabreichung

(a) Formulierung für bedarfsweise Zubereitung auf Tagesbasis (extemporaneous preparation)

Herstellungsweise

Das Fluticasonpropionat wird in einer Lösung von Polysorbat 80 in einem kleinen Anteil des Wassers aufgeschlämmt. Das Natriumsaccharin und Natriumchlorid wird in dem gesamten Wasser aufgelöst. Die Fluticasonpropionataufschlämmung wird zu der Hauptlösung gegeben und vermischt. Es wird mit Wasser auf das Volumen gebracht und gemischt.

Dosierung

5 ml oder Mehrfaches davon (b) Fertig hergestellte Formulierungen (i) Formulierung Fluticasonpropionat (mikronisiert) Avicel RC 591 ** Methyl-p-hydroxybenzoat Propyl-p-hydroxybenzoat Natriumsaccharin Natrumchlorid Dinatriumhydrogenphosphat Zitronensäure Polysorbat 80 gereinigtes Wasser ** (mikrokristalline Cellulose plus Natriumcarboxymethylcellulose)

Herstellungsweise

Das FLuticasonpropionat wird in einer Lösung des Polysorbat 80 in einem kleinen Anteil des Wassers aufgeschlämmt. Das Avicel wird in etwa 20 % des Wassers dispergiert. Der Hauptanteil des Wassers wird auf 70 ºC erwärmt und die p-Hydroxybenzoate werden zugesetzt und aufgelöst. Das Dinatriumhydrogenphosphat, Zitronensäure, Natriumsaccharin und Natriumchlorid werden zugesetzt und aufgelöst, abgekühlt, die Avicel- Dispersion wird zugesetzt und danach die Fluticasonpropionat- Aufschlämmung. Es wird vermischt und auf das Volumen mit Wasser gebracht.
(ii) wie in (i), wobei Benzoesäure 0,1 % für die p-Hydroxybenzoate eingesetzt wird.

Beispiel 3

Rektale Retentionsklistier (100 ml Dosierung)

Herstellungsweise

Der größte Teil des Wassers wird auf 75 ºC erhitzt, die p- Hydroxybenzoate werden aufgelöst und dann das Dinatriumhydrogenphosphat und Zitronensäure. Der Cetostearylalkohol, der größte Teil des Cetomacrogols und das flüssige Paraffin werden zusammengeschmolzen,wobei das Gemisch auf 70 ºC erhitzt wird. Dieses Gemisch wird zu der heißen wäßrigen Phase (70 bis 75 ºC) gegeben, gerührt und auf 50 ºC abgekühlt.
Das Fluticasonpropionat wird in einem kleinen Teil des Wassers, welches einen kleinen Teil des Cetomacrogols enthält, aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird zu der Gesamtheit unter Rühren gegeben, während die letzere bei 50 ºC ist. Das Rühren wird fortgesetzt, während abgekühlt wird,bis eine Temperatur von 35 ºC erreicht ist.
100 ml aliquote Anteile werden in Flaschen oder Klistierbeutel gegeben.

Claims

1.) Verwendung von Fluticasonpropionat bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Darmerkrankungen, welche auf die Behandlung mit Glucocorticoid-steroiden ansprechen, auf oralem, stomalen oder rektalem Wege.

2.) Verwendung von Fluticasonpropionat, wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Darmerkrankung ulcerative bzw.ulzeröse Colitis, Crohn-Krankheit oder Coeliakie ist.

3.) Verwendung von Fluticasonpropionat, wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung in verzögerter Freisetzungs-, langsamer Freisetzungs- oder positionierter Freisetzungsform ist.

4.) Verwendung von Fluticasonpropionat, wie in Anspruch 3 beansprucht, wobei die pharmazeutische Zusammensetzung einen darmlöslichen Überzug hat.

5.) Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Fluticasonpropionat in Tabletten- oder Kapselform, dadurch gekennzeichnet, daß die Tablette oder Kapsel einen darmlöslichen Überzug hat.