DE3782468T2

DE3782468T2 - Verfahren zur behandlung von maennlicher sexueller dysfunktion.

Info

Publication number: DE3782468T2
Application number: DE8787306224T
Authority: DE
Inventors: Wesley R Anderson; Nicholas S Bodor; James W Simpkins
Original assignee: University of Florida
Current assignee: University of Florida
Priority date: 1986-08-04
Filing date: 1987-07-14
Publication date: 1993-03-18
Anticipated expiration: 2007-07-15
Also published as: IE871749L; JP2646568B2; DE3782468D1; EP0256668A3; IE61350B1; AU7630887A; EP0256668B1; CA1300020C; EP0256668A2; AU603368B2; ATE81977T1; US4863911A; JPS6399095A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung hirnspezifischer Derivate von Östrogenen Mitteln des Dihydropyridin Carrier Typs für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung sexueller Dysfunktion in männlichen Säugetieren.
Das männliche Sexualverhalten besteht aus dem prozeptiven Verhalten und dem Vollzugsverhalten. Das prozeptive Verhalten umfaßt die Erkenntnis der Anwesenheit eines aufnahmefähigen weiblichen Partners, die Verfolgung dieses weiblichen Partners und die Stellung des Körpers (Besteigen), so daß ein Eindringen des Penis in die Vagina möglich wird. Dieses letztere Verhalten, das als Intromission bezeichnet wird, wie auch die vorhergehende Erektion des Penis und die schließliche Ejakulation sind die Vollzugskomponenten des männlichen Sexualverhaltens. Das Erreichen der Ejakulation erfordert das gesamte Repertoire der zuvor erwähnten Verhalten. Es hängt von der engen Koordination der sensorischen und motorischen Komponenten in dem Nervensystem ab, welche durch Gehirn- und Rückenmarksreflexe koordiniert sind.
Das männliche Sexualverhalten ist steroidabhängig und in den meisten Säugetieren ist Testosteron, das von den Leydig Zellen in den Hoden abgegeben wird, das Hormon, das die Expression des männlichen Verhaltens erlaubt. Bei sexuell erfahrenen männlichen Ratten bewirkt die Kastration eine allmähliche Verringerung und schließlich ein Aufhören des männlichen sexuellen Verhaltens. Ein Ersatz des Hormons Testosteron verhindert vollständig den Verlust des männlichen Sexualverhaltens (Malmnas, Acta Physiologica Scand. (Suppl. 395): 9- 46, 1973; Damassa et al, Hormones and Behavior 8 : 275-286, 1977). Zusätzlich, wenn nach der Kastration das männliche Sexualverhalten verschwinden kann, bevor der Testosteronersatz injiziert wird, kann der Testosteronersatz die vollständige Expression des Verhaltens wiederherstellen (Davidson et al, in S. Levine (Ed.) Hormones and Behavior, Academic Press, New York, 1972, Seite 63-103).
Drei Beweiswege zeigen an, daß die prozeptiven Komponenten männlichen bzw. maskulinen Sexualverhaltens abhängig sind von der Aromatisierung des Testosterons zu Östradiol im Gehirn. Erstens wurde jetzt schlüssig gezeigt, daß die Blockade der Umwandlung von Testosteron zu Östradiol mit Aromatase-Inhibitoren oder die Blockade der Östrogenwirkungen mit Antiöstrogen die Wirkungen von Testosteron auf das maskuline Sexualverhalten antagonisieren. Übereinstimmend mit dieser Beobachtung, die zeigt, daß der Testosteronmetabolismus zu Östradiol das maskuline Sexualverhalten aktiviert, ist die Verteilung des Enzyms Aromatase. Es wurde berichtet, daß bei Säugetieren die Aromatase im präoptischen Bereich, dem Hypothalamus, und den Amygdala-Gehirnabschnitten, von denen bekannt ist, daß sie die Wirkung von Testosteron auf maskulines Sexualverhalten verstärken, konzentriert ist. Für beispielhafte Literatur vergleiche: N. J. MacLusky, A. Philip, C. Hurlburt und F. Naftolin, in Metabolism of Hormonal Steroids in the Neuroendocrine Structures, Eds. F. Celotti, F. Naftolin and L. Martini, Raven Press, Bd. 13, 1984, Seite 103-116; B. S. McEwen, Science 211: 1303-1311, 1981; Beyer et al, Hormones and Behavior 7 : 353- 363, 1976.
Zweitens tritt nach der systemischen Verabreichung von Testosteron Östradiol als Hauptandrogen-Metabolit in den Bereichen des Gehirns auf, von denen bekannt ist, daß sie das maskuline Sexualverhalten aktivieren. Bei einer Untersuchung von Rhesusaffen wurde (³H)-Testosteron systemisch verabreicht und Abschnitte des Gehirns wurden extrahiert, um die vorhandenen Steroid-Metaboliten zu bestimmen. Es wurde berichtet, daß in dem Hypothalamus des präoptischen Bereichs und Amygdala 50% oder mehr der Radioaktivität Östradiol war, während in den anderen Gehirnstrukturen die Radioaktivität als Testosteron verblieb. Im Gegensatz dazu ist in peripheralen Geweben wie den Spermabläschen, dem Glans Penis und der Prostatadrüse Dihydrotestosteron der Hauptmetabolit (R. W. Bonsall et al, Life Sciences 33 : 655-663, 1983). Bei einer darauffolgenden Untersuchung, die den Testosteron-Metabolismus in den Gehirnbereichen eingehender untersuchte, wurde gefunden, daß nur der Hypothalamus, der präoptische Bereich und die Amygdala Östradiol in signifikanter Menge bildeten (61, 43 bzw. 64%). Alle anderen Gehirnbereiche, die geprüft wurden, enthielten entweder kein Östradiol oder weniger als 10% der wiedergewonnenen Steroide (R. P. Michael et al, Endocrinology 118 : 1935-1944, 1986). Schließlich ist die Menge an Östradiol, die an nukleare Rezeptoren in dem Präoptischen Gebiet-Hypothalamus gebunden ist, in direkter Beziehung zum Gehalt an Testosteron im Serum, was nahelegt, daß die Quelle an Östradiol, die an seinem Rezeptor in diesem Gehirnbereich gebunden ist, zirkulierendes Testosteron ist (L. C. Krey et al, Brain Res. 193 : 277-283, 1980).
Drittens stimuliert Östradiol die prozeptiven Komponenten des maskulinen Sexualverhaltens. Pfaff (J. Comp. Physiol. Psych. 73 : 349-358, 1970) verabreichte Östradiol-Benzoat systemisch (10 ug/Tag) während 9 bis 11 Tagen an kastrierte männliche Ratten und beobachtete, daß Östradiol das Besteigen, die Intromissionen und das ano-genitale Beschnüffeln erhöhte und die Besteigungslatenz auf Werte verringerte, die vergleichbar waren mit denen, die man auf die Verabreichung von Testosteron-Propionat (200 ug/Tag) folgend beobachtete. Sodersten (Hormones and Behavior 4 : 247-256, 1973) verabreichte Östradiol-Benzoat (100 ug/Tag) während 24 bis 28 Tagen an männliche Ratten, die 6 Wochen zuvor kastriert worden waren, und fand, daß das Besteigen und Intromissionen äquivalent waren zu solchen, die man nach ähnlicher Behandlung mit Testosteron-Propionat (100 ug/Tag) beobachtete. Die Ejakulationen wurden durch Östradiol-Benzoat weniger als durch Testosteron-Propionat beeinflußt. Gray et al (Physiology and Behavior 24 : 463-468, 1980) verabreichten Silastic-Pellets, welche Östradiol enthielten, und bewerteten das Sexualverhalten 7 Tage später. Sie beobachteten, daß Östradiol das Besteigungsverhalten stimulierte, aber weniger wirksam war, als Testosteron bei der Verstärkung der Intromissionen und der Ejakulationen.
Zwei Untersuchungen haben sich mit den Wirkungen von Östradiol, das in das Gehirn implantiert war, auf das maskuline Sexualverhalten befaßt. In einer Untersuchung wurden kastrierten Ratten bilateral Kanülen in den präoptischen Bereich implantiert und 10 g Östradiol wurden durch jede Kanüle alle 3 Tage während 12 Tagen eingeführt. Es wurde berichtet, daß Östradiol wirksamer war als Testosteron bei der Induzierung der Besteigungen und der Intromissionen (Christensen und Clemens, Endocrinology 95 : 984-990, 1974). Lisk und Greenwald (Neuroendocrinology 36 : 211-217, 1983) berichteten, daß die Implantation von Östradiolbenzoat in den präoptischen Bereich (keine Dosis wird angegeben, 23 Gauge Kanülen werden verwendet) das Besteigen, aber nicht die Intromission stimuliert auf Werte, die bei normalen männlichen Goldhamstern beobachtet wurden. Während es offensichtlich ist, daß Östradiol zentral wirkt um das maskuline Sexualverhalten zu stimulieren, wurden bei den beiden zuvor erwähnten Untersuchungen hohe Arzneimitteldosismengen verwendet, welche leicht aus dem Gehirn heraus diffundieren können. Es ist daher aus diesen Untersuchungen nicht sicher, in welchem Ausmaß die zentrale versus peripherale Wirkung von Östradiol mit der Stimulierung des maskulinen Sexualverhaltens in Beziehung steht.
Östradiol stellt das maskuline Sexualverhalten bei kastrierten männlichen Ratten nicht vollständig wieder her. Es stimuliert dagegen die prozeptiven Komponenten des Verhaltens. Es ist daher nicht überraschend, daß in den meisten Untersuchungen die Verabreichung von Östradiol alleine geringere Wirkung auf das Ejakulationsverhalten als auf das Besteigungs- und Intromissionsverhalten in Ratten zeigt. Für repräsentative Literatur vergleiche: Baum und Vreeburg, Science 182 : 283-285, 1973; Christensen und Clemens, Endocrinology 95 : 984-990, 1974; Gray et al, Physiology and Behavior 24 : 463-468, 1980; Larsson, Sodersten und Beyer, Hormones and Behavior 4 : 289-299, 1973; Lisk und Greenwald, Neuroendocrinology 36 : 211-217, 1983; Sodersten, Hormones and Behavior 4 : 247-256, 1973.
Zur Prüfung der Hypothese, daß die zentrale Stimulation durch Östradiol und die peripherale Stimulation durch Dihydrotestosteron die Mechanismen sind, gemäß denen Testosteron das maskuline Sexualverhalten stimuliert, wurden verschiedene Untersuchungen durchgeführt, bei denen so wohl Östradiol als auch Dihydrotestosteron in Kombination verwendet wurden. Larsson et al (Hormones and Behavior 4 : 289-299, 1973) berichten, während die Dihydrotestosteronbehandlung kastrierter männlicher Ratten alleine unwirksam war, in Kombination mit Östradiol-Benzoat jede Komponente des maskulinen Sexualverhaltens auf Werte, die bei normalen Ratten beobachtet wurden, zurückgeführt wurden. Bebold und Clemens (Hormones and Behavior 11 : 401-413, 1978) berichten, daß bei kastrierten männlichen Ratten die Behandlung mit Östradiol- Benzoat plus Dihydrotestosteron das vollständige männliche Sexualverhaltensmuster inizierte, während jedes Hormon alleine weniger wirksam war. Schließlich berichten Lisk und Greenwald (Neuroendocrinology 36 : 211-217, 1983), daß während Implantate von Östradiolbenzoat in den präoptischen Bereich eine geringe Wirkung auf das Intromissionsverhalten kastrierter männlicher Ratten zeigen, die Kombination von Östradiol-Benzoat (im präoptischen Bereich) und systemische Behandlung mit Dihydrotestosteron das Intromissionsverhalten auf Werte zurückbringt, die bei normalen intakten männlichen Ratten beobachtet wurden. Sie schließen, daß die Kombination der Zentralen Stimulierung durch Östradiol und peripheren Stimulierung durch Dihydrotestosteron ein Verhalten wiederherstellt, das äquivalent ist zu dem, das durch Testosteron stimuliert wird.
Aus der verfügbaren Literatur scheint hervorzugehen, daß Östradiol in dem Gehirn so wirkt, daß es das maskuline Sexualverhalten stimuliert. Diese Werte müssen jedoch mit einer gewissen Vorsicht beobachtet werden. Das heißt, bei jeder Untersuchung, die die Östradiolwirkung auf das Sexualverhalten bewertete, wurden Verabreichungswege gewählt, die das Hormon sowohl in das zentrale Nervensystem als auch in die Peripherie abgeben. Selbst Implantate von Östradiol in das Gehirn ergeben eine schnelle Abgabe des Hormons an die Peripherie. Somit wurde die relative Verteilung der zentralen versus der peripheralen Wirkungen von Östradiol auf das maskuline Sexualverhalten nicht mit Sicherheit nachgewiesen.
Derzeit werden Östrogene nicht zur Behandlung männlicher sexualer Dysfunktionen verwendet, hauptsächlich wegen der signifikanten unerwünschten Nebenwirkungen. Östrogene werden jedoch im allgemeinen zur Kontrolle von Symptomen der Menopause, für die postmenopausale Osteoporose, für Dysmenorrhea, Menorrhagia, Amenorrhea, atrophische Vaginitis, Ovarienverkümmerung und post-partum Brustschwellung; in Kombination mit Progestinen bei oralen Kontrazeptiven; bei Brustkrebs; und bei Männern bei Prostatakarzinom verwendet. Diese Verwendungen sind ein Spiegel der signifikanten physiologischen und pharmakologischen Wirkungen der Östrogene, insbesondere auf die Reproduktionsorgane. Unglücklicherweise sind mit der Verwendung dieser Hormone bei der Therapie einige signifikante toxische Wirkungen einschließlich einer erhöhten Gefahr von Thromboembolismus, Thrombophlebitis und endometrialem Karzinoma assoziiert. Weiterhin stimuliert die Östrogenbehandlung bei männlichen Säugetieren Gynekomastia, verursacht eine testikulare Regression und verweiblicht das Haarwuchsmuster.
Kürzlich wurde ein chemisches Abgabesystem (CDS) entwickelt, welches die Abgabe zentral wirkender Arzneimittel wie Östrogene, an das Gehirn, in verzögerter Form auf stellenspezifische Art verspricht. Gemäß diesem System können die gewünschten zentral aktivierten Hormonwirkungen der Östrogene ohne hohe Konzentrationen innerhalb des Körpers erreicht werden, von denen angenommen wird, daß sie für die signifikanten toxischen Wirkungen, die im allgemeinen mit der Verwendung dieser Arzneimittel assoziiert sind, verantwortlich sind. Das chemische Östrogenabgabesystem wird im allgemeinen in der Bodor U.S. Patentschrift Nr. 4,479,932, die für die UNIVERSITY OF FLORIDA am 30. Oktober 1984, erteilt wurde, beschrieben und näher in UNIVERSITY OF FLORIDA's Internationaler Anmeldung Nr. PCT/U583/00725 (veröffentlicht unter der Internationalen Publikations-Nr. WO83/03968) und in Bodor U.S. Patent Nr. 4,540,564, erteilt an die UNIVER- SITY OF FLORIDA am 10. September 1985, erläutert. Kurz erläutert wird gemäß dem Östrogen-CDS System das Zielöstrogen in eine reduzierte, die Bluthirnschranke penetrierende lipoidale Form eines Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox- Trägers überführt. Die Oxidation des Dihydropyridin-Trägerteils in vivo zu dem ionischen Pyridiniumsalz in der Östrogen/Träger-Zusammensetzung verhindert eine Eliminierung davon aus dem Gehirn, während die Eliminierung aus dem allgemeinen Kreislauf beschleunigt wird. Die nachfolgende Spaltung der quarternären Träger/Östrogen Species ergibt eine verzögerte Abgabe des Östrogens in das Gehirn und erleichtert die Eliminierung des Trägerteils. Wie in der zuvor erwähnten U.S. Patentschrift Nr. 4,479,932 angegeben, ist die Gehirnabgabe des Steroid-Hormons, beispielsweise Östradiol, mindestens teilweise auf die Tatsache zurückzuführen, wie kürzliche Untersuchungen der histologischen Einteilung hormonempfindlicher und spezifischer Steroidbindungszellen im Gehirn gezeigt haben, daß Steroidwirkung im Gehirn auf das sexuale Verhalten einen wesentlichen Einfluß ausübt. Weitere Einzelheiten des chemischen Östrogenabgabesystems werden im Folgenden erläutert.
Kürzlich wurde gefunden, daß die Redox-Träger-Östrogen-Derivate, die in den zuvor genannten Patentschriften beschrieben wurden, nützlich sind um eine Gewichtskontrolle in Säugetieren zu erreichen; cf. Bodor et al U.S. Patent Nr. 4,617,298, erteilt an die UNIVERSITY OF FLORIDA am 14. Oktober, 1986. Verwandte Literatur zu Träger-Östrogenen berichtet, daß eine verzögerte LH Inhibierung und eine verzögerte Reduktion des Körpergewichts zunehme (Estes et al, Program, 67th Annual Meeting of the Endocrine Society, Baltimore, MD, S. 52, 1985; Estes et al, 68th Annual Meeting of the Endocrine Society, Anaheim, CA, S. 288, 1986).
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Behandlung männlicher sexueller Dysfunktion einschließlich physiologischer Impotenz insbesondere bei Menschen als auch bei Haustieren, Zootieren und Säugetierspezien, deren Art gefährdet ist, zur Verfügung zu stellen. Der Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, eine neue Verwendung für Derivate östrogener Mittel des gehirnspezifischen Dihydropyridin-Redox-Träger-Typs für die Verbesserung sexueller Funktion bei männlichen Säugetieren zur Verfügung zu stellen und neue Möglichkeiten für die Erhöhung der Libido bei männlichen Säugetieren, die dies benötigen, zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß werden weiterhin lang wirkende Mittel zur Verfügung gestellt werden, die gehirnspezifische Derivate von östrogenen Mitteln des Dihydropyridin-Redox-Träger-Typs enthalten und mit denen das männliche sexuelle Verlangen verbessert werden soll.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung einer Verbindung der Formel
[E-DHC] (I)
oder eines nicht toxischen pharmazeutischen Salzes davon, worin [E] ein Östrogen bedeutet und [DHC] die reduzierte, biooxidierbare, Bluthirnschranken-penetrierende lipoidale Form eines Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox-Trägers bedeutet, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung sexueller Dysfunktion oder für die Verbesserung sexueller Funktion bei männlichen Säugetieren.
Der Ausdruck "Östrogen" wie er in Zusammenhang mit der Formel (I) verwendet wird, wird hierbei in seiner üblichen Bedeutung verwendet und umfaßt die natürlichen Östrogene, die semisynthetischen Östrogene und die synthetischen Östrogene. Vergleiche beispielsweise: Cutting's Handbook of Pharmacology, siebte Auflage, Hr. T.Z. C aky, M.D. and Byron A. Barnes, Ph.D., Appleton-Century-Crofts, Norwalk, Connecticut, 1984, Teil 14, Kapitel 35, 55. 427-432.
Bevorzugte Verbindungen für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren und in den erfindungsgemäßen Mitteln können durch die Formel
E-[DHC]n (Ia)
dargestellt werden, worin E- der Rest eines Östrogens bedeutet, der mindestens eine reaktive funktionelle Hydroxyl Gruppe enthält, wobei der Rest dadurch charakterisiert ist, daß ein Wasserstoffatom an mindestens eine der genannten reaktiven funktionellen Gruppen in dem Östrogen fehlt; n eine positive ganze Zahl bedeutet, die gleich ist der Zahl der funktionellen Gruppen, an denen ein Wasserstoffatom fehlt; und (DHC) die reduzierte, biooxidierbare, Bluthirnschrankendurchdringende lipoidale Form des Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox-Trägers bedeutet. In der Formel (Ia) bedeutet n bevorzugt 1, 2 oder 3, am meisten bevorzugt 1 oder 2 und besonders bevorzugt 1.
Unter den Östrogenen, deren Derivate der Formeln (I) und (Ia) bei dem erfindungsgemäßen Verfahren und Mitteln verwendet werden, können natürliche Östrogene, das heißt Östradiol und seine 3- oder 17-Monoester wie Östradiolbenzoat, Östradiolcypionat, Östradiolönanthat, Östradiolundecylat, Östradiolvalerat, Östradiolpropionat und Östradiolundecenylat, wie auch Östron und Östriol; semisynthetische Östrogene, beispielsweise Ethinylöstradiol, Mestranol, Chinöstrol, Östrazinol, Östrofurat und Nylöstriol; und synthetische Östrogene, beispielsweise Benzöstrol, Diethylstilböstrol, Dienöstrol und Hexöstrol erwähnt werden. Bevorzugt besitzt der östrogene Teil der Verbindung der Formeln (I) und (Ia) eine Steroidstruktur, das heißt er leitet sich von einem natürlichen oder semi-synthetischen Östrogen ab; besonders bevorzugt leitet er sich von 3-Monohydroxy, 17-Monohydroxy oder 3,17-Dihydroxy-Steroid mit einem aromatischen A-Ring ab, wobei die Träger-Gruppierung [DHC] die Monohydroxy- Gruppe in dem 3- oder 17-Monohydroxy-Steroid ersetzt und eine oder beide Hydroxy-Gruppen in dem 3,17-Dihydroxy-Steroid ersetzt. Zum derzeitigen Zeitpunkt sind Verbindungen, die sich von Östradiol von einer oder beider Hydroxyl-Funktionen mit Träger-Gruppen ableiten besonders bevorzugt, um in dem erfindungsgemäßen Verfahren und in den Mitteln verwendet zu werden.
Der Ausdruck "lipoidal" wie er in der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, soll eine Trägergruppierung bezeichnen, welche lipid-löslich oder lipophil ist, wie es in den Bodor und Bodor et al Patenten und der PCT Anmeldung, auf die zuvor Bezug genommen wurde, beschrieben wird.
Der Ausdruck "nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Salze", wie er hierin verwendet wird, umfaßt allgemein die nicht-toxischen Salze von Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), wie oben angegeben, die mit nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren der allgemeinen Formel HX gebildet werden. Beispielsweise umfassen diese Salze solche, die sich von anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und ähnlichen ableiten und die Salze, die aus organischen Säuren gebildet wurden wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salycylsäure, Sulfanilsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Toluosulfonsäure und ähnliche. Der Ausdruck "Anion einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure" wie er hierin verwendet wird, beispielsweise im Zusammenhang mit der folgenden Formel (II), umfaßt Anionen solcher HX-Säuren.
Aus den vorhergehenden Erläuterungen geht hervor, daß eine Verbindung der Formel (I) als freie Base oder in Form eines nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, das heißt Salz, welches durch die Formel
[E-DHC]·HX
dargestellt werden kann, worin die Strukturvariablen die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, verabreicht werden kann, und daß, unabhängig von der tatsächlichen Form gemäß der die Verbindung verabreicht wird, diese in vivo in ein quarternäres Salz der Formel (II) wie folgt überführt wird, wobei X&supmin; in vivo vorhanden ist. Es ist nicht erforderlich, daß das Anion als Teil der zu verabreichenden Verbindungen eingeführt wird. In der Tat, selbst wenn die Verbindung der Formel (I) in ihrer Salzform verwendet wird, ist das Anion der Formel (II) der Verbindung in vivo nicht notwendigerweise das gleiche, wie es in der Verbindung der Formel (I) vorhanden ist. In der Tat ist die genaue Identität des anionischen Teils der Verbindung der Formel (II) ohne Bedeutung für die in vivo Umwandlung von (I) in (II).
Die Verbindungen der Formel (I), welche bei dem erfindungsgemäßen Verfahren und den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet werden, können nach Verfahren synthetisiert werden, wie sie in den zuvor erwähnten Bodor U.S. Patenten Nr. 4,479,932 und 4,450,564, Bodor et al U.S. Patent Nr. 4,617,298 und University of Florida PCT/US83/00725 (Internationale Publikation Nr. WO83/03968) beschrieben werden. Die Synthese beginnt im allgemeinen mit der Herstellung der entsprechenden quaternären Zwischenprodukte der Formel
[E-QC&spplus;] X&supmin; (II)
worin X&supmin; das Anion einer nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säure, [E] ein Östrogen und [QC&spplus;] die hydrophile, ionische Pyridiniumsalzform eines Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox-Trägers bedeutet. Im Falle der Herstellung der bevorzugten Verbindungen der Formel (Ia) besitzen die entsprechenden quaternären Zwischenprodukte die Formel
E-[QC&spplus;]n qX&supmin;t (IIa)
worin E- und n die bei der Formel (Ia) gegebene Definition besitzen, [QC&spplus;] und X&supmin; die bei der Formel (II) gegebenen Definitionen besitzen; t die Wertigkeit des Säureanions bedeutet; und q die Zahl bedeutet, die, wenn sie mit t multipliziert wird, gleich n ist. Die Pyridiniumsalze der Formeln (II) und (IIa) sind nicht nur chemische Zwischenprodukte der entsprechenden Verbindungen der Formeln (I) und (Ia), sondern sie sind ebenfalls die Form des chemischen Abgabesystems, welches in dem Gehirn nach der Verabreichung des Dihydroderivats "eingeschlossen" wird.
Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (II) wird nach dem besonderen Östrogenteil und dem Trägerteil, die kombiniert werden sollen, ausgewählt, insbesondere entsprechend der Natur der chemischen Bindung zwischen diesen und der Anwesenheit oder Abwesenheit anderer reaktiver funktioneller Gruppen, die während der besonderen Stufen des synthetischen Weges gegebenenfalls geschützt werden müssen. Bei der Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (I) wird mindestens eine reaktive funktionelle Gruppe, beispielsweise eine Hydroxyl-, Amino-, Mercapto-, Amid- oder Imidgruppe in dem Östrogen an [QC&spplus;], die hydrophile ionische Pyridiniumsalzform des Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox-Trägers gebunden.
Es ist offensichtlich, daß durch "Dihydropyridin-Träger" oder "[DHC]" eine nicht-toxische Trägergruppierung bezeichnet werden soll, die einen Dihydropyridinkern enthält oder umfaßt, der Teil eines größeren basischen Nukleus sein kann oder nicht, und muß substituiert sein oder unsubstituiert sein, wobei die einzigen Kriterien dafür sind, daß er die Kapazität für die Penetration der Bluthirnschranke (BBB) aufweist, und eine in vivo Oxidation davon zu dem entsprechenden quarternären Pyridiniumsalz-Trägers [QC&spplus;] zeigt. Wie zuvor ausgeführt, ist die ionische Pyridiniumsalz-Östrogen/Träger Prodrug-Einheit [E-QC&spplus;], die bei der in vivo Oxidation gebildet wird, von einem Ausfluß aus dem Gehirn verhindert, während eine Eliminierung aus dem allgemeinen Kreislauf beschleunigt wird. Danach wird die Bindung, welche das -Östrogenspezies an den quarternären Träger [QC&spplus;] kuppelt, metabolisch gespalten, wodurch eine verzögerte Abgabe des Östrogens in das Gehirn erfolgt und die Eliminierung der Trägergruppierung [QC&spplus;] erleichtert wird. Die Spaltung der quarternären Verbindung (II) ermöglicht eine verzögerte Abgabe des Östrogens in das Gehirn, mit der gleichzeitig einhergehenden erleichterten Eliminierung der Trägergruppierung [QC&spplus;]. Diese Spaltung ist charakteristischerweise eine Enzymspaltung beispielsweise durch Esterase, Peptidase, Amidase, Cholinesterase oder durch ein hydrolytisches Enzym, wobei irgendein Typ einer Spaltung im Gehirn, die auftreten kann, ob enzymatisch, metabolisch oder sonstwie, von dem Abgabesystem mit umfaßt wird.
In den Bodor und Bodor et al Patenten und in der PCT Anmeldung, die zuvor angegeben wurde, werden viele unterschiedliche Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox-Trägergruppierungen beschrieben. Offensichtlich wird die Wahl des Trägers mindestens teilweise durch die Struktur des Östrogens, das für die Derivatisierung ausgewählt wurde, bestimmt. Die meisten Östrogene enthalten mindestens eine freie Hydroxylgruppe, welche zweckdienlich an die Trägergruppierung unter Bildung der Zwischenprodukte der Formel (IIa) und schließlich der Verbindung der Formel (Ia) gebunden werden kann. Die folgenden Hauptklassen von quarternären Verbindungen sind Hauptbeispiele für die Trägermolekülteile, die für die Bindung an Östrogene mit mindestens einer funktionellen Hydroxylgruppe in Frage kommen, wobei ein Wasserstoffatom von mindestens einer der funktionellen Gruppen durch eine der folgenden [QC&spplus;] Gruppen ersetzt wird:
oder
worin die Alkylengruppe gradkettig oder verzweigtkettig sein kann und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann; R&sub0; eine Gruppe bedeutet, die identisch mit dem entsprechenden Teil der natürlichen Aminosäure ist; p 0, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn p 2 bedeutet, die Alkylengruppen gleich oder unterschiedlich sein können und die R&sub0; Gruppen gleich oder unterschiedlich sein können; R&sub1; eine C&sub1;-C&sub7;-Alkyl-, eine C&sub1;-C&sub7;Haloalkyl- oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkylgruppe bedeutet; R&sub3; eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylengruppe bedeutet; X -CONR'R'' bedeutet; worin R' und R'' die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils H oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl bedeuten, oder worin X -CH=NOR''' bedeutet worin R''' H oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl bedeutet;
die Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (a) und (c) und der X-Substituent in der Formel (b) je an die 2-, 3- oder 4-Stellung des Pyridiniumrings gebunden sein können;
die Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (d) und (f) und der X-Substituent in der Formel (e) je in den 2-, 3- oder 4-Stellungen des Chinoliniumrings gebunden sein kann und die Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (g) und (j) und der X-Substituent in der Formel (h) je in den 1-, 3- oder 4-Stellungen des Isochinolinrings gebunden sein können.
Hier und in der Beschreibung bedeutet der Ausdruck "C&sub1;-C&sub7;- Haloalkyl" C&sub1;-C&sub7;-Alkyl substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome. Ebenfalls hier und in der Beschreibung können die Alkylgruppen einschließlich der Alkyl- und Alkylenteile der anderen Gruppen gradkettig oder verzweigtkettig sein, sofern nicht anders angegeben.
Der Ausdruck "R&sub0; ist eine Gruppe identisch mit dem entsprechenden Teil der natürlichen Aminosäure" ist selbsterläuternd. Beispielsweise kann R&sub0; Wasserstoff wie in Glyzin, Methyl, wie in Alanin; -CH(CH&sub3;)&sub2;, wie in Valin; -CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;, wie in Leucin;
wie in Isoleucin;
wie in Phenylalanin;
wie in Tryptophan;
-CH&sub2;OH, wie in Serin; -CH(OH)-CH&sub3;, wie in Threonin; -(CH&sub2;)&sub2;- SCH&sub3;, wie in Methionin; -CH&sub2;-CONH&sub2;, wie in Asparagin; -CH&sub2;CH&sub2;-CONH&sub2; wie in Glutamin;
wie in Tyrosin; -CH&sub2;SH, wie in Cystein; -CH&sub2;COOH, wie in Asparaginsäure; und -CH&sub2;CH&sub2;COOH, wie in Glutaminsäure sein. Der Ausdruck "natürliche Aminosäure" wie er hierin verwendet wird, umfaßt nicht Dopa oder L-DOPA. Bevorzugte Aminosäuren, die von dem Ausdruck R&sub0; umfaßt werden sind Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Phenylalanin, Isoleucin, Methionin, Asparagin und Glutamin.
Die Dihydro-Formen [DHC], die den zuvor erwähnten quarternären Formen entsprechen, sind wie folgt:
worin die Alkylengruppe gradkettig oder verzweigtkettig sein kann und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann; R&sub0; eine Gruppe ist, die identisch ist mit dem entsprechenden Teil einer natürlichen Aminosäure; p 0, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn p 2 bedeutet, die Alkylengruppen gleich oder unterschiedlich sein können und die R&sub0;-Gruppen gleich oder unterschiedlich sein können; die gestrichelte Linie in den Formeln (a'), (b') und (c') zeigt die Anwesenheit einer Doppelbindung in entweder der 4- oder 5-Stellung des Dihydropyridinrings an; die gestrichelte Linie in den Formeln (d'), (e') und (f') zeigt die Anwesenheit einer Doppelbindung in entweder der 2- oder 3-Stellung des Dihydrochinolinrings an; R&sub1; bedeutet C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub1;-C&sub7;-Haloalkyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0;-Aralkyl; R&sub3; bedeutet C&sub1;-C&sub3;-Alkylen; X bedeutet -CONR'R'', worin R' und R'', die gleich oder unterschiedlich sein können je H oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl bedeuten, oder X bedeutet -CH=NOR''' worin R''' H oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl bedeutet; die Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (a') und (c') und der X-Substituent in der Formel (b') können je an die 2-, 3- oder 4-Stellung des Dihydropyridinrings gebunden sein; die Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (d') und (f') und der X-Substituent in der Formel (e') können je an die 2- 3- oder 4-Stellung des Dihydrochinolinrings gebunden sein; und die Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (g') und (j') und der X-Substituent in der Formel (h') können je an die 1-, 3- oder 4-Stellung des Dihydroisochinolinrings gebunden sein.
Die derzeit bevorzugten Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox-Carrier-Gruppierungen für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung, sind solche, worin p 0 oder 1, besonders bevorzugt 0 bedeutet; Alkylen, wenn vorhanden (das heißt p = 1 oder 2) -CH&sub2;- bedeutet; R&sub0;, wenn vorhanden (das heißt p = 1 oder 2) H, -CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;,
-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;,
-(CH&sub2;)&sub2;-SCH&sub3;,
-CH&sub2;-CONH&sub2; oder -CH&sub2;CH&sub2;-CONH&sub2; bedeutet; R&sub1;&sub1; wenn vorhanden, -CH&sub3; bedeutet; R&sub3;, wenn vorhanden, -CH&sub2;CH&sub2; bedeutet; X, wenn vorhanden, -CONH&sub2; bedeutet; die dargestellten Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (a) und (c) und der X-Substituent der Formel (b) in der 3-Stellung gebunden sind; die dargestellten Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (d) und (f) und der X-Substituent in der Formel (e) an die 3-Stellung gebunden sind; und die dargestellten Carbonylenthaltenden Gruppen in den Formeln (g) und (j) und der X- Substituent in der Formel (h) an die 4-Stellung gebunden sind; und die entsprechenden Dihydroformen.
Besonders bevorzugte Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox- Träger-Gruppierungen Molekülteile sind die quarternären Verbindungen der Strukturen (a), (b), (d), (e), (g) und (h) und die entsprechenden Dihydroformen, besonders bevorzugt, wenn sie die bevorzugten Strukturvariablen, die in dem vorhergehenden Absatz aufgeführt wurden, enthalten.
Verschiedene erläuternde synthetische Schemata, die für die spezifischen Verbindungen, wie sie hierin verwendet werden, angewendet werden können, werden in den folgenden Abschnitten mit dem Titel "ERLÄUTERNDE SYNTHETISCHE VERFAHREN" und "SYNTHETISCHE BEISPIELE" beschrieben. Noch weitere Verfahren werden in den zuvor erwähnten früheren Bodor und Bodor et al Patenten und in der PCT Anmeldung beschrieben. Obgleich die Sequenz der Reaktionsstufen in vielen Fällen variiert werden kann, wird im allgemeinen die Endstufe (ausgenommen im Fall einer möglichen Salzbildung) die Reduktion der quarternären Verbindung der Formel (II) in die entsprechende Dihydroverbindung der Formel (I) sein. Die Reduktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis Raumtemperatur, während einer Zeit von etwa 10 Minuten bis 2 Stunden zweckdienlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Typischerweise wird ein großer Überschuß an Reduktionsmittel verwendet, z. B. ein 1 : 5 molarer Überschuß an Reduktionsmittel bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (II). Das Verfahren wird in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels, bevorzugt eines Alkalimetalldithionits, wie Natriumdithionit, oder eines Alkali-metallborhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die Natriumdithionitreduktion wird zweckdienlich in einer wäßrigen Lösung durchgeführt. Das Dihydroprodukt der Formel (I) ist normalerweise in Wasser unlöslich und kann leicht aus dem Reaktionsmedium abgetrennt werden. Im Falle der Natriumborhydridreduktion wird ein organisches Reaktionsmedium verwendet, beispielsweise ein niedriger Alkohol wie Methanol, ein wäßriger Alkohol oder ein anderes protisches Lösungsmittel.

ERLÄUTERNDE SYNTHETISCHE VERFAHREN

I. Verfahren für die Derivatisierung der -OH Funktionen in Östrogenen mit Trägern vom p = 0 Typ

VERFAHREN A

Das Östrogen wird mit Nikotinoylchlorid, mit Nicotinsäureanhydrid, oder mit Nikotinsäure in Anwesenheit eines geeigneten Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden Nikotinats umgesetzt. Das Nikotinat wird dann quarternisiert, typischerweise durch Behandlung mit Methyliodid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wobei das quarternäre Derivat der Formel (II) erhalten wird, welches dann durch Behandlung mit Natriumdithionit oder Natriumborhydrid, wie es allgemein zuvor beschrieben worden ist, reduziert wird, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Wenn das Östrogen mehr als eine reaktive Hydroxylfunktion enthält, können die Reaktionsbedingungen so variiert werden, daß mehr als eine Hydroxylfunktion in die Nikotinatgruppen überführt werden. Wenn mehr als eine Trägergruppierung so eingeführt wird, kann eine selektive Hydrolyse zu einem späteren Zeitpunkt, beispielsweise nach der Quarternisierung, erfolgen, wobei ein Derivat gebildet wird, das weniger Trägergruppierungen enthält, wenn dieses gewünscht wird. Die beispielhaften Östrogene, die im folgenden dargestellt werden, können auf diese Weise zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) derivatisiert werden. 3-Monoester und 17-Monoester von Östradiol, beispielsweise Östradiolbenzoat und Östradiolvalerat, und Östriol können in ähnlicher Weise derivatisiert werden, wie auch die anderen Hydroxyl-enthaltenden Östrogene, die spezifisch in der vorliegenden Beschreibung erwähnt werden.
Das zuvor beschriebene Verfahren kann unter Verwendung von Picolinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid, oder Isonikotinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid, anstelle von Nikotinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid durchgeführt werden, wobei die Arzneimittel, wie sie zuvor spezifisch für die Derivatbildung erwähnt wurden, gemäß diesem Verfahren in die entsprechenden Picolinate und Isonikotinate und dann in die entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) überführt werden.
Alternativ kann das Östrogen mit einem aktivierten Ester der Nikotinsäure, Picolinsäure oder Isonikotinsäure, beispielsweise einem Succinimidylester wie
umgesetzt werden und das oben beschriebene Verfahren kann wiederholt werden, wobei identische Produkte erhalten werden. Als noch weitere Alternative kann der aktivierte Ester, beispielsweise der Succinimidylester, der oben dargestellt wurde, quarternisiert werden (beispielsweise durch Behandlung mit Methyliodid) und der quarternisierte aktivierte Ester kann dann mit Östrogen umgesetzt werden. Die quarternisierte Verbindung der Formel (II), die so erhalten wird, kann dann, wie im ersten Absatz von diesem Verfahren beschrieben, reduziert werden, wobei die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird. AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Mestranol Östron AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Chinöstrol Ethinyl-Östradiol AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Östradiol Diese Verbindung kann selektiv nach an sich bekannten Verfahren zu dem entsprechenden 17-Monoester hydrolisiert werden, der zu dem entsprechenden bevorzugten 17-Monoester der Formel (I) reduziert werden kann 1-Benzöstrol AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Ethinyl-Östradiol Diethylstilböstrol

METHODE B

Dies ist ein alternatives Verfahren für die Derivatisierung von Östrogenen, die funktionelle sekundäre oder tertiäre Hydroxylgruppen enthalten mit Trägern vom p = 0 Typ. Gemäß diesem Verfahren wird das Östrogen mit Chloral oder einem anderen Aldehyd, der ein Hemiacetal damit bilden kann, umgesetzt.
Im Falle von Chloral wandelt dieses die -OH Funktionen in
Gruppen um. Die -OH Funktion(en) des entstehenden Hemiacetals können dann nach irgendeinem an sich bekannten Verfahren für die Derivatisierung von -OH Gruppen, das hierin beschrieben wird, beispielsweise durch Umsetzung mit Nikotinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid wie bei Verfahren A beschrieben, derivatisiert werden.
Dieses Verfahren ist von besonderem Wert, wenn die -OH Gruppe(n) in dem Östrogen sterisch gehindert ist/sind und/oder wenn es gewünscht wird, die Abgabegeschwindigkeit des Östrogens von der zu ändern, die erhalten wird, wenn der Träger direkt an die Hydroxylfunktion beziehungsweise Funktion des Östrogens gebunden ist.
Die repräsentativen Östrogene, die im folgenden dargestellt werden, können auf diese Weise zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) derivatisiert werden. Andere Östrogene, wenn sie sekundäre oder tertiäre H-Gruppen enthalten, und die hierin beschrieben werden, z. B. im Zusammenhang mit dem Verfahren A, können auf ähnliche Weise derivatisiert werden. Dieses Verfahren ist von besonderem Interesse für die Derivatisierung steroider Östrogene, die sekundäre oder teritäre 17β-Hydroxyl-Substituenten enthalten, insbesondere solche Hormone, die einen massigen 17α-Substituenten enthalten, wie eine 17α-Ethinylgruppe. AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Mestranol

VERFAHREN C

Das Verfahren A wird durchgeführt, ausgenommen, daß ein Reaktionsteilnehmer der Formel
worin n = 1-3, bevorzugt 2 bedeutet, anstelle der Nikotinsäure verwendet wird. (Das Ausgangsmaterial kann aus Nikotinamid hergestellt werden, beispielsweise wenn n 2 bedeutet, durch Umsetzung von 3-Iodpropionsäure mit Nikotinamid). Das quarternäre Salz der Formel (II), das so erhalten wird, kann wie beim Verfahren A beschrieben, reduziert werden.
Die beispielhaften Östrogene, die im folgenden aufgeführt werden, können auf diese Weise zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) derivatisiert werden, wie auch die verbleibenden Östrogene, die im Verfahren A erwähnt wurden.
Das Verfahren C ist besonders nützlich bei der Herstellung von Derivaten von Östrogenen, in denen die Hydroxyfunktion gehindert ist, beispielsweise Mestranol.
Alternativ kann das Verfahren C auf das Verfahren A folgen, ausgenommen, daß ein Reaktionsteilnehmer der Formel
oder
verwendet wird (hergestellt aus Picolinamid oder Isonikotinamid, beispielsweise wenn n = 2 durch Umsetzung von 3-Iodpropionsäure mit dem ausgewählten Amidausgangsmaterial), wobei Derivate der Östrogene, wie sie bei dem Verfahren A angegeben wurden, erhalten werden. AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Östradiol Diese Verbindung kann anschließend selektiv nach an sich bekannten Verfahren zu dem entsprechenden 17-Monoester der Formel (II) hydrolisiert werden, der zu dem entsprechenden bevorzugten 17-Monoester der Formel (I) reduziert werden kann

VERFAHREN D

Das Verfahren A wird durchgeführt, ausgenommen, daß das Arzneimittel mit 3-Chinolincarbonsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid oder aktiviertem Ester oder quarternärem aktiviertem Ester anstelle von Nikotinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid oder akiviertem Ester oder quarternisiertem aktiviertem Ester umgesetzt wird.
Die beispielhaften Arzneimittel, die im folgenden aufgeführt sind, können auf diese Weise zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) derivatisiert werden, wie auch die verbleibenden Arzneimittel, die beim Verfahren A erwähnt wurden.
Das Verfahren von der Methode D kann unter Verwendung von 4- Isochinolincarbonsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid oder aktiviertem Ester oder quarternärisiertem aktiviertem Ester anstelle von 3-Chinolincarbonsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid oder aktiviertem Ester oder quarternärisiertem aktiviertem Ester durchgeführt werden, wobei die entsprechenden Derivate der Östrogene erhalten werden, wie solche, die bei dem Verfahren A aufgelistet werden.
Die allgemeinen Verfahren, die oben beschrieben wurden, können verwendet werden, um 1,2-Dihydroderivate wie auch die dargestellten 1,4-Dihydoderivate darzustellen. AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Östradiol Diese Verbindung kann anschließend selektiv nach an sich bekannten Verfahren zu dem entsprechenden 17-Monoester der Formel (II) hydrolisiert werden, der zu dem entsprechenden bevorzugten 17-Monoester der Formel (I) reduziert werden kann Mestranol

VERFAHREN E

Das Verfahren A wird durchgeführt, ausgenommen daß ein Reaktionsteilnehmer der Formel
anstelle von Nikotinsäure verwendet wird. (Das Ausgangsmaterial kann durch Umsetzung von Nikotinsäureanhydrid, Nikotinoylchlorid oder Nikotinsäure mit Glykolsäure hergestellt werden).
Das repräsentative im folgenden aufgeführte Östrogen kann auf diese Weise zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) derivatisiert werden, wie auch die verbleibenden Östrogene, die bei dem Verfahren A erwähnt wurden.
Alternativ kann das Verfahren E wie das Verfahren A durchgeführt werden, ausgenommen daß ein Reaktionsteilnehmer der Formel
oder
verwendet wird (hergestellt durch Umsetzung von Picolinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid oder Isonikotinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid, mit Glykolsäure) wobei die Derivate der Östrogene, die bei dem Verfahren A angegeben wurden, erhalten werden. AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Östradiol Diese Verbindung kann anschließend selektiv nach an sich bekannten Verfahren zu dem entsprechenden 17-Monoester der Formel (II) hydrolisiert werden, der zu dem entsprechenden bevorzugten 17-Monoester der Formel (I) reduziert werden kann

II. Verfahren zur Derivatisierung der -OH Funktionen in Östrogenen mit Trägern vom Typ p = 1 oder p = 2

VERFAHREN F

Das Östrogen wird mit Nikotinursäurechlorid, mit Nikotinursäureanhydrid oder mit Nikotinursäure in Anwesenheit eines geeigneten Kupplungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umgesetzt, wobei das entsprechende Glycylnikotinat oder Nikotinurat erhalten wird. Das Nikotinurat wird dann quaternärisiert und anschließend unter Verwendung der bei dem obigen Verfahren A beschriebenen Verfahren reduziert. Wenn das Östrogen mehr als eine reaktive Hydroxylfunktion enthält, können die Reaktionsbedingungen so variiert werden, daß mehr als eine Hydroxylfunktion in die Nikotinuratgruppen überführt wird. Wenn mehr als eine Trägergruppierung so eingeführt wird, kann die selektive Hydrolyse bei einer späteren Stufe in dem synthetischen Weg verwendet werden, beispielsweise nach der Quarternärisierung, wobei ein Derivat gebildet wird, das weniger Trägermolekülteile enthält, wenn ein solcher Bedarf besteht.
Alternativ kann das Östrogen mit einem aktivierten Ester der Nikotinursäure oder einer ähnlichen Verbindung beispielsweise einem Succinimidylester wie
umgesetzt werden und das Produkt kann quarternärisiert und dann, wie oben beschrieben, reduziert werden. Bei einer weiteren Alternative kann der aktivierte Ester beispielsweise der Succinimidylester, der oben dargestellt wurde, quarternärisiert werden (beispielsweise durch Behandlung mit Methyliodid) und der quarternärisierte aktivierte Ester kann dann mit Östrogen umgesetzt werden. Die so erhaltene quarternäre Verbindung der Formel (II) kann dann, wie bei dem Verfahren A beschrieben, reduziert werden, wobei die entsprechende Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Alternativ kann Glycin zuerst mit einem Reagenz umgesetzt werden, das eine Aminoschutzgruppe einführen kann, wie Benzyloxycarbonyl oder t-Butylcarbonyl und das N-geschützte Glycin kann dann mit dem Östrogen in Anwesenheit eines Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt werden, worauf die Entfernung der N-Schutzgruppe folgt und anschließend eine Umsetzung mit Nikotinoylchlorid oder Nikotinanhydrid, oder mit Nikotinsäure in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid oder einem anderen geeigneten Kupplungsmittel durchgeführt wird, wobei das Nikotinurat erhalten wird. Das Nikotinurat kann dann quarternärisiert werden und das quarternäre Produkt kann, wie in dem obigen Absatz beschrieben, reduziert werden.
Die repräsentativen Östrogene, die im folgenden dargestellt werden, können auf diese Weise zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) derivatisiert werden. Östriol und 3-Monoester und 17-Monoester von Östradiol, beispielsweise Östradiolbenzoat und Östradiolvalerat können auf ähnliche Weise derivatisiert werden, wie die anderen Hydroxyl-enthaltenden Östrogene, die spezifisch in der vorliegenden Beschreibung erwähnt werden.
Das Verfahren des dritten Absatzes dieser Methode kann unter Verwendung von Picolinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid, oder Isonikotinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid anstelle der Nikotinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid wiederholt werden, wobei Östrogene wie solche, die spezifisch für die Derivatisierung bei diesem Verfahren erwähnt wurden, in die entsprechenden Glycylpicolinsäureester oder Glycylisonikotinsäureester und dann in die entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) überführt werden. Das Verfahren des ersten oder zweiten Absatzes dieser Methode kann auf ähnliche Weise angepaßt werden. Weiterhin können irgendwelche dieser Verfahren wiederholt werden, wobei unterschiedliche Aminosäure- oder Nikotinsäurederivate davon anstelle des Glycins oder der Nikotinursäure wie oben verwendet, verwendet werden können, beispielsweise kann Glycin durch Alanin, Valin, Leucin, Phenylalalin, Isoleucin, Methionin, Asparagin oder Glutamin ersetzt werden. AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Östron Östradiol Diese Verbindung kann anschließend selektiv nach an sich bekannten Verfahren zu dem entsprechenden 17-Monoester der Formel (II) hydrolisiert werden, der zu dem entsprechenden bevorzugten 17-Monoester der Formel (I) reduziert werden kann AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Ethinyl-Östradiol Mestranol AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Chinöstrol

VERFAHREN G

Dies ist ein alternatives Verfahren für die Derivatisierung von Östrogenen, welche sekundäre oder tertiäre funktionelle Hydroxylgruppen enthalten, mit p = 1- oder 2-Typ-Trägern. Gemäß diesem Verfahren wird das Östrogen mit Chloral oder einem anderen Aldehyd, der ein Hemiacetal damit bilden kann, umgesetzt. Im Falle von Chloral wird/werden die -OH-Funktion(en) in
Gruppen überführt. Die -OH-Funktion(en) des entstehenden Hemiacetals kann/können dann Gruppen sein, wie sie beschrieben wurden, beispielsweise durch Umsetzung mit Nikotinursäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid wie bei dein Verfahren F beschrieben.
Das Verfahren ist analog zum Verfahren B wie oben beschrieben und ist von besonderem Interesse im Zusammenhang mit Östrogenen des Types, wie sie in den Absätzen 2 und 3 des Verfahren B beschrieben wurden. AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Mestranol

VERFAHREN H

Es wird gemäß dem dritten Absatz von Verfahren F gearbeitet, ausgenommen daß ein Reaktionsteilnehmer der Formel
worin n = 1-3, bevorzugt 2 bedeutet (hergestellt nach dem Verfahren C) anstelle von Nikotinsäure verwendet wird: Das quarternäre Salz der Formel (II), das so erhalten wurde, kann dann, wie beim Verfahren A beschrieben, reduziert werden.
Die repräsentativen Östrogene, die im folgenden dargestellt werden, können auf diese Weise zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) derivatisiert werden, wie auch die verbleibenden Östrogene, die bei dem Verfahren C aufgeführt werden.
Alternativ kann das Verfahren H auf das Verfahren F, dritter Absatz, folgen, ausgenommen, daß ein Reaktionsteilnehmer der Formel
oder
(hergestellt wie beim Verfahren C beschrieben) anstelle von Nikotinsäure verwendet wird, wobei Derivate der Arzneimittel erhalten werden, wie sie bei dem Verfahren C aufgeführt werden.
Das Verfahren nach dieser Methode kann wiederholt werden, wobei verschiedene Aminosäuren, beispielsweise Alanin, Valin, Leucin, Phenylalanin, Isoleucin, Methionin, Asparagin oder Glutamin anstelle des Glycins an der ersten Stufe verwendet werden. (Vergleiche Verfahren F, dritter Absatz) AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Östradiol Diese Verbindung kann anschließend selektiv nach an sich bekannten Verfahren zu dem entsprechenden 17-Monoester der Formel (II) hydrolisiert werden, der zu dem entsprechenden bevorzugten 17-Monoester der Formel (I) reduziert werden kann

METHODE I

Das Verfahren der Methode F, dritter Absatz, wird durchgeführt, ausgenommen, daß eine Entfernung der N-Schutzgruppe folgt, durch Umsetzung mit 3-Chinolincarbonsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid anstelle von Nikotinsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid.
Die beispielhaften Östrogene, die im folgenden dargestellt werden, können auf diese Weise zu den entsprechenden Verbindungen der Formeln (II) und (I) derivatisiert werden, wie auch die verbleibenden Östrogene, die bei dem Verfahren F aufgeführt wurden.
Das Verfahren der Methode I kann unter Verwendung von 4- Isochinolincarbonsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid anstelle von 3-Chinolincarbonsäure oder ihrem Säurechlorid oder Anhydrid wiederholt werden, wobei die entsprechenden Derivate erhalten werden.
Die allgemeinen Verfahren, die oben beschrieben wurden, können zur Herstellung von 1,2-Dihydroderivaten wie auch der dargestellten 1,4-Dihydroderivate verwendet werden. AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Östradiol Diese Verbindung kann anschließend selektiv nach an sich bekannten Verfahren zu dem entsprechenden 17-Monoester hydrolisiert werden, der zu dem entsprechenden bevorzugten 17-Monoester der Formel (I) reduziert werden kann Mestranol

METHODE J

Das Verfahren des dritten Absatzes der Methode F wird durchgeführt, ausgenommen daß ein Reaktionsteilnehmer der Formel
anstelle von Nikotinsäure verwendet wird.
Das beispielhafte Östrogen, das im folgenden dargestellt wird, kann auf diese Weise zu den entsprechenden Verbindungen- der Formeln (II) und (I) derivatisiert werden, wie auch die verbleibenden Östrogene, die bei dem Verfahren F erwähnt wurden.
Alternativ kann das Verfahren J auf das Verfahren F, dritter Absatz folgen, ausgenommen daß ein Reaktionsteilnehmer der Formel
oder
(hergestellt wie bei dem Verfahren E) verwendet wird, wobei Derivate der Östrogene, die bei dem Verfahren F aufgeführt wurden, erhalten werden.
Das Verfahren des ersten oder dritten Absatzes dieses Verfahrens kann wiederholt werden, wobei unterschiedliche Aminosäuren, beispielsweise Alanin, Valin, Leucin, Phenylalanin, Isoleucin, Methionin, Asparagin oder Glutamin anstelle des Glycins in der ersten Stufe verwendet werden.
(Vergleiche Methode F, dritter Absatz) AUSGANGSMATERIAL QUATERNÄRES ZWISCHENPRODUKT DIHYDRODERIVAT Östradiol Diese Verbindung kann anschließend selektiv nach an sich bekannten Verfahren zu dem entsprechenden 17-Monoester der Formel (II) hydrolisiert werden, der zu dem entsprechenden bevorzugten 17-Monoester der Formel (I) reduziert werden kann

III. Salzbildungsverfahren

Eine Etherlösung einer Verbindung der Formel (I) wird mit einer äquivalenten Menge von wasserfreier p-Toluolsulfonsäure gelöst in trockenem Ether behandelt. Das Mischen bei Raumtemperatur wird weitergeführt, bis das Imminiumsalz aus der Lösung ausfällt. Das Salz wird dann durch Filtration entfernt.

SYNTHESEBEISPIELE

Zur Erläuterung der Verbindungen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren und den Mitteln nützlich sind, werden die folgenden Synthesebeispiele aufgeführt. Diese dienen nur zur Erläuterung.
In den unmittelbar folgenden Beispielen werden alle Schmelzpunkte mit einer Mel-Temperatur-Vorrichtung gemessen und sie sind nicht korrigiert. Elementaranalysen wurden von Atlantic Microlabs, Inc., Atlanta, Georgia durchgeführt.

BEISPIEL 1

Herstellung von 3-Nikotinoyloxyöstra-1,3,5(10)-trien-17-on (Östronnikotinat):

Zu Nikotinsäure (41 g, 0,333 mol) wird bei 0ºC Thionylchlorid (115 ml, 1,58 mol) unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann wird das weiße kristalline Produkt abfiltriert und spärlich mit trockenem Benzol gewaschen. Überschüssiges Thionylchlorid wird mit trockenem Benzol unmittelbar vor der Verwendung azeotrop abdestilliert. Ausbeute 90% (53,97 g) an Nikotinoylchlorid- Hydrochlorid; NMR, IR identisch mit den Literaturwerten.
Zu Nikotinoylchlorid-Hydrochlorid (2,65 g, 0,015 mol) in Pyridin (20 ml) bei 0ºC wird Östren (2 g, 0,0074 mol) zugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt und dann in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen, filtriert, und über P&sub2;O&sub5; im Vakuum getrocknet. Ausbeute 72% (2,0076 g) Fp. 207-210ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;NO&sub3;: C 76,76; H 6,72; N, 3,73. Gefunden: C 76,37; H 6,96; N 3,67. Das Produkt ist weiterhin durch die folgende Strukturformel charakterisiert:

BEISPIEL 2

Herstellung von 3-[(1-Methyl-3-pyridinium)carbonyloxyl]östra-1,3,5(10)-trien-17-on-iodid:

Zu Östronnikotinat (0,5 g, 0,0013 mol) in Aceton (20 ml) wird Methyliodid (1 ml, 0,016 mol) gegeben und das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der tiefgelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 90% (0,6226 g); Fp. 245-248ºC (Zers.). Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;NO&sub3;I: C 58,03; H 5,47; N 2,71. Gefunden: C 58,16; H 5,51; N 2,67. Das Produkt besitzt die Formel

BEISPIEL 3

Herstellung von 3-[(1-Methyl-1,4dihydro-3-pyridinyl]-carbonyloxyl]östra-1,3,5(10)-trien-17-one:

Zu 3-[(1-Methyl-3-pyridinium)carbonyloxy]östra-1,3,5-10- trien-17-on iodid (0,600 g, 1,16 mmol) in einem 50 : 50 Gemisch aus Methanol und entlüftetem Wasser (80 ml) wird NaHCO&sub3; (0,58 g, 7,0 mmol) und Na&sub2;S&sub2;O&sub4; (0,81 g, 4,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird unter N&sub2; während 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Methanol bei Raumtemperatur gelöst, filtriert und dann mit entlüftetem Wasser erneut ausgefällt. Dieser Niederschlag wird dann abfiltriert und über P&sub2;O&sub5; im Vakuum getrocknet, Ausbeute 67% (0,3029 g). Das Produkt zersetzt sich im Bereich von 130- 180ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub3; (+ 1/2 H&sub2;O): C 74,96; H 7,56; N 3,50. Gefunden: C 75,44; H 7,27; N 3,38. Das Produkt wird weiter durch die Strukturformel
charakterisiert.

BEISPIEL 4

Herstellung von 17β-Nikotinoyloxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ol 3-methylether:

Zu Nikotinoylchlorid-Hydrochlorid (3,15 g, 0,017 mol) in Pyridin (20 ml) wird bei 0ºC Östradiol 3-Methylether (2 g, 0,0070 mol) zugegeben. Nach dem Erhitzen am Rückfluß während einer Stunde wird das Gemisch über 100 ml Eiswasser gegossen, filtriert und über P&sub2;O&sub5; im Vakuum getrocknet. Ausbeute 76% (2,0674 g), Fp. 140-142ºC. Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub3; berechnet: C 76,68; H 7,48; N 3,58. Gefunden: 76,49; H 7,50; N 3,55, Das Produkt besitzt die Formel:

BEISPIEL 5

Herstellung von 17β-[(1-Methyl-3-pyridinium)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-3-methylether-iodid:

Zu 17β-Nikotinoyloxyöstra-1,3,5(10)-trien-3-ol-3-methylether (1,5 g, 0,0038 mol) in Aceton (20 ml) wird Methyliodid (1 ml, 0,016 mol) gegeben und das Gemisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Der schwachgelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 76% (1,5595 g), Fp. 230-234ºC (Zers.). Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;NO&sub3;I: C 58,53; H 6,06; N 2,63: Gefunden: C 58,25; H 6,07; N 2,59. Die Titelverbindung besitzt die Formel:

BEISPIEL 6

Herstellung von 17β-[(1-Methyl-1,4-dihydro-3-pyridinyl)-carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-3-methylether:

Zu 17β-[(1-Methyl-3-pyridinium)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)trien-3-ol-3-methylether (0,600 g, 1,12 mmol) in einem 50 : 50 Gemisch aus Methanol und entlüftetem Wasser (80 ml) werden NaHCO&sub3; (0,57 g, 6,7 mmol) und Na&sub2;S&sub2;O&sub4; (0,78 g, 4,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wird unter N&sub2; 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wird filtriert, in Methanol bei Raumtemperatur gelöst, filtriert und dann mit entlüftetem Wasser repräzipitiert. Dieser Niederschlag wird dann filtriert und dann über P&sub2;O&sub5; im Vakuum getrocknet. Ausbeute 74% (0,3383 g). Das Produkt zersetzt sich im Bereich von 120-170ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub3;NO&sub3;: C 76,61; H 8,18; N 3,44. Gefunden: c 76,75; H 8,43; N 3,37. Das Produkt besitzt die Strukturformel:

BEISPIEL 7

Herstellung von Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-3,17-dinikotinat (Östradiol 3,17β-dinikotinat):

Östradiol (2 g, 0,0073 mol) wird zu Nikotinoylchlorid-Hydrochlorid (5,3 g, 0,029 mol) in trockenem Pyridin (30 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und dann über 100 ml Eiswasser gegossen, filtriert und über P&sub2;O&sub5; im Vakuum getrocknet. Ausbeute 90% (3,18 g), Fp. 148- 150ºC. Analyse berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub1;N&sub2;O&sub4;: C 74,50; H 6,47; N 5,79. Gefunden: C 74,40; H 6,32; N 5,75. Das Produkt besitzt die Formel:

BEISPIEL 8

Herstellung von 3,17β-Bis-[(1-methyl-3-pyridinium)carbonyloxy]-östra-1,3,5(10)-trien-diiodid:

Methyliodid (1 ml, 0,016 mol) wird zu Östradiol-3,17β-dinikotinat (1 g, 0,0021 mol) in Aceton (20 ml) gegeben und das Gemisch wird am Rückfluß über Nacht erhitzt. Der tiefgelbe Niederschlag, der sich bildet, wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 72% (1,262 g), Fp. 256- 258ºC (Zers.). Analyse berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub4;I&sub2; (+1 H&sub2;O): C 48,99; H 4,89; N 3,57. Gefunden: C 48,78; H 4,66; N 3,63. Das Produkt besitzt die Strukturformel:
Diese Verbindung wird in das entsprechende 3-Hydroxysteroid der Formel
durch Partialhydrolyse überführt; die erhaltene 3-Hydroxyverbindung wurde dann, wie oben im allgemeinen beschrieben, reduziert, wobei das entsprechende Dihydroderivat der Formel
erhalten wird.

BEISPIEL 9

Herstellung von Östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-17-nikotinat (Östradiol-17β-nikotinat):

0,5% Kaliumbicarbonat in 95%igem Methanol (60 ml) wird zu Östradiol-3,17β-dinikotinat (0,5 g, 0,0010 mol) gegeben und dann wird die Aufschlämmung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (60 ml) wird zugegeben und dann wird wiederholt in Chloroform extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird im Vakuum entfernt und der entstehende rosa-weiße Feststoff wird in Methanol bei Raumtemperatur suspendiert. Das weiße so erhaltene Pulver wird filtriert und getrocknet. Ausbeute 94% (0,3663 g), Fp. 221-222ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;NO&sub3;: C 76,36; H 7,22; N 3,71. Gefunden: C 76,20; H 7,25; N 3,70. Das Produkt besitzt die Formel:

BEISPIEL 10

Herstellung von 17β-[(1-Methyl-3-pyridinium)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-3-ol-iodid:

Methyliodid (2 ml, 0,032 mol) wird zu Östra-1,3,5(10)triene-3,17β-diol-17-nikotinat (2,0953 g, 0,0056 mol) in Aceton (200 ml) gegeben und das Gemisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Der schwachgelbe Niederschlag, der sich bildet, wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute 83% (2,4203 g), Fp. 268-272ºC (Zers.). Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;NO&sub3;I: C 57,92; H 5,65; N 2,70. Gefunden: C 57,70; H 5,73; N 2,68. Das Produkt besitzt die Formel:

BEISPIEL 11

Herstellung von 17β-[(1-Methyl-1,4-dihydro-3-pyridinyl)-carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-3-ol:

Zu 17β-[(1-Methyl-3-pyridinium)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)trien-3-ol-iodid (1,09 g, 0,0021 mol) in 50 : 50 t-Butanol/entlüftetem Wasser (150 ml) wurde NaHCO&sub3; (1,06 g, 0,0126 mol) und Na&sub2;S&sub2;O&sub4; (1,46 g, 0,0084 mol) gegeben. Das Gemisch wird unter N&sub2; 1 Stunde gerührt. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, in Ether gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Der Ether wird im Vakuum entfernt. Ausbeute 64% (0,2416 g). Das Produkt zersetzt sich im Bereich von 115-130ºC. Analyse berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;NO&sub3; (+1/2 H&sub2;O): C 74,59; H 8,03; N 3,48. Gefunden: C 74,57; H 8,04; N 3,40. Das Produkt besitzt die Strukturformel:

BEISPIEL 12

Herstellung von 3-Benzoyloxy-17β-nikotinoyloxyöstra- 1,3,5(10)-trien [östra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-3-benzoat- 17-nikotinat]:

Es wird das allgemeine Verfahren von BEISPIEL 4 wiederholt, wobei jedoch eine äquivalente Menge an Östradiolbenzoat für das Östradiol-3-Methylether, das dort verwendet wurde, ersetzt wird und wobei die Titelverbindung der Strukturformel:
erhalten wird.

BEISPIEL 13

Herstellung von 3-Benzoyloxy-17β-[(1-methyl-3-pyridinium-carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-iodid:

Es wird das allgemeine Verfahren von BEISPIEL 5 wiederholt, wobei jedoch eine äquivalente Menge an 3-Benzoyloxy-17β-nikotinoyloxyöstra-1,3,5(10)-trien anstelle von dem dort verwendeten Steroidausgangsmaterial verwendet wurde. Es wurde die Titelverbindung erhalten, die die Strukturformel:
besitzt.

BEISPIEL 14

Herstellung von 3-Benzoyloxy-17β-[(1-methyl-1,4-dihydro-3- pyridinyl)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien:

Das allgemeine Verfahren von BEISPIEL 6 wird wiederholt, wobei jedoch eine äquivalente Menge von 3-Benzoyloxy-17β-[(1- methyl-3-pyridinium)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-iodid für das Steroidausgangsmaterial, das dort verwendet wurde, ersetzt wird. Es wird auf diese Weise die Titelverbindung erhalten, die die Strukturformel:
besitzt.

BEISPIEL 15

Herstellung von 3,17β-Bis-[(1-methyl-1,4-dihydro-3-pyridinyl)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien:

Reduktion von 3,17β-Bis-[(1-methyl-3-pyridinium)-carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-diiodid (das Produkt von BEISPIEL 8) mit Natriumdithionit, wie allgemein oben beschrieben, ergibt die Titelverbindung der Strukturformel:

BEISPIEL 16

Herstellung von 17α-Ethinylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol- 3,17-dinikotinat:

Ethinylöstradiol wird mit Nikotinsäureanhydrid, wie allgemein oben beschrieben, umgesetzt. Auf diese Weise wird die Titelverbindung der Formel:
erhalten.

BEISPIEL 17

Herstellung von 17α-Ethinylöstra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol- 17-nikotinat:

Das Produkt von BEISPIEL 16 wird der bevorzugten Phenolhydrolyse unterworfen, wobei die Titelverbindung der Strukturformel:
erhalten wird.

BEISPIEL 18

Herstellung von 17α-Ethinyl-3-hydroxy-17β-[(1-methyl-3-pyridinium)carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-iodid:

Wenn das Produkt von BEISPIEL 17 mit Methyliodid nach dem allgemeinen Verfahren von BEISPIEL 2 umgesetzt wird, wird die Titelverbindung erhalten. Sie besitzt die Strukturformel:

BEISPIEL 19

Herstellung von 17α-Ethinyl-17β-[(1-methyl-1,4-dihydro-3-pyridinyl-carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-3-ol:

Das Produkt von BEISPIEL 18 wird der Reduktion mit Natriumdithionit nach dem allgemeinen Verfahren von BEISPIEL 11 unterworfen. Auf diese Weise wird die Titelverbindung erhalten, die die Strukturformel:
besitzt.

PHARMAKOLOGISCHER TEST

Verfahren

Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Breeding-Laboratories, Wilmington, MA) wurden für diese Untersuchung verwendet. Die Tiere wurden einzeln in Käfigen mit einem Gitterboden unter kontrolliertem Licht (14 Stunden Licht, 10 Stunden Dunkelheit; Licht aus nach 1100 Stunden) und Temperatur (23ºC) gehalten. Die Tiere erhielten Purina-Rattenfutter und Leitungswasser nach Belieben.

Screening-Test auf das Verhalten

Alle Tiere wurden auf ihr Sexualverhalten vor der Orchidektomie und der Verabreichung des Arzneimittels getestet. Die Tests wurden in rechteckigen Plexiglasboxen (31 cm·30 cm· 36 cm) in einem schwach beleuchteten Raum (7 Watt Birne) durchgeführt. Alle Testverfahren fanden zwischen 1300 und 1700 Stunden statt. Das männliche Testtier wurde in einen Käfig 5 Minuten bevor das Weibchen über die obere Öffnung der Kammer hineingegeben wurde, hineingesetzt. Das Stimulus-Weibchen (ovariektomiert) wurde durch eine subkutane (s.c.) Injektion von 100 ug Östradiolbenzoat und 500 ug Progesteron in 0,1 ml Getreideöl, 48 und 4 Stunden vor dem Test sexuell empfänglich gemacht. Jede Besteigung, Einführung und Ejakulation wurde auf einem entsprechendem Aufzeichnungsgerät (Lafayette Instrument Co., Lafayette, IN; Modell 56041) aufgezeichnet. Jedes Männchen wurde alle 5 Tage getestet, bis 4 aufeinanderfolgende und übereinstimmende Verhaltensmuster erreicht wurden. Zusätzlich zu den Kopulationstests wurden die Männchen auf die Erektionsreflexe des Penis (Davidson et al., Physiology & Behavior, Bd. 21, Seiten 141-146 (1978)) getestet. Die Erektionstests wurden 24 Stunden vor der Kopulation alle 5 Tage durchgeführt. Nachdem die Parameter für das Kopulationsverhalten zufriedenstellend waren, wurden die Tiere beidseitig über einen einzelnen mittelventralen Schnitt orchidektomiert und wieder 28 Tage ohne weitere Verhaltenstests untergebracht.

Tests auf das volle Verhalten

Nachdem die Ratten willkürlich unter den Versuchsgruppen verteilt worden waren, erhielten sie eine äquimolare Dosis an E&sub2;- CDS (3 mg/kg) oder E&sub2;-VAL (2,7 mg/kg) oder den Träger (DMSO, 0,5 ml/kg) mittels einer einzigen Injektion in die Schwanzvene. Die Tests wurden wie oben beschrieben durchgeführt, und die folgenden Parameter wurden aus der Aufzeichnung berechnet: Besteigungslatenz (ML), Zeit von dem Einbringen des Weibchens bis zur ersten Besteigung oder Einführung, Einführungsfrequenz (IL), Zeit von der Einbringung des Weibchens bis zur ersten Einführung, Ejakulationslatenz (EL), Zeit von der ersten Einführung bis zur Ejakulation und Intervall nach der Ejakulation (PEI), die Zeit von der Ejakulation bis zur ersten Einführung der nächsten Kopulationsserie. Die Tests wurden beendet oder galten als negativ, wenn die Einführungslatenz 15 Minuten überschritt, die Ejakulationslatenz 30 Minuten oder das postejakulatorische Intervall 15 Minuten überschritt. Die Besteigungshäufigkeit und die Einführungshäufigkeit wurden ebenfalls bewertet. Die Kopulationstests und die Tests auf den Penisreflex wurden 3, 7, 14, 21, 28, 35 und 42 Tage nach Verabreichung der Arzneimittel durchgeführt.

Statistik

Mittelwerte und die Standardabweichungen vom Mittelwert wurden aus den Daten berechnet und durch Varianzanalyse und Student- Newman-Keuls-Statistiken (Daten des vollen Verhaltens; Zar, Biostatistical Analysis, Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, NJ, 1974) analysiert. Die Daten betreffend des Prozentsatzes der Tiere, die auf eine Behandlung ansprachen, wurden nach dem Fisher-Exact-Test (Zar, siehe oben) analysiert. Die Wahrscheinlichkeit für alle Tests betrug < 0,05.
In den beigefügten Zeichnungen bedeutet
Fig. 1 ein Balkendiagramm, das die Wirkungen eines repräsentativen Östradiol-CDS, d. h. 17β-[1-Methyl-1,4-dihydro-3-pyridinyl)-carbonyloxy]östra-1,3,5(10)-trien-3-ol, im folgenden als E&sub2;-CDS ( ) bezeichnet, von Östradiol-Valerat, im folgenden als E&sub2;-VAL bezeichnet ( ) und des Dimethylsulfoxidträgers, im folgenden als DMSO ( ) bezeichnet, auf den Prozentsatz des Besteigens (ansprechende Tiere in Prozent) bei kastrierten männlichen Ratten vom Tag 0 bis zum Tag 35 nach einer einzelnen intravenösen (i.v.) Injektion zeigt;
Fig. 2 ein Balkendiagramm, das die Wirkungen von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) und DMSO ( ) auf den Prozentsatz der Einführung (ansprechende Tiere in Prozent) an kastrierten männlichen Ratten vom Tag 0 bis zum Tag 35 nach einer einzelnen i.v.-Injektion zeigt;
Fig. 3 ein Balkendiagramm, das die Wirkungen von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) und DMSO ( ) auf den Prozentsatz der Ejakulation (ansprechende Tiere in Prozent) an kastrierten männlichen Ratten vom Tag 0 bis zum Tag 35 nach einer einzelnen i.v.-Injektion zeigt;
Fig. 4 ein Plot der mittleren Besteigungslatenz, in Minuten, gegen die Zeit, in Tagen, nach einer einzelnen i.v.-Injektion von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) oder DMSO ( ) an kastrierte männliche Ratten;
Fig. 5 ein Plot der mittleren Einführungslatenz, in Minuten, gegen die Zeit, in Tagen, nach einer einzelnen i.v.-Injektion von von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) oder DMSO ( ) an kastrierte männliche Ratten;
Fig. 6 ein Plot der mittleren Besteigungsfrequenz, pro Minute, gegen die Zeit, in Tagen, nach einer einzelnen i.v.-Injektion von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) oder DMSO ( ) an kastrierte männliche Ratten; und
Fig. 7 ein Plot der mittleren Einführungsfrequenz, pro Minute, gegen die Zeit, in Tagen, nach einer einzelnen i.v.-Injektion von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) oder DMSO ( ) an kastrierte männliche Ratten.

Ergebnisse

Die Wirkungen von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) und DMSO ( ) auf das Besteigungsverhalten vom Tag 0 bis zum Tag 35 sind in Figur 1 dargestellt. Die Ergebnisse wurden nach dem Fisher-Exact-Test analysiert und die Unterschiede sind in Fig. 1 wie folgt gezeigt a) Unterschied von DMSO, p < 0,05; b) Unterschied von E&sub2;-VAL, p < 0,05. Wie in Fig. 1 gezeigt, stellte E&sub2;-CDS das Besteigungsverhalten bei 100% der Tiere am Tag 3 wieder her und war stärker als bei den DMSO-Kontrollen von 2 bis 5 Wochen. Zu keiner Zeit nach der Verabreichung stellte E&sub2;-VAL das Besteigungsverhalten wieder völlig her, wobei nur 2 Ratten nach 14 Tagen ansprachen.
Die Wirkungen von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) und DMSO ( ) auf das Einführungsverhalten vom Tag 0 bis zum Tag 35 sind in Figur 2 dargestellt. Die Ergebnisse wurden analysiert und die Unterschiede wie in Fig. 1 dargestellt. Wie aus Fig. 2 hervorgeht, stellte E&sub2;-VAL das Einführungsverhalten nach 3 Tagen völlig her. Es ließ nach einer Woche schnell nach und unterschied sich zu keiner Zeit von den Kontrollspiegeln. Andererseits zeigten alle E&sub2;-CDS-behandelten Ratten am 7. Tag das Einführungsverhalten und in einem größeren Ausmaß, als entweder die E&sub2;-VAL- oder DMSO-behandelten Tiere nach 2 Wochen.
Mehr als 50% der Ratten, die E&sub2;-CDS erhielten, zeigten ein Einführungsverhalten von 21 Tagen und kehrten auf Kontrollniveaus nach 5 Wochen zurück.
Fig. 3 zeigt die Wirkungen von E&sub2;-CDS ( E&sub2;-VAL ( ) und DMSO ( ) auf die Ejakulation vom Tag 0 bis zum Tag 35. Die Ergebnisse wurden nach dem Fisher-Exact-Test, wie in den Figuren 1 und 2, analysiert. Keine der drei Gruppen unterschied sich signifikant von den anderen zu irgendeiner Untersuchszeit. Das ejakulatorische Ansprechen wurde weder durch E&sub2;-CDS oder E&sub2;-VAL induziert, und nicht mehr als 2 Ratten in jeder Versuchsgruppe ejakulierten.
Die Wirkungen von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) und DMSO ( ) auf die Besteigungslatenz vom Tag 0 bis zum Tag 42 sind in Fig. 4 gezeigt. Die Ergebnisse wurden nach ANOVA und Student-Newman- Keuls-Statistiken analysiert und die Unterschiede sind wie folgt bezeichnet: a) Unterschied von DMSO, p < 0,05; b) Unterschied von E&sub2;-VAL, p < 0,05. Wie in Fig. 4 dargestellt, wurde die Besteigungslatenz nach 3 Tagen abrupt verringert nach Verabreichung von entweder E&sub2;-CDS oder E&sub2;-VAL. Die Besteigungslatenz der E&sub2;-CDS-Ratten war weiterhin weniger als die der Kontrolle während 28 Tagen und weniger als bei E&sub2;-VAL während 2 Wochen. Im Vergleich kehrte die Besteigungslatenz der mit E&sub2;-VAL behandelten Tiere auf Kontrollspiegel nach 7 Tagen zurück.
Die Wirkungen von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) und DMSO ( ) auf die Einführungslatenz vom Tag 0 bis zum Tag 42 sind in Fig. 5 gezeigt. Die Ergebnisse wurden mittels ANOVA und Student-Newman-Keuls-Statistiken analysiert und die Unterschiede sind wie folgt gezeigt: a) Unterschied von DMSO, p < 0,05; b) Unterschied von E&sub2;-VAL, p < 0,05. Fig. 5 zeigt, daß die Einführungslatenz in ähnlicher Weise wie die Besteigungslatenz beeinträchtigt wurde. E&sub2;-CDS und E&sub2;-VAL verringerten die Einführungslatenz um 3 Tage. E&sub2;-VAL verlor die Wirksamkeit nach einer Woche, während bei E&sub2;-CDS die Einführungslatenz weniger als die Einführungslatenz bei der Kontrolle während 4 Wochen war.
Fig. 6 zeigt die Wirkung von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) und DMSO ( ) auf die Besteigungsfrequenz vom Tag 0 bis zum Tag 42. Die Ergebnisse wurden mittels ANOVA und Student-Newman-Keuls- Statistiken analysiert und die Unterschiede sind wie folgt gezeigt: a) Unterschied von DMSO, p < 0,05; b) Unterschied von E&sub2;-VAL, p < 0,05. Die Besteigungsfrequenz schien durch E&sub2;-VAL und E&sub2;-CDS nach 7 bzw. 3 Tagen erhöht zu sein, aber kehrte auf das Niveau der kastrierten Tiere nach 2 Wochen zurück. Nur nach 14 Tagen wurden signifikante Unterschiede bezüglich der Besteigungsfrequenz bei mit E&sub2;-CDS behandelten Ratten beobachtet und zu diesem Zeitpunkt war sie größer als bei mit E&sub2;-VAL-und DMSO-behandelten Tieren.
Fig. 7 zeigt die Wirkungen von E&sub2;-CDS ( ), E&sub2;-VAL ( ) und DMSO ( ) auf die Einführungsfrequenz vom Tag 0 bis zum Tag 42. Die Ergebnisse wurden mittels ANOVA und Student-Newman- Keuls-Statistiken analysiert und die Unterschiede sind wie folgt bezeichnet: a) Unterschied von DMSO, p < 0,05; Unterschied von E&sub2;-VAL, p < 0,05. Es zeigte sich, daß die Einführungsfrequenz stark von E&sub2;-CDS vom Tag 3 bis zu 28 Tagen beeinflußt wurde. Bei den mit E&sub2;-CDS behandelten Ratten zeigte sich ein nahezu vierfaches Ansteigen gegenüber den Spiegeln der kastrierten Tiere nach 3 Tagen, und dieses Ansteigen hielt 28 Tage lang an. Ein Ansteigen der Einführungsfrequenz wurde an E&sub2;-VAL behandelten Ratten nach 3 Tagen beobachtet, aber die Einführungsfrequenz kehrte auf Kontrollspiegel nach 1 Woche zurück - Weder E&sub2;-CDS, E&sub2;-VAL noch DMSO stellte die Erektionsreflexe des Penis nach Orchidektomie wieder her.
Die oben zusammengefaßten Testdaten zeigen die lang anhaltenden Wirkungen auf das männliche Kopulationsverhalten, das von den Verbindungen der Formel I hervorgerufen wird. Dieser Beweis für das Wiederherstellen des Kopulationsverhaltens bei kastrierten männlichen Ratten kann wie folgt zusammengefaßt werden:
Tiere, die mit einer Einzeldosis an E&sub2;-CDS behandelt wurden, antworteten mit einer Erniedrigung der Besteigungslatenz und Einführungslatenz um 3 Tage, und dieser Effekt hielt mindestens 28 Tage lang an. Die Besteigungslatenz und die Einführungslatenz der Ratten, die mit E&sub2;-VAL behandelt wurden, nahm 3 bis 7 Tage lang ab und in einem geringeren Ausmaß als bei den mit E&sub2;-CDS behandelten Ratten. Die Einführungshäufigkeiten von mit E&sub2;-VAL behandelten Ratten erhöhten sich nur -in einer Woche, während bei den Tieren, die mit dem E&sub2;-CDS behandelt worden waren, die Anzahl der Einführungen um 300% gegenüber den Spiegeln bei kastrierten Tieren im Verlauf von 14 Tagen anstieg und um das achtfache gegenüber den mit E&sub2;-VAL behandelten Tieren während 28 Tagen. Die Einführungshäufigkeiten wurden auf die Spiegel vor der Kastration während 4 Wochen bei mit E&sub2;-CDS behandelten Ratten wieder hergestellt, während die mit E&sub2;-VAL behandelten Ratten in ähnlicher Weise 7 Tage lang eine Reaktion zeigten. Weder die Ejakulationslatenzen noch die Reflexe des Penis wurden entweder durch E&sub2;-CDS oder E&sub2;-VAL bei vor 4 Wochen orchidektomierten Ratten wieder hergestellt.

Schlußfolgerungen

Aus den oben beschriebenen Ergebnissen der Verhaltenstests kann folgendes gefolgert werden:
1. E&sub2;-CDS ist wirksamer als E&sub2;-VAL zur Simulierung des Besteigungsverhaltens (ansprechende Tiere in Prozent) und die Wirkung beträgt 100% über 5 Wochen.
2. E&sub2;-CDS erhöht das Einführungsverhalten während 28 Tagen gegenüber E&sub2;-VAL.
3. Die Besteigungslatenz und die Einführungslatenz werden durch E&sub2;-CDS in einem Ausmaß und für eine Zeit reduziert, die größer ist als E&sub2;-VAL. Die Wirkung dauerte 28 Tage an.
Beide getesteten Östrogene erniedrigen die Zeit bis orchidektomierte Tiere das Kopulationsverhalten mit Besteigung und Einführung begannen. Zusätzlich erhöhten diese Arzneimittel den Prozentsatz der Tiere, die Besteigungen und Einführungen zeigten. Während dieser Effekt bei beiden gewerteten Östrogenen offensichtlich war, war E&sub2;-CDS wirksamer und zeigte eine beträchtlich längere Wirkung als der andere 17-substituierte- Östradiolester, E&sub2;-VAL. Es erscheint dann, daß das repräsentative chemische Verteilungssystem der Formel I, d. h. E&sub2;-CDS das männliche Sexualverhalten verbessert, indem es die Verfolgung des Weibchens durch das Männchen erhöht (d. h. die Besteigungs- und Einführungslatenz erniedrigt) und indem es den Beginn des Kopulationsverhaltens erhöht (Erhöhung der Besteigungen und Einführungen).
Diese Daten legen nahe, daß E&sub2;-CDS ein starkes, langwirkendes Stimulans der prozeptiven Komponenten des männlichen Sexualverhaltens ist. Diese Ergebnisse sind angesichts der Tatsache, daß eine ähnliche Bewertung der Wirkungen von Testosteron-CDS, die in dem US-Patent Nr. 4,479,932 von Bodor beschrieben ist, d. h. von 17β[(1,4-Dihydro-1-methyl-3-pyridinylcarbonyl)oxy]androst-4-en-3-on in unseren Laboratorien keine Stimulierung des männlichen Sexualverhaltens zeigen konnte, besonders überraschend (Testosteron-CDS wurde in Dimethylsulfoxid in einer Dosierung von 11,9 mg/kg, äquivalent 10 mg/kg Testosteron- Propionat verabreicht, wobei Beobachtungen am Tag 0, 3 und 7 vorgenommen wurden).
Präparate zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren umfassen eine Menge einer Verbindung der Formel I oben oder ein nicht-toxisches pharmazeutisch annehmbares Salz davon in ausreichender Menge, um eine männliche Sexualdysfunktion zu verbessern und einen nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür.
Geeignete nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Träger zur Verwendung mit der ausgewählten Verbindung der Formel I, beispielsweise diejenigen, die weniger toxisch als das Zielarzneimittel selbst sind, sind einem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelformulierung geläufig. Vergleiche beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Herausgeber Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1985). Offensichtlich hängt die Wahl geeigneter Träger von der exakten Natur der gewählten speziellen Dosisform ab ebenso wie von der Identität der zu verabreichenden Verbindung. Der therapeutische Dosisbereich zur Verabreichung einer Verbindung der Formel I zur Verwendung zur Behandlung von männlicher Sexualdysfunktion kann auf der Basis der oben näher beschriebenen Testergebnisse abgeschätzt werden. Natürlicherweise variieren derartige Dosisbereiche mit der speziellen verwendeten Verbindung der Formel I, der Größe, der Art und dem Zustand des Patienten, der Schwere der Dysfunktion des Patienten, der speziellen verwendeten Dosisform, dem Verabreichungsweg und dergleichen. Und die Menge einer gegebenen Dosisform die benötigt wird, um die gewünschte Dosis zu verabreichen, hängt natürlich von der Konzentration der Verbindung der Formel I in jeder beliebigen vorgegebenen pharmazeutischen Zusammensetzung/Dosisform davon ab.
Es wird in Betracht gezogen, daß parenterale Dosisformen, die eine Verbindung der Formel I enthalten, d. h. solche, die für die intravenöse Injektion formuliert sind, besonders nützlich bei nicht-menschlichen Patienten sind. Bei Menschen wird eine Dosisform, die für die orale, sublinguale, bukale oder nasale Verabreichung geeignet ist, bevorzugt. Trotzdem würde wegen der extrem lang wirkenden Wirkungen einer einzelnen Injektion einer Verbindung der Formel I eine parenterale Verabreichung an Menschen als Patienten nicht unpraktisch sein.
Die Verbindungen der Formel I zeigen eine verlängerte Aktivität. Jedoch um die Wirkung weiter aufrecht zu erhalten, können die Wirkstoffe in ein Trägersystem mit verzögerter Freisetzung formuliert werden und/oder ein Verabreichungsweg kann gewählt werden, der langsam den chemischen Stoff freisetzt, beispielsweise eine subkutane Implantation.
Es wird in Betracht gezogen, daß Verbindungen der Formel I allein verwendet werden können, um Sexualdysfunktionen in Fällen von psychologischer Impotenz, die nicht mit Defiziten in den peripheren androgen-ansprechenden Geweben verbunden sind, verwendet werden. Wenn jedoch psychologische Impotenz mit Mängeln in den peripheren Sexualorganen verbunden ist, kann die Verwendung von Verbindungen der Formel I in Kombination mit Androgenen (beispielsweise Testosteron, Dihydrotestosteron oder dergleichen) indiziert sein.

Claims

1. Die Verwendung einer Verbindung der Formel

[E-DHC] (I)

oder eines nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, worin [E] ein Östrogen und [DHC] die reduzierte biooxidierbare, Bluthirnschranke durchdringende, lipoidale Form eines Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox-Carriers bedeuten, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung männlicher sexualer Disfunktion.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel

E-[DHC]n (Ia)

oder ein nicht-toxisch pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist, worin E- der Rest eines Östrogens bedeutet, der mindestens eine reaktive funktionelle Hydroxylgruppe enthält, wobei der Rest durch die Abwesenheit eines Wasserstoffatoms von mindestens einem der reaktiven funktionellen Gruppen in dem Östrogen charakterisiert ist; n eine positive ganze Zahl gleich der Zahl der funktionellen Gruppen, von denen das Wasserstoffatom abwesend ist, bedeutet und [DHC] die reduzierte biooxidierbare Bluthirnschranke durchdringende lipoidale Form eines Dihydropyridin Pyridiniumsalz-Redox-Carriers bedeutet.

3. Verwendung nach Anspruch 2, worin n 1 oder 2 bedeutet.

4. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- der Rest eines natürlichen oder semisynthetischen Östrogens ist.

5. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- der Rest eines 3-Monohydroxy-, 17-Monohydroxy- oder 3,17-Dihydroxysteroids mit einem aromatischen A-Ring ist.

6. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- ein Rest eines Östradiols ist.

7. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- der Rest eines 3- oder 17-Monoesters eines Östradiols ist.

8. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- der Rest eines Östradiolbenzoats, Östradiolcypionats, Östradiolenanthats, Östradiolundecylats, Östradiolvalerats, Östradiolpropionats oder Östradiolundecenylats ist.

9. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- der Rest eines Östrons ist.

10. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- der Rest eines Östriols ist.

11. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- der Rest eines Ethinylöstradiols ist.

12. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- der Rest eines Mestranols ist.

13. Verwendung nach Anspruch 2, worin E- der Rest eines Quinestrols, Estrazinols oder Estrofurats oder der Rest von Nylestriol ist.

14. Die Verwendung nach Anspruch 2, worin [DHC]

oder

ist, worin die Alkylengruppe gradkettig oder verzweigtkettig sein kann und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält; R&sub0; eine Gruppe ist, die identisch ist mit dem entsprechenden Teil einer natürlichen Aminosäure; p 0, 1 oder 2 bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn p 2 bedeutet, die Alkylengruppen gleich oder unterschiedlich sein können und die R&sub0; Gruppen gleich oder unterschiedlich sein können; die gestrichelte Linie in den Formeln (a'), (b') und (c') die Anwesenheit einer Doppelbindung in entweder der 4- oder 5-Stellung des Dihydropyridinrings anzeigt; die gestrichelte Linie in den Formeln (d'), (e') und (f') die Anwesenheit einer Doppelbindung in entweder der 2- oder 3-Stellung des Dihydrochinolinrings anzeigt; R&sub1; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub1;-C&sub7;-Haloalkyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0; Arakyl bedeutet; R&sub3; C&sub1;-C&sub3;-Alkylen bedeutet; X -CONR'R'' bedeutet, worin R' und R'', die gleich oder unterschiedlich sein können, je für H oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl stehen; oder x -CH=NOR''' bedeutet, worin R''' H oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl bedeutet; die Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (a') und (c') und der x Substituent in der Formel (b') je in der 2-, 3- oder 4-Stellung des Dihydropyridinrings gebunden sein können; die Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (d') und (f') und der X-Substituent in der Formel (e') in der 2-, 3- oder 4- Stellung des Dihydrochinolinrings gebunden sein können; und die Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (g') und (j') und der X-Substituent in der Formel (h') je in der 1-, 3- oder 4-Stellung des Dihydroisoahinolinrings gebunden sein können.

15. Verwendung nach Anspruch 14, worin p 0 bedeutet.

16. Verwendung nach Anspruch 14, worin p 1 bedeutet.

17. Verwendung nach Anspruch 14, worin p 1 oder 2 bedeutet, Alkylen -CH&sub2;- bedeutet und R&sub0; H, -CH&sub3;, -CH(CH&sub3;)&sub2;

-CH&sub2;-CH(CH&sub3;)&sub2;,

-(CH&sub2;)&sub2;-SCH&sub3;,

-CH&sub2;-CONH&sub2; oder -CH&sub2;CH&sub2;-CONH&sub2;.

bedeutet.

18. Verwendung nach Anspruch 14, worin R&sub1; -CH&sub3; bedeutet.

19. Verwendung nach Anspruch 14, worin R&sub3; -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet.

20. Verwendung nach Anspruch 14, worin X -CONH&sub2; bedeutet.

21. Verwendung nach Anspruch 14, worin die dargestellten Carbonyl-enthaltenden Gruppierungen in den Formeln (a') und (c') und der X-Substituent der Formel (b') an die 3-Stellung des Dihydropyridinrings gebunden sind; die dargestellten Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (d') und (f') und der X-Substituent in der Formel (e') an die 3-Stellung des Dihydrochinolinrings gebunden sind; und die dargestellten Carbonyl-enthaltenden Gruppen in den Formeln (g') und (j') und der X-Substituent in der Formel (h') an die 4-Stellung des Dihydroisochinolinrings gebunden sind.

22. Verwendung nach Anspruch 14, worin [DHC]

bedeutet, worin R&sub1; C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub1;-C&sub7;-Haloalkyl oder C&sub7;-C&sub1;&sub0;- Aralkyl bedeutet, die gestrichelte Linie die Anwesenheit einer Doppelbindung in entweder der 4- oder 5-Stellung des Dihydropyridinrings anzeigt und die Carbonylgruppe an die 2-, 3- oder 4-Stellung des Dihydropyridinrings gebunden sein kann.

23. Verwendung nach Anspruch 22, worin [DHC]

bedeutet.

24. Verwendung nach Anspruch 23, worin E- der Rest von Östradiol bedeutet.

25. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (Ia) 17β-[(1-Methyl-1,4-dihydro-3-pyridinyl)carbonyloxy]-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol ist.