DE3706399A1 - Mittel mit antidepressiver wirkung - Google Patents
Mittel mit antidepressiver wirkungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Mittel mit antidepressiver
Wirkung, enthaltend eine Verbindung A und eine
Verbindung B.
Aus der Literatur ist eine Reihe von tricyclischen
Antidepressiva bekannt, die als zentrales
Strukturelement ein 10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepingerüst,
ein Dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiengerüst
oder ein [10,11]-Dihydro-dibenzo[b,f]oxepingerüst
enthalten.
Einerseits besitzen diese Verbindungen hervorragende
antidepressive Eigenschaften und haben sich in der
Therapie bewährt, andererseits ist die therapeutische
Anwendungsbreite aufgrund von unerwünschten
Nebeneffekten, wie z. B. Cardiotoxität, proconvulsiver
Wirkung, doch erheblich eingeschränkt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß durch die
Kombination eines Antidepressivums vom Strukturtyp
eines 10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepins (A), eines
Dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiens oder eines
[10,11]-Dihydro-dibenzo[b,f]oxepingerüst und einer
Verbindung mit der Struktur eines
N-Benzyl-pyrrolidin-2-ons (B) unerwünschte
Nebenwirkungen erheblich vermindert werden, die
antidepressiven Wirkungen hingegen sogar noch deutlich
gesteigert wurden.
Verbindungen des Strukturtyps B sind beispielsweise
1-Benzyl-aminomethyl-pyrrolidin-2-one der allgemeinen
Formel I
worin
R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest,
R₂ einen Phenylrest, der ein- oder zweifach durch Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann oder einen Pyridylrest und
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten oder beide Reste R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-Ring, der als weiteres Heteroatom ein O- oder N-Atom enthalten und gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann oder einen Imidazolring bilden und wobei die Aminoalkylgruppe in 4- oder 5-Stellung steht und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest,
R₂ einen Phenylrest, der ein- oder zweifach durch Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann oder einen Pyridylrest und
R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten oder beide Reste R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-Ring, der als weiteres Heteroatom ein O- oder N-Atom enthalten und gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann oder einen Imidazolring bilden und wobei die Aminoalkylgruppe in 4- oder 5-Stellung steht und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
In der allgemeinen Formel I steht die Bezeichnung "Alkyl"
für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen und die Bezeichnung "Alkoxy" für einen
Rest mit 1-2 Kohlenstoffatomen; der als Bedeutung für
R₂ genannte Pyridylring kann in 2-, 3- oder 4-Stellung
mit der Methylenbrücke verknüpft sein.
Verbindungen der allgemeinen Formel I und Verfahren zu
ihrer Herstellung sind aus der europäischen
Patentanmeldung 1 36 658 bekannt, wobei die Wirksamkeit der
Verbindungen bei Zustandsformen eingeschränkter cerebraler
Leistungsfähigkeit offenbart wird.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei
denen R₁ Wasserstoff, R₂ einen gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy in o- oder p-Stellung
substituierten Phenylrest und R₃ und R₄ Wasserstoff
oder Methyl bedeuten.
Besonders bevorzugt sind:
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Methoxybenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Methylbenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Fluorbenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Chlorbenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(3-Trifluormethylbenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Pyridylmethyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(α-Methylbenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-piperidinomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Fluorbenzyl)-4-(morpholinomethyl)-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-(N-methylpiperazinomethyl)-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-(imidazol-1-yl-methyl)-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-methylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Fluorbenzyl)-4-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Nitrobenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Hydroxybenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(o-Chlorbenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(o-Chlorbenzyl)-4-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-isopropylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Methylbenzyl)-4-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-morpholinomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-(4-methylpiperazino)-methyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-pyrrolidinomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Methylbenzyl)-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Methylbenzyl)-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Chlorbenzyl)-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Chlorbenzyl)-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Methoxybenzyl-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Methoxybenzyl)-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Methoxybenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Methylbenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Fluorbenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
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1-Benzyl-4-piperidinomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Fluorbenzyl)-4-(morpholinomethyl)-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-(N-methylpiperazinomethyl)-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-(imidazol-1-yl-methyl)-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-methylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Fluorbenzyl)-4-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Nitrobenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Hydroxybenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(o-Chlorbenzyl)-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(o-Chlorbenzyl)-4-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-4-isopropylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Methylbenzyl)-4-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-morpholinomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-(4-methylpiperazino)-methyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-pyrrolidinomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Methylbenzyl)-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(4-Methylbenzyl)-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Chlorbenzyl)-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Chlorbenzyl)-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Methoxybenzyl-5-dimethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-(p-Methoxybenzyl)-5-diethylaminomethyl-pyrrolidin-2-on
1-Benzyl-5-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
Bevorzugte Verbindungen des Strukturtyps A sind
Desipramin, Clomipramin, Amitriptylin, Nortriptyline und
Doxepin.
Besonders bevorzugt ist Imipramin, ein
10,11-Dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-propanamin.
Das erfindungsgemäße Mittel kann als Kombination eine oder
mehrere Verbindungen A und eine oder mehrere Verbindungen
B enthalten. Bevorzugt sind Kombinationen, die eine
Verbindung A und eine Verbindung B enthalten.
Als weitere Bestandteile kann das erfindungsgemäße Mittel
die üblichen galenischen Hilfsstoffe und Trägerstoffe
enthalten.
Bevorzugt ist die Kombination von Imipramin und
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on.
Durch die erfindungsgemäße Kombination herkömmlicher
Antidepressiva (A) mit
1-Benzyl-aminomethylpyrrolidin-2-onen, insbesondere von
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on, wird die toxische
Wirkung der herkömmlichen Antidepressiva erheblich
reduziert.
Ein empfindlicher Test für den praeklinischen
Wirkungsnachweis antidepressiver Eigenschaften ist der
Küken-Ruftest. Dabei gilt die im Testverlauf abnehmende
Rufhäufigkeit isolierter Eintagsküken als
tierexperimentelles Verhaltensmodell zu
Resignationserscheinungen bei der Depression. Das
Verfahren konnte mit dem Test zahlreicher neurotrop
wirksamer Substanzen validiert werden; es zeichnet sich
durch gut reproduzierbare Selektivität für bereits
klinisch bewährte Antidepressiva aus, welche dosisabhängig
die abgesunkene Rufrate zu reaktivieren vermögen (Distress
call activation in isolated chicks; A new behavioural
model for antidepressants, E. Lehr, Psychopharmacol. 89,
21 (1986); Aktivierung des Kontaktrufens als
tierexperimentelles Verhaltensmodell zur
Depressionsforschung, E. Lehr, Fortschr. Neurol. Psychiat.
54, 26 (1986).
In der Tabelle I sind die pharmakologischen Daten für
Imipramin (Verbindung A),
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on (Fumarat)
(Verbindung B) und die Kombination von A+B aufgeführt.
Die erfindungsgemäße Kombination wurde hinsichtlich einer
möglichen Potenzierung der toxischen Wirkung nach
intravenöser Applikation an Mäusen geprüft.
Ermittlung der Verhaltensänderungen, Vergiftungssymptome
und eventuell der Zielorgane der toxischen Wirkung nach
unmittelbar aufeinanderfolgender Gabe subletaler Dosen von
Imipramin-HCl und 1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
FU, sowie Erfassung einer Potenzierung der toxischen
Wirkung.
Alter bei Versuchsbeginn (Tage):
m40-46 f40-46
m40-46 f40-46
Gewicht (Mittelwerte bei Versuchsbeginn):
mca. 27 g fca. 24 g
mca. 27 g fca. 24 g
Es wurde eine 2%ige Lösung
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on Fumarat sowie eine
0,25%ige Imipramin-Lösung (pH = 6,2) verwendet. Die
Versuchsergebnisse sind in Tabelle II wiedergegeben.
Die LD₅₀ i.v. Maus für Imipramin beträgt nach
Literaturangaben 21 bzw. 36 mg/kg (Archives International
de Pharmacodynamie et de Therapie, 144, 481, 1963 bzw.
245, 283, 1980). In einem Vorversuch starb bei 16 mg/kg
eines von 4 behandelten Tieren, bei 12,5 mg/kg wurde kein
Todesfall registriert. Bei 12,5 mg/kg ist demnach zwar
eine Wirkung jedoch kein Todesfall zu erwarten.
Durch die gleichzeitige Gabe von Imipramin und
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-onFU in der maximalen,
nichtletalen Dosierung, die im Bereich der Hälfte der
KD₅₀ der Einzelsubstanzen liegt oder diesen sogar
überschreitet, konnte jedoch gezeigt werden, daß die
erfindungsgemäße Kombination nicht zu einer Potenzierung
der Toxizität führt.
Weiterhin wurde die antagonistische Wirkung im toxischen
Dosisbereich von Imipramin nach intravenöser Applikation
der Kombination an Mäusen geprüft.
Ermittlung der Verhaltensänderungen, Vergiftungssymptome
und eventuell der Zielorgane nach unmittelbar
aufeinanderfolgender Gabe subletaler Dosen von
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-onFU und letaler Dosen
von Imipramin-HCl, sowie die Erfassung einer
antagonistischen Wirkung. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle
III wiedergegeben.
Die Prüfsubstanzen wurden in 0,9%iger NaCl-Lösung gelöst.
Es wurden 1,5%ige 1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-
2-onFU-Lösungen (pH = 6,4) sowie 0,5%ige
Imipramin-Lösungen (pH = 5,9) verwendet.
Die LD₅₀ i.v. Maus für Imipramin beträgt laut
Literaturangaben 21 bzw. 36 mg/kg (siehe oben). Die Dosis
von 12,5 mg/kg erwies sich als maximale nicht letale
Dosis. Nach intravenöser Gabe von 25 mg/kg wurde für
Imipramin mit einer letalen Wirkung gerechnet, wie es
durch die Versuchsergebnisse auch bestätigt wurde.
Die unmittelbar aufeinanderfolgenden intravenösen Gaben
einer subletalen Dosis von
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-onFU und einer sicher
letalen Dosis von Imipramin führte überraschenderweise zu
einer verringerten Sterblichkeitsrate der Tiere.
Die vorliegenden Versuchsergebnisse zeigen eine
Verminderung der toxischen Wirkung von Imipramin nach
Vorbehandlung der Tiere mit 1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidon-2-on.
Aufgrund der in den Tabellen wiedergegebenen Daten läßt
sich ein eindeutiger Synergismus der erfindungsgemäßen
Kombination nachweisen, der eine deutliche Überlegenheit
der Kombination in der antidepressiven Wirkung mit
gleichzeitiger Verringerung der unerwünschten
Nebenwirkungen in bezug zu den Einzelverbindungen
aufzeigt.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen des
Strukturtyps A sind Stand der Technik.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I sowie ihrer pharmakologisch verträglichen
Säureadditionssalze sind ebenfalls bekannt und in der
europäischen Patentanmeldung 1 36 658 beschrieben, auf die
hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die erfindungsgemäße Kombination (A und B) kann für sich
allein oder gegebenenfalls in weiterer Kombination mit
anderen mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen
zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind
beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen,
Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende
Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise
inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie
Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder
Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk
und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie
Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten
werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten
bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog
den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in
Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid
oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines
Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten
kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.
Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines
Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die
oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet
werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können
zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin,
Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein
geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie
Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können
außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie
Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise
Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid,
oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter
Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten,
oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder
Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in
Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine erfindungsgemäße Wirkstoffkombination
enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt
werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie
Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln
einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise
durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie
Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise
dessen Derivaten, herstellen.
Die Dosierung einer therapeutisch wirksamen Menge der
Kombination liegt im allgemeinen zwischen 5 und 500 mg,
bevorzugt zwischen 20 und 200 mg je Einzeldosis.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende
Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.
54 g (0,16 Mol) 4-Phthalimidomethyl-1-benzyl-
pyrrolidin-2-on werden in 1,3 l Äthylalkohol nach Zusatz
von 32 g Hydrazinhydrat 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Der Niederschlag (Phthalsäurehydrazid) wird
abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Man setzt 500 ml
Methylenchlorid zu dem Rückstand und schüttelt dreimal mit
100 ml Wasser aus. Die organische Phase wird getrocknet
und eingedampft. Den verbleibenden Rückstand löst man in
500 ml Methanol und fügt bei Siedehitze unter Rühren 20 g
(0,17 Mol) feste Fumarsäure portionsweise hinzu. Beim
Abkühlen scheiden sich farblose Kristalle ab, die man
absaugt und mit Methanol und Äther nachwäscht.
Ausbeute: 20-25 g (48-60% d. Th.) vom Fp. 209-211°C.
Die Verbindung enthält 1/2 Mol Fumarsäure.
Ausbeute: 20-25 g (48-60% d. Th.) vom Fp. 209-211°C.
Die Verbindung enthält 1/2 Mol Fumarsäure.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
- a) 94 g (0,46 Mol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl-pyrrolidin- 2-on werden mit 700 ml Methylenchlorid und 40 ml (0,54 Mol) Thionylchlorid 25 Stunden unter Rückflußkochen gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend unter Kühlung mit verdünntem Ammoniak neutralisiert. Nach Abtrennen, Trocknen und Eindampfen hinterbleiben 85-90 g eines dunklen Öls, welches direkt zur weiteren Umsetzung verwendet wird.
- b) 43,5 g (0,195 Mol) rohes 1-Benzyl-4-chlormethyl- pyrrolidin-2-on, 36 g (0,195 Mol) Phthalimidkalium und 700 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschließend im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Man schüttelt mehrmals mit Wasser aus, trocknet die organische Phase und erhält nach Chromatographie über SiO₂ 45 g (70% d. Th.) der Phthalimidoverbindung vom Fp. 108-109°C.
- a) 58 g (0,29 Mol) 1-Benzyl-4-nitrilo-pyrrolidin-2-on
werden in Methanol gelöst und unter Zusatz von
flüssigem Ammoniak über Raney-Nickel katalytisch
hydriert. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wird
in Methanol gelöst, von Katalysatorresten abfiltriert
und nach dem Erwärmen auf ca. 50°C mit 17 g
Fumarsäure versetzt. Unter Rühren geht die
Fumarsäure kurzzeitig in Lösung, danach beginnt die
Kristallisation des 1-Benzyl-4-aminomethyl-
pyrrolidin-2-on-fumarats.
Ausbeute: 68 g (= 91% d. Th.); Fp. 192-194°C. - b) Die Nitriloverbindung wird in 96% Ausbeute aus dem entsprechenden Amid von Fp. 162-166°C durch Dehydratisierung mittels POCl₃ in Dimethylformamid bei ca. 60°C als Öl erhalten.
- a) 24,0 g (0,117 Mol) 1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-
2-on werden in 200 ml heißem Methanol gelöst, 17,6 g
(0,117 Mol) L(+)-Weinsäure werden ebenfalls in 200 ml
heißem Methanol gelöst. Die beiden Lösungen werden
zusammengegeben und unter Rühren auf Raumtemperatur
abkühlen lassen, wobei das Salz auskristallisiert.
Die Kristalle werden kalt abgesaugt, mit kaltem
Methanol nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 18,0 g 4-Aminomethyl-1-benzyl-pyrrolidin- 2-on-tartrat, Fp. 204-206°C (aus Methanol), α D = -6,3° (c = 1,0; Wasser). - b) Zur Umwandlung des Tartrats in die Base wird das
Tartrat kalt in 20 ml Wasser und 10 ml konzentrierter
Natronlauge gelöst, dreimal mit Methylenchlorid
extrahiert, die vereinigten Methylenchloridphasen
über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel i.V.
abgezogen.
Man erhält das (-)-4-Aminomethyl-1-benzyl-pyrrolidin- 2-on, α D = -8,4° (c = 1,0; Wasser). - c) Die bei der unter a) angegebenen Aufarbeitung anfallenden Mutterlaugen werden i.V. eingeengt. Man erhält 38,0 g des Tartrats, das kalt in 140 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Natronlauge aufgenommen und dreimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt wird. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel i.V. abgezogen. Man erhält: 19,3 g Base, die, wie unter a) beschrieben, mit D-(-)-Weinsäure in das entsprechende Tartrat überführt wird. Ausbeute: 19,0 g vom Fp. 204-205°C.
- d) Die Umwandlung des Tartrats in die Base erfolgt wie
unter b) beschrieben.
Man erhält 5,7 g (+)-4-Aminomethyl-1-benzyl- pyrrolidin-2-on mit einem Drehwert α D = +8,4° (c = 1,0; Wasser).
A) Tablettenpro Tablette
Wirkstoff A+B100 mg
Milchzucker (pulverisiert)140 mg
Maisstärke240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil
der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die
Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer
Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet,
knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat,
der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat
werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch
wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tablettenpro Tablette
Wirkstoff A+B 80 mg
Maisstärke190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-Carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mg
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke,
Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und
Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die
Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und
Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches
getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die
Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat,
vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten
geeigneter Größe.
C) Ampullen
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on-Fumarat50,0 mg
Imipramin25,0 mg
Natriumchlorid10,0 mg
bidestilliertes Wasser q.s. ad 1,0 ml
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in
bidestilliertem Wasser gelöst und die Lösung in
Ampullen steril abgefüllt.
D) Tropfen
1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on-Fumarat 5,0 mg
Imipramin 2,5 mg
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,1 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,1 g
entmineralisiertes Wasser q.s. ad100,0 ml
Der Wirkstoff und die Konservierungsmittel werden in
demineralisiertem Wasser gelöst und die Lösung
filtriert und in Flaschen zu je 100 ml abgefüllt.
Claims (6)
1. Mittel, enthaltend ein Antidepressivum [A] des
Strukturtyps eines 10,11-Dihydro-dibenzo[b,f]azepins,
eines Dibenzo[a,d][1,4]cycloheptadiens und/oder eines
[10,11]-Dihydro-dibenzo-[b,f]oxepins und eine
Verbindung der allgemeinen Formel I [B]
worin
R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest,
R₂ einen Phenylrest, der ein- oder zweifach durch Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann oder einen Pyridylrest und
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten oder beide Reste R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-Ring, der als weiteres Heteroatom ein O- oder N-Atom enthalten und gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann oder einen Imidazolring bilden und wobei die Aminoalkylgruppe in 4- oder 5-Stellung steht sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
R₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest,
R₂ einen Phenylrest, der ein- oder zweifach durch Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Hydroxy oder Nitro substituiert sein kann oder einen Pyridylrest und
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten oder beide Reste R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-Ring, der als weiteres Heteroatom ein O- oder N-Atom enthalten und gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein kann oder einen Imidazolring bilden und wobei die Aminoalkylgruppe in 4- oder 5-Stellung steht sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Antidepressivum [A] aus der Gruppe Desipramin,
Clomipramin, Amitryptylin, Nortriptylin, Doxepin und
Imipramin ausgewählt ist.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es
Imipramin und 1-Benzyl-4-aminomethyl-pyrrolidin-2-on
bzw. dessen Säureadditionssalze enthält.
4. Galenische Zubereitung, bestehend aus üblichen Hilfs-
und Trägerstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß sie
eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3
enthält.
5. Verwendung eines Mittels gemäß einem der Ansprüche 1
bis 4 als Antidepressivum.
6. Verwendung eines Mittels gemäß einem der Ansprüche 1
bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit
antidepressiver Wirkung.
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| US6362201B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Merck & Co., Inc. | 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity |
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