DE3686185T2 - N-substituierte 3,4-dihydropyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammenstellung fuer die behandlung von anordnungen eines kardiovascularen systems. - Google Patents

N-substituierte 3,4-dihydropyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammenstellung fuer die behandlung von anordnungen eines kardiovascularen systems.

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DE3686185T2 DE8686103424T DE3686185T DE3686185T2 DE 3686185 T2 DE3686185 T2 DE 3686185T2 DE 8686103424 T DE8686103424 T DE 8686103424T DE 3686185 T DE3686185 T DE 3686185T DE 3686185 T2 DE3686185 T2 DE 3686185T2
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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein N-substituiertes 3,4-Dihydropyrimidinderviat der Fomel (I): in der R¹ -(CH&sub2;)n-X ist;
  • X ist -CH&sub2;-CH&sub2;-N
  • wobei
  • R³ C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Naphthylmethyl oder Naphthylethyl, Phenyl, C&sub9;&submin;&sub1;&sub2; Arylalkenyl, Thienylmethyl oder Pyridylmethyl ist;
  • R&sup4; C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Naphthylmethyl oder Naphthylethyl, Phenyl oder C&sub9;&submin;&sub1;&sub2; Arylalkenyl ist, unter der Voraussetzung daß, wenn einer der Substituenten R³ oder R&sup4; Alkyl ist und der andere Benzyl ist, Benzyl mit Methoxy, Nitro oder Halogen substituiert sein kann, oder wobei X Heterozykloethyl ist, wobei die Ethylengruppe direkt an das Heteroatom in dem heterozyklischen Ring gebunden ist, oder Heterozyklomethyl ist, wobei die Methylengruppe direkt an ein Kohlenstoffatom in dem heterozyklischen Ring gebunden ist, wobei der heterozyklische Ring Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Indolyl und Thiobenzthiazolyl ist; und das Piperazinyl gewünschtenfalls in der 4-Stellung durch Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, Benzhydryl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Cinnamoyl substituiert ist;
  • n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist; der Nitrosubstituent sich in der Ortho- oder Meta-Stellung des Phenylringes befindet;
  • R² geradkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub3; Alkyl, verzweigtes bis zu C&sub1;&sub3; Alkyl oder zyklisches Alkyl, oder bis zu C&sub1;&sub3; zyklo-geradkettiges Alkyl ist; oder
  • wobei, wenn der Nitrosubstituent sich in der Orthoposition befindet, R¹ eine 2-[4-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe ist und R² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
  • wobei R¹ eine 2-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe ist und R² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
  • wobei R¹ eine 2-[4-(3,3-Diphenylpropyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe ist und R² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
  • wobei R¹ eine 2-[4-(4-Chlorobenzhydryl)-1-piperazinyl]ethylgruppe ist und R² eine Zykloproylmethylgruppe ist; oder
  • wobei R¹ eine 2-4-(9-Fluorenyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe ist und R² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
  • wobei R¹ eine 2-[4-(4-Benzyloxy-benzyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe ist und R ² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
  • ein pharmakologisch geeignetes Säureadditionssalz davon,
  • ein Verfahren zur Herstellung davon, eine die Verbindung umfassende pharmazeutische Zusammensetzung und ein Mittel zum Behandeln von Störungen des kardiovaskulären Systems.
  • Weil die zuvor genannten Dihydropyrimidinderivate der Formel (I) eine starke und lang anhaltende vasodilatatorische Wirkung zeigen, eignen sich die Verbindungen als Mittel zum Behandeln von Störungen des kardiovaskulären Systems, beispielsweise als antihypertonisches Mittel, als Mittel zur Verbesserung der zerebralen Durchblutung und als antianginöses Mittel.
  • Es ist jetzt festgestellt worden, daß Calziumantagonisten (Ca ++ - Antagonisten), die als neue Mittel zum Behandeln von Storungen des kardiovaskulären Systems herausgestellt worden sind, eine Vielzahl pharmakologischer Wirkungen haben, und nicht nur gegen Hypertonie, Angina pectoris, zerebraler Durchblutungsstörung und Arrhytmie wirksam sind, sondern auch zur Vorbeugung von Arteriosklerose und der Vergrößerung der Wirkungen von karzinostatischen Mitteln. Somit vergrößern sich die therapeutischen Anwendungen von Ca ++-Antagonisten fortlaufend.
  • Bekannte Ca ++-Antagonisten umfassen Nifedipin, Nicardipin, Verapamil, Diltiazem und dergleichen.
  • Bis zum heutigen Tage sind jedoch Dihydropyrimidinderivate nicht häufig untersucht worden. Nur einige Entgegenhaltungen offenbaren diese Derivate [beispielsweise wird auf Silversmith, E.F.J., Org. Chem., 27, 4090 (1962), Nasipuri, D. et al., Synthesis 1073 (1982), Kashima, C., Tetrahedron Letters 209 (1983) und die japanische Patentveröffentlichung Nr. 73572/59 (Bayer, A.G.) Bezug genommen].
  • Dieses kann der Instabilität und Tautomerie der Dihydropyrimidinderivate zuzuschreiben sein. Aber es gibt Raum für eine Verbesserung der Eigenschaften der zuvor genannten Calziumantagonisten wie beispielsweise Wirkungsdauer, Organselektivität, Stabilität gegen Licht, Wärme etc. und in Bezug auf Nebenwirkungen.
  • EP-A-0 103 796 bezieht sich auf Dihydropyrimidine, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln. Die Dihydropyrimidinverbindungen gemäß diesem Stand der Technik haben keine an das Stickstoffatom in dem Pyrimidinring gebundene ROOC-Gruppe und unterscheiden sich deshalb im Hinblick auf die Struktur.
  • EP-A-0 161 877 bezieht sich auf 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die 1,4-Dihydropyridinderivate gemäß dem Stand der Technik haben den Nachteil der Lichtinstabilität.
  • EP-A-0 162 208 offenbart N-substituierte 3,4-Dihydropyrimidinderivate und pharmazeutische Zusammensetzungen. Die N-substituierten 3,4-Dihydropyrimidinderivate unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Substituenten. Pharmakologische Vergleichsdaten, die sich auf die vaskuläre Widerstandswirkung (ED&sub3;&sub0;) beziehen, geben an, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den Verbindungen gemäß dem Stand der Technik überlegen sind.
  • Die Erfinder haben sorgfältig die Ca++-Antagonisten, die gegenwärtig als wichtig angesehen werden, untersucht. Als Ergebnis haben sie festgestellt, daß N-substituierte 3,4-Dihydropyrimidinderivate ausgezeichnete vasodilatatorische Wirkungen und hohe Stabilität haben. (unter Bezugnahme auf die japanische Patentveröffentlichung Nr. 214778/85, 246376/85 und 252471/85 und 43171/86.) Jedoch haben die Erfinder sorgfältiger die Ca++-Antagonisten untersucht, die die hervorragendsten vasodilatatorischen Wirkungen und Langzeitstabilität und verminderte Toxizitätsspiegel zeigen. Als Ergebnis haben sie festgestellt, daß die N-substituierten 3,4-Dihydropyrimidinderivate der Formel (I) nicht nur ausgezeichnete Stabilität und starke vasodilatatorische Wirkungen haben, sondern auch Langzeitdauer.
  • Die vorliegende Erfindung stellt N-substituierte 3,4-Dihydropyrimidinderivate der Formel (I)
  • in der R¹ und R² wie zuvor angegeben definiert sind, und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon zur Verfügung.
  • Dihydropyrimidinderivate der Formel:
  • wobei R² wie zuvor angegeben definiert ist, und welche tautomere Isomere sind, haben auch vasodilatatorische Wirkungen. Aber die Verbindungen der Formel (1) wurden synthetisiert, um Verbindungen mit höherer Stabilität und pharmakologischer Aktivität zu erhalten.
  • N-substituierte 3,4-Dihydropyrimidinderivate der Formel (1) können gemäß dem nachfolgenden Verfahren hergestellt werden: (i) Tautomere Isomere der Formeln (2) und (2')
  • in denen R² wie zuvor angegeben definiert ist, können mittels des nachfolgenden Verfahrens hergestellt werden:
  • Eine Verbindung der Formel R²OH, in der R² wie zuvor angegeben definiert ist, wird mit einer äquivalenten Menge Diketen bei 100ºC bis 200ºC, vorzugsweise 120ºC 30 bis 60 Min. unter Erhalt von beta-Ketoester der Formel (3):
  • wobei R² wie zuvor angegeben definiert ist, erwärmt.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel (3) erhalten werden, indem eine Verbindung der Formel R²OH in Anwesenheit einer äquivalenten Menge einer Base wie Trialkylamin bei Raumtemperatur behandelt wird, oder indem die Verbindung mit dem Diketen bei 0ºC behandelt wird, oder indem die Verbindung mit Diketen in Anwesenheit von Natriumhydrid oder Kaliumhydrid umgesetzt wird.
  • Benzaldehyd, bei dem der Benzolring mit einer Nitrogruppe substituiert ist, wird zu dem beta-Ketoester (3) hinzugegeben, und die Mischung wird einer Dehydratisierungs-Kondensation unterworfen, wodurch eine Benzylidenverbindung der Formel (4)
  • wobei R² wie zuvor angegeben definiert ist, hergestellt wird.
  • Das Benzyliden (4) wird mit Acetamidin oder Acetamidinhydrochlorid unter Erhalt einer Tetrahydropyrimidinverbindung (5) der Formel
  • kondensiert.
  • Um die Verbindung (5) zu erhalten, wird die zuvor genannte Kondensation in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Bevorzugte Basen zur Verwendung in diesem Verfahren umfassen Metallalkoxide und Metallhydrid und geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, Ether und Dimethylformamid.
  • Das Tetrahydropyrimidin (5) wird in Anwesenheit eines Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluorid oder Camphersulfonsäure erwärmt oder mit Silikagel, Aluminiumoxid oder Molekularsieben unter Erhalt von durch die Formeln (2) und (2') dargestellten Verbindungen erwärmt.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen können mittels konventioneller Reinigungsverfahren, wie beispielsweise Adsorptionschromatografie, Ionenaustauschchromatografie, Verteilungschromatografie, Destillation oder Umkristallisation gereinigt werden. Alternativ können die Dihydropyrimidinderivate der Formeln (2) und (2') als Salze mit einer anorganischen Säure, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie beispielsweise Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Maleinsäure kristallisiert und durch Umkristallisation gereinigt werden.
    • (ii) Herstellung von N-substituierten 3,4-Dihydropyrimidinderivaten:
  • Die in der zuvor angegebenen Stufe (i) erhaltene, durch die Formeln (2) und (2') dargestellte Verbindung wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Chlorkohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen oder Ethern gelöst, und die Lösung wird zu einer Lösung eines Phosgens oder Phosgendimers in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur, die 0ºC nicht übersteigt, vorzugsweise bei -10 bis -35ºC in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise Trialkylamin, vorzugsweise Triethylamin, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid gegeben. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird eine Lösung einer stickstoffhaltigen Alkoholverbindung der Formel R¹ OH, in der R¹ wie zuvor angegeben definiert ist, weiterhin zur Reaktion gegeben, wodurch die Verbindung der Formel (I) erhalten wird. Die Reaktionsmischung wird mit dem Alkohol in Anwesenheit oder in Abwesenheit einer Base bei 0ºC bis Raumtemperatur behandelt.
  • Die bei diesem Verfahren verwendeten organischen Lösungsmittel umfassen die Lösungsmittel, die keinen Einfluß auf die Reaktion ausüben, vorzugsweise Ether und Kohlenwasserstoffchloride.
  • Der Substituent R² in der Stellung 5 des N-substituierten 3,4-Dihydropyrimidinderivats (1) kann beispielsweise geradkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl, verzweigtes C&sub3;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl oder zyklisches Alkyl oder zyklisches-geradkettiges C&sub4;&submin;&sub1;&sub3;-Alkyl sein.
  • Der Substituent R¹ des Esterrestes in der Stellung 3 des Derivats wird durch die Formel -(CH&sub2;)n-X dargestellt, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist. Wenn X
  • ist, ist R³ beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Cinnamyl, Cinnamylmethyl, Pyridylmethyl oder Thienylmethyl und R&sup4; ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-Butyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Naphthylmethyl, Naphthylethyl, Cinnamyl und Cinnamylmethyl, unter der Voraussetzung daß, wenn einer der Substituenten R³ oder R&sup4; Alkyl ist, der andere Benzyl ist, wobei Benzyl mit Methoxy, Nitro oder Halogen substituiert sein kann.
  • Wenn X Heterozykloethyl ist, wobei die Ethylengruppe direkt an das Heteroatom in dem heterozyklischen Ring gebunden ist, oder Heterozyklomethyl, wobei die Methylengruppe direkt an ein Kohlenstoffatom in dem heterozyklischen Ring gebunden ist, ist der heterozyklische Ring beispielsweise Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydroisochinolyl oder Indolyl und Thiobenzthiazolyl und kann mit Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Aralkyl, substituiertem Aralkyl oder Acyl mono-substituiert sein. Der Phenylring des zuvor genannten Mono-Substituenten kann mit Nitro, Jod, Chlor, Dichlor, Brom, Dibrom, Fluor, Methoxy, Dimethoxy, Trimethoxy, Trifluormethyl, Cyano oder Thiomethyl substituiert sein. Von den zuvor genannten substituierten Piperazinylgruppen ist in 4-Stellung substituiertes Piperazinyl, wie 4-Benzylpiperazinyl, 4-Benzhydrylpiperazinyl, 4-Methylpiperazinyl, 4-Ethylpiperazinyl, 4-Propyl-piperazinyl, 4-Acetylpiperazinyl, 4-Propionylpiperazinyl, 4-Benzoylpiperazinyl, 4-Cinnamoylpiperazinyl oder 4-Phenylpiperazinyl geeignet.
  • Nach der zuvor genannten Reaktion können die Produkte der Formel (1) gemäß dieser Erfindung mittels Verwendung konventioneller Methoden, wie beispielsweise Adsorptionssäulenchromatografie, Ionenaustauschchromatografie oder Umkristallisation gereinigt werden. Alternativ können die Produkte mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Äpfelsäure unter Umwandlung in ihre Salze behandelt werden, und sie können anschließend mittels Umkristallisation, Adsorptionschromatografie oder Ionenaustauschchromatografie gereinigt werden.
  • Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel (1) zeigten, wenn sie intraarteriell (i.a.) oder intravenös (i.v.) und oral (p.o.) verabreicht wurden, eine starke koronare vasodilatatorische Wirkung in isolierten Meerschweinchenherzen (Langendorff's-Verfahren) (i.a.) und zeigten starke zerebrale vasodilatatorische und hypotonische Wirkungen bei anästhesierten Hunden (i.v.) und bei bei Bewußtsein befindlichen, spontan-hypertonischen Ratten (p.o.). Alle diese Wirkungen sind denen bekannter Arzneimittel, wie beispielsweise Nicardipin in Bezug auf Wirksamkeit und Dauer überlegen. Somit werden diese Verbindungen als Mittel, die geeignet für die Behandlung von Angina pectoris (myokardialer Infarkt), Störungen der zerebralen Durchblutung und Hypertonie sind, angesehen.
  • Die Verbindungen (1) dieser Erfindung können alleine oder in Kombination mit Exzipienzien in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie als Tabletten, Pastillen, Pillen, Granulat, Pulver, Kapseln, Ampullen, Suppositorien und dergleichen verabreicht werden. Die Exzipienzien umfassen beispielsweise Stärke, Dextrin, Saccharose, Laktose, Kieselsäure, Carboxymethylzellulose, Zellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Glyzerin, Agar, Kalziumkarbonat, Natriumbikarbonat, Paraffin, Cetylalkohol, Stearinsäureester, Kaolin, Bentonit, Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, Polyethylenglykol, Wasser, Ethanol, Isopropylalkohol, Propylenglykol und dergleichen.
  • Für die parenterale Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihre wasserlöslichen Salze umgewandelt, und die Salze werden in sterilem destillierten Wasser oder steriler physiologischer Kochsalzlösung gelöst und für die Verwendung als Injektion in Ampullen gefüllt. Falls erforderlich, können stabilisierende Agentien und/oder puffernde Agentien in den Ampullen enthalten sein.
  • Der optimale Dosierungsbereich der Verbindung (1) gemäß dieser Erfindung beträgt bei oraler Verabreichung 5 bis 500 mg pro Tag. Natürlich kann dieser Dosierungsbereich geeignetermaßen in Abhängigkeit von den Eigenschaften der Person einschließlich Alter, Reaktion, Körpergewicht, Ernsthaftigkeit der Krankheit etc. geändert werden.
  • Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht, aber diese begrenzen die Erfindung nicht. Die Temperaturen beziehen sich auf ºC, wenn nichts anderes angegeben ist.
    • Beispiel 1 3-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethoxycarbonyl]-5-zyklopropyl-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,4-dihydropyrimidin (1):
  • Trichlormethylchlorformiat (144 µl) wurde in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Zu der sich ergebenden Lösung wurde eine Mischung aus 5-Zyklo-propylmethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidin (329 mg) und Triethylamin (607 ml) in THF (20 ml) unter Rühren bei -23ºC gegeben, und anschließend wurde eine weitere Stunde gerührt. Zu der sich ergebenden Mischung wurde 2-(N-Benzy1-N-methylamino)-ethan-1-ol (991 mg) in THF (10 ml) bei ºC gegeben, anschließend wurde eine weitere Stunde gerührt. Es wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, und danach wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand (1,32 g) wurde einer Kieselgelchromatografie unterworfen. Durch Elution mit 1 %igem Methanol-Chloroform wurde die gewünschte Verbindung in einer Menge von 354 mg (Ausbeute: 68 %) erhalten. Die physikochemischen Daten der Verbindung sind in Tabelle 1 aufgeführt.
  • Die Verfahren des Beispiels 1 wurden in den Beispielen 2 bis 27 wiederholt, und die sich ergebenden Verbindungen hatten die in Tabelle 1 aufgeführten physikochemischen Daten. Tabelle 1 Beispiel Nr. Verbindung (1) (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute (%) Beschreibung (Schmelzpunkt falls angegeben) IR-Spektrum (cm&supmin;¹) gemessen in CHCl&sub3; NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, ppm, 270 MHz) Hohe Auflösung Massenspektrum (2-Nitrogruppe) R¹=2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe (3-Nitrogruppe) (2-Nitrogruppe) R²=Ethyl gruppe schwach gelb Öl Tabelle 1 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=3-(Dimethylamino)propylgruppe R²=Ethylgruppe R¹=2-{N-(4-Methoxybenzyl)-N-methylamino}ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-{N-(2-Chlorobenzyl)-N-methylamino}ethylgruppe R¹=2-{N-Methyl-N-(4-nitrobenzyl)amino}ethylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 1 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-(N-Diphenylmethyl-N-methylamino)ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=5-(N-Methyl-N-benzylamino)pentylgruppe R¹=2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethylgruppe R²=Isopropylgruppe R1=2-(N-4-Fluorobenzyl-N-methylamino)ethylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 1 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-(N-Benzyl-N-methylamino)ethylgruppe R²=n-Heptylgruppe R²=Phenetylgruppe R¹=2-(N-Benzyl-N-n-butylamino)ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-(N-Ethylanilino)ethylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 1 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=3-(N-Benzyl-N-methylamino)propylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-{N-Methyl-N-(2-phenylethyl)amino}ethylgruppe R¹=2-{N-Methyl-N-(3-phenylpropyl)amino}ethylgruppe R¹=(N-Benzyl-2-pyrrolidinyl)methylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 1 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-Morpholinoethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)ethylgruppe R¹=2-(4-Benzhydryl-1-piperazinyl)ethylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 1 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-{4-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinyl}ethylgruppe R¹=2-{4-(3-Trifluoromethylphenyl)-1-piperazinyl}ethylgruppe R¹=2-(2-Pyridyl)ethylgruppe R²=Isopropylgruppe schwach gelb Öl
    • Beispiel 28 3-[2-{N-Benzyl-N-(3-phenylpropyl)amino}ethoxycarbonyl]-5-zyklopropylmethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,4-dihydropyrimidin (1): Verfahren 1
  • Trichlormethylchlorformiat (719 µl) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Zu der sich ergebenden Lösung wurde eine Mischung aus 5-Zyklopropylmethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidin (1,65 g) und Triethylamin (3,04 g) in THF (80 ml) unter Rühren bei -23ºC hinzugegeben, und anschließend wurde eine weitere Stunde bei -23ºC gerührt. Zu der sich ergebenden Mischung wurde 2-{N-Benzyl-N- (3-phenylpropyl)amino}ethan-1-ol (6,73 g) in THF (40 ml) bei 0ºC hinzugegeben und anschließend wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand (ca. 12 g) wurde einer Kieselgelchromatografie unterworfen. Durch Elution mit einer 1:1 Mischung aus Ethylacetat und n-Hexan wurde die Endverbindung in einer Menge von 2,14 g (Ausbeute: 69 %) erhalten.
    • Verfahren 2
  • Trichlormethylchlorformiat (300 µl) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst. Zu der sich ergebenden Lösung wurde eine Mischung aus 5-Zyklopropylmethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyrimidin (1,65 g) und Triethylamin (3,04 g) in THF (70 ml) unter Rühren bei -23ºC hinzugegeben, und anschließend wurde eine weitere Stunde bei -23ºC gerührt. Zu der sich ergebenden Mischung wurde 2-{N-Benzyl-N- (3-phenylpropyl)amino}ethan-1-ol (1,35 g) in THF (50 ml) bei 0ºC gegeben und anschließend wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes wurde das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand (ca. 4,6 g) wurde einer Kieselgelchromatografie unterworfen. Durch Elution mit einer 1:2 Mischung aus Ethylacetat und n-Hexan wurde die Endverbindung in einer Menge von 1,51 g (Ausbeute: 48 %) erhalten.
  • Die physikalischen Daten der Endverbindung sind in Tabelle 2 dargestellt.
  • Die Verfahrensschritte des Verfahrens 1 und 2 wurden in den Beispielen 29 bis 74 wiederholt. Die Daten der in den Beispielen 29 bis 74 hergestellten Verbindungen sind auch in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Beispiel Nr. Verbindung (1) (Stellung der Nitrogruppe) Ausbeute (%) Beschreibung (Schmelzpunkt, falls angegeben) IR-Spektrum (cm&supmin;¹) gemessen in CHCl&sub3; NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, δ.ppm, 270 MHz) Elementaranalyse (2-Nitrogruppe) R¹=2-{N-Benzyl-N(3-pheneylpropyl)amino}ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-{N-Benzyl-N-(3-phenyl-2-(E)-propenyl)amino}ethylgruppe R¹=2-{N-Methyl-N-(2-naphthylmethyl)amino}ethylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-{N-Methyl-N-(3-phenyl-2-(E)-propenyl)amino}ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-{N-(3-Phenyl-2-(E)-propenyl-N-(2-thienylmethyl)amino}ethylgruppe R¹=2-{N,N-Bis(3-phenyl-2-(E)-propenylamino}ethylgruppe R¹=2-(N-Benzyl-N-diphenylmethylamino)ethylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-{N-Methyl-N-(2-pyridylmethyl)amino}ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe (3-Nitrogruppe) R¹=2-{N-Benzyl-N-(3-phenylpropyl)amino}ethylgruppe R²=Isopropylgruppe R²=Ethylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-{N-Benzyl-N-(3-phenylpropyl)amino}ethylgruppe R²=Isopropylgruppe R²=Ethylgruppe R¹=2-{4-(3,3-Diphenylpropyl)-1-piperazinyl}ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-{4-(4-Chlorobenzhydryl)-1-piperazinyl}ethylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-{4-(9-Fluorenyl)-1-piperazinyl}ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-{4-(4-Benzyloxybenzyl)-1-piperazinyl}ethylgruppe R¹=2-{N-Benzyl-N-(2-naphthylmethyl)amino}ethylgruppe R²=Isopropylgruppe R¹=2-(N,N-Dibenzylamino)ethylgruppe R²=n-Propylgruppe schwach gelb Öl Kristall Schelmelzp. 85-89º(Diisopropylether/n-Hexan) Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-(N,N-Dibenzylamino)ethylgruppe R²=n-Butylgruppe R²=Methylgruppe R²=Isopropylgruppe R¹=2-(N-Benzyl-N-phenylamino)ethylgruppe schwach gelb Öl Kristall Schmelzp. 103-104ºC (Ether/n-Hexan) Schmelzp. 102-103ºC (CHCl&sub3;/n-Hexan) Schmelzp. 121-123ºC (CHCl&sub3;/n-Hexan) Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-{N-Benzyl-N-(2-naphtylmethyl)amino}ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-(N,N-Dibenzylamino)ethylgruppe R¹=2-{N-Phenyl-N-(3-phenylpropyl)amino}ethylgruppe R²=Isopropylgruppe R¹=2-{N-Phenyl-N-(2-phenylethyl)amino}ethylgruppe schwach gelb Öl Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-(N,N-Dibenzylamino)ethylgruppe R²=Isobutylgruppe R¹=2-(N,N-Dibenzylamino)ethylgruppe R²=n-Heptylgruppe R¹=2-{N-Benzyl-N-(3-phenylpropyl)amino}ethylgruppe R²=Methylgruppe R¹=2-{N-Phenyl-N-(2-pyridylmethyl)amino}ethylgruppe schwach gelb Öl Kristall Schmelzp. 133-136ºC (CHCl&sub3;/n-Hexan) Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-(N-Benzyl-N-phenylamino)ethylgruppe R²=n-Heptylgruppe R²=Isobutylgruppe R¹=2-(N,N-Dibenzylamino)ethylgruppe R²=Ethylgruppe R¹=2-{N-Benzyl-N-(2-phenylethyl)amino}ethylgruppe R²=Isopropylgruppe schwach gelb Öl Kristall Schmelzp. 129-131ºC (Ether/n-Hexan) Schmelzp. 77-79ºC (Ether/n-Hexan) Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-(2-Thienyl)ethylgruppe R²=Zyclopropylmethylgruppe R¹=2-(2-Benz-1,3-thiazolylthio)ethylgruppe R¹=2-{N,N-Bis(2-phenylethyl)amino}ethylgruppe R²=Isopropylgruppe R¹=2-{N,N-Bis(3-phenylpropyl)amino}ethylgruppe schwach gelb Kristall Schmelzp. 95-97ºC (Diisopropylether) Öl Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-{N-Benzyl-N-(2-thienylmethyl)amino}ethylgruppe R²=Isopropylgruppe R¹=2-{N-Benzyl-N-(2-pyridylmethyl)amino}ethylgruppe (3-Nitrogruppe) R¹=2-(N,N-Dibenzylamino)ethylgruppe R¹=2-(N-Benzyl-N-phenylamino)ethylgruppe schwach gelb Kristall Schmelzp. 89-91ºC (Diisopropylether) Schmelzp. 116-118ºC (Diisopropylether) Öl Tabelle 2 (fortgesetzt) (2-Nitrogruppe) R¹=2-(N-Benzyl-N-phenylamino)ethylgruppe R²=Methylgruppe R¹=2-{N-Benzyl-N-(2-naphtylmethyl)amino}ethylgruppe R²=Ethylgruppe R¹=2-{N,N-Bis(2-naphtylmethyl)amino ethylgruppe R²=Isopropylgruppe schwach gelb Kristall Schmelzp. 125-126ºC (CHCl&sub3;/n-Hexan) Schmelzp. 131-133ºC (Ethylacetat-n-Hexanmethanol) Öl Schmelzp. 96-99ºC (Diisopropylether)
    • Beispiel 75
  • Die koronargefäßerweiternde Wirkung von 3N-substituierten 3,4-Dihydropyrimidinderivaten wurde untersucht.
    • Testverfahren
  • Heartley-Meerschweinchen (400 bis 500 g) wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet, und ihre Herzen wurden sofort isoliert. Die Herzen wurden mit Krebs-Henseleit-Lösung, die mit einer Mischung aus 95 %igem Sauerstoff und 5 %igem CO&sub2; begast wurde, durchspült und bei 37ºC wurde die Spülung mit einer konstanten Geschwindigkeit von 6 ml pro Minute gemäß dem Langendorff-Verfahren [J. Pharmacol. Methods 2, 143 (1979)] aufrechterhalten. Der Spülungsdruck wurde mittels eines Druckumwandlers kontinuierlich gemessen. Es wurden Proben hergestellt, indem 1 mg einer Testverbindung in 1 ml einer Mischung aus Dimethylsulfoxid und physiologischer Kochsalzlösung (1:9) emulgiert wurde und indem mit physiologischer Kochsalzlösung bis zur vorbestimmten Konzentration verdünnt wurde. 0,1 ml verdünnte Lösung wurde in die Koronararterie mittels eines mit einer Aortakanüle verbundenen Gummischlauches gegeben, und es wurden die in Tabelle 3 dargestellten ED&sub5;&sub0;-Werte (µg/Herz) erhalten. Die Zahlen der Verbindungen in der Tabelle entsprechen denen der zuvor beschriebenen Ausführungsbeispiele. Tabelle 3 Verbindung (Beispiel-Nr.) ED&sub5;&sub0; (µg/Herz)
    • Beispiel 76
  • Es wurde die pharmakologische Wirkung (ED&sub3;&sub0;) der erfindungsgemäßen Verbindungen in Bezug auf den Gefäßwiderstand der vertebralen Arterie in anästhesierten Hunden mittels des nachfolgenden Verfahrens gemessen.
    • Testverfahren
  • Erwachsene Hunde beiderlei Geschlechts (7 bis 14 kg Körpergewicht) wurden zuerst mit Tiopentalnatrium (35 mg/kg, intraperitoneal), anästhesiert, dann mit Urethan (400 mg/kg, intravenös) und mit Chloralose (60 mg/kg, intravenös) und während des Experimentes unter künstlicher Atmung gehalten. Nach Brustwandschnitt an dem linken ersten Zwischenrippenraum war die vertebrale Arterie freigelegt, und es wurde der Blutfluß mit einer im Körperinnern befindliche Fließsonde, die mit einem elektromagnetischen Durchflußmesser (MF-27, Nihon Kohden) verbunden war, gemessen.
  • Gleichzeitig wurden die nachfolgenden Parameter kontinuierlich gemessen: Systemischer Blutdruck (Mittelwert) an der rechten Oberschenkelar- terie, Extremitätenableitung II ECG, Herzgeschwindigkeit mit einem durch die R-Welle des ECG getriggerten Geschwindigkeitsmesser, Gefäßwiderstand, bestimmt durch Laden einer Frequenzteilereinheit (EO-601 G, Nihon Kohden) mit den Mittelwerten aus Blutdruck und vertebralem Arterienblutfluß. Alle diese Parameter wurden gleichzeitig auf einen Polygraphen (RM-600, Nihon Kohden) aufgezeichnet.
  • Alle Testverbindungen wurden durch eine in die femorale Vene eingeführte Kanüle injiziert.
  • Die durch intravenöse Injektion erhaltenen ED&sub3;&sub0; -Werte (µg/kg) sind in Tabelle 4 aufgeführt, wobei die Verbindungsnummern den Beispielnummern entsprechen. Tabelle 4 Verbindung (Beispiel-Nr.) ED&sub3;&sub0; (µg/kg)
    • Beispiel 77
  • Ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre Fähigkeit, den Widerstand der vertebralen Arterie in anästhesierten Hunden zu reduzieren, untersucht.
    • Testverfahren
  • Die ED&sub3;&sub0;-Dosierungen der Testverbindungen wurden den Tieren injiziert, und der zeitliche Verlauf der Änderung in Bezug auf den Gefäßwiderstand wurde, wie schematisch in Fig. 1 dargestellt, untersucht. Aus der in Fig. 1 gezeigten Kurve können die T1/2-Werte (Min.) (die für ein 50 %iges Sinken des Widerstandes benötigte Zeit) erhalten werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt, in der die Verbindungsnummern den Beispielnummern entsprechen. Tabelle 5 Verbindungs-Nr.
    • Beispiel 78
  • Eine ausgewählte erfindungsgemäße Verbindung wurde im Hinblick auf ihre hypotonische Wirkung in bei Bewußtsein befindlichen, spontan hypertonischen Ratten (SHR) untersucht.
    • Testverfahren
  • Eine Gruppe 17 bis 20 Wochen alter männlicher SHR-Ratten wurde mit Ether anästhesiert, und eine Kanüle wurde in die linke femorale Arterie eingeführt. Mindestens einen Tag nach der Operation wurde die Kanüle mit einem Druckumwandler verbunden, und der Blutdruck wurde kontinuierlich bei Bewußtsein und uneingeschränktem Zustand gemessen, wobei die in Tabelle 6 dargestellten Daten erhalten wurden. Die in 10 %igem Ethanol gelöste Testverbindung wurde als klare Lösung oral in einer Dosierung von 10 mg/kg (Körpergewicht) jedem Tier, das über Nacht nichts gefressen hatte, verabreicht. Tabelle 6 Verbindung Nr. Blutdruckabnahme in % maximale Abnahme 6 Stunden in 2 Stunden 35 % 10 bis 20 %
    • Beispiel 79
  • Mittels des Litchfield-Wilcoxon-Verfahrens wurden die akuten Toxizitätsdaten (LD&sub5;&sub0;) der erfindungsgemäßen Verbindung 28, die zwei Gruppen 5 oder 6 Wochen alten männlichen ddY-Mäusen verabreicht worden waren, erhalten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt. Eine Mäusegruppe hungerte vor oraler Verabreichung über Nacht. Die Testverbindung wurde in Form einer Emulsion in 10 %igem Dimethylsulfoxid jeder Mäusegruppe verabreicht. Tabelle 7 Verbindung Nr. LD&sub5;&sub0; (mg/kg) intravenös oral
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine starke und lang anhaltende vasodilatatorische Wirkung. Deshalb werden die Verbindungen als geeignete Mittel zum Behandeln von Störungen des kardiovaskulären Systems wie beispielsweise Angina pectoris, Arrhythmie, Hypertonie oder Störungen der zerebralen Durchblutung angesehen. Derartige Störungen können behandelt werden, indem die erfindungsgemäße Verbindung in niedriger Dosierung und seltenem Intervall verabreicht wird. Dieses gewährleistet, daß die Behandlung derartiger Störungen sicher und leicht durchgeführt werden kann.

Claims (6)

1. N-substituiertes 3,4-Dihydropyrimidinderivat der Formel (I):
wobei R¹ -(CH&sub2;)n-X ist;
X ist -CH&sub2;-CH&sub2;-N
wobei
R³ C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Naphthylmethyl oder Naphthylethyl, Phenyl, C&sub9;&submin;&sub1;&sub2; Arylalkenyl, Thienylmethyl oder Pyridylmethyl ist;
R&sup4; C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Naphthylmethyl oder Naphthylethyl, Phenyl oder C&sub9;&submin;&sub1;&sub2; Arylalkenyl ist,
unter der Voraussetzung daß, wenn einer der Substituenten R³ oder R&sup4; Alkyl ist, und der andere Benzyl ist, Benzyl mit Methoxy, Nitro oder Halogen substituiert sein kann, oder wobei X Heterozykloethyl ist, wobei die Ethylengruppe direkt an das Heteroatom in dem heterozyklischen Ring gebunden ist, oder Heterozyklomethyl ist, wobei die Methylengruppe direkt an ein Kohlenstoffatom in dem heterozyklischen Ring gebunden ist, wobei der heterozyklische Ring Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholino, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimi- dyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Indolyl und Thiobenzthiazolyl ist; und wobei das Piperazinyl gewünschtenfalls in der 4-Stellung mit Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Benzyl, Benzhydryl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Cinnamoyl substituiert ist;
n eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist; der Nitrosubstituent sich in der Ortho- oder Meta-Stellung des Phenylringes befindet;
R² geradkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub3; Alkyl, bis zu C&sub1;&sub3; verzweigtes oder zyklisches Alkyl, oder bis zu C&sub1;&sub3; zyklo-geradkettiges Alkyl ist; oder wobei der Nitrosubstituent sich in der Orthostellung befindet,
R¹ eine 2-[4-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe und R² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
R¹ eine 2-[4-(3-Trifluoromethylphenyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe und R² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
R¹ eine 2-[4-(3,3-Diphenylpropyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe und R² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
R¹ eine 2-[4-(4-Chlorobenzhydryl)-1-piperazinyl]ethylgruppe und R² eine Zykloproylmethylgruppe ist; oder
R¹ eine 2-[4-(9-Fluorenyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe und R² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
R¹ eine 2-[4-(4-Benzyloxy-benzyl)-1-piperazinyl]ethylgruppe und R² eine Zyklopropylmethylgruppe ist; oder
ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
2. Verfahren zum Herstellen eines N-subsituierten 3,4-Dihydropyrimidinderivates der Formel (I)
wobei die Substituenten R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, wie auch von dessen pharmakologisch geeignetem Säureadditionssalz, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dihydropyrimidinverbindung der Formel:
in der R² wie zuvor angegeben definiert ist, zusammen mit einer Base zu einer phosgen- oder einer phosgendimerhaltigen Lösung bei einer Temperatur, die 0ºC nicht übersteigt, gibt, und die Reaktionsmischung mit einem Alkohol der Formel:
R¹OH
wobei R¹ wie zuvor angegeben definiert ist, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base bei 0ºC bis Raumtemperatur behandelt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Base Trialkylamin ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß Formel (I) des Anspruches 1 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
5. Zusammensetzung zum Behandeln von Störungen des kardiovaskulären Systems, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch geeigneten Träger.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) des Anspruches 1 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zum Behandeln von Störungen des kardiovaskulären Systems.
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