DE3650358T2

DE3650358T2 - Diphosphonate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Arthrosis.

Info

Publication number: DE3650358T2
Application number: DE3650358T
Authority: DE
Inventors: Luciano Fontanelli; Sergio Rosini
Original assignee: Istituto Gentili SpA
Current assignee: MSD Overseas Manufacturing Co Ireland ULC
Priority date: 1985-05-24
Filing date: 1986-05-13
Publication date: 1995-12-21
Anticipated expiration: 2006-05-14
Also published as: HK1006154A1; EP0203649A3; US4814326A; DE3650358D1; IT8567478A0; IT1187828B; EP0203649A2; ATE125706T1; EP0203649B1

Description

Es ist bekannt, daß die Arthrose ein degeneratives pathogenetisches Ereignis ist, bei dem Gelenkstrukturen betroffen sind.
Während in der Vergangenheit Arthrose als Altersphänomen, d.h. als Folge des Alterns der Gelenkstrukturen galt, erlaubte heutzutage die klinische Beobachtung auch die Identifikation von Fällen, bei denen die Arthrose selbst bei einem relativ jungen Alter auftrat, obwohl das Vorhandensein einer senilen Variante einschließlich der Formen der sekundären Arthrose im Zusammenhang mit der Pathologie des Alterns zugestanden wird.
So wurde ein Unterschied zwischen der primären Arthrose im Zusammenhang mit einer intrinsischen Erkrankung der Gelenkstrukturen und einer sekundären Arthrose im Zusammenhang mit Faktoren, die bezüglich der Gelenkstruktur als solche extrinsisch sind, erzeugt.
Alle Autoren sind sich darin einig, daß Arthrose als eine extrem diffundierte Erkrankung gilt, die sicher am häufigsten unter solchen ist, die die Gelenke schädigen, wobei die Häufigkeit mit dem Alter derart zunimmt, daß niemand sie vermeiden kann.
Morphologische Forschungen bewiesen, daß die ersten Veränderungen die Oberfläche der Knorpelstrukturen (in der Zone der Gelenke) betreffen, wobei eine Depolymerisation und ein Schwinden der Korpelmucopolysaccharide stattfindet. Diese zuletzt genannten Erscheinungen sind von physikalisch-chemischen Veränderungen der Collagenfasern begleitet, die weniger resistent werden und schließlich die Resistenzbeständigkeit des Knorpels aufbrechen. Ein solches Ereignis ist von einer Chondroitinbildungsreaktion begleitet, was einen Kompensationsversuch bezüglich der Rekonstruktion der veränderten Strukturen bezeichnet.
Es kann jedoch gesagt werden, daß das hauptsächliche pathogenetische Ereignis der Arthrose durch Mechanismen wiedergegeben wird, die zu einer Verletzung des Knorpels führen. In der Tat wurde festgestellt, daß verschiedene ätiologische Faktoren nach Überschreiten einer gewissen Schädigungsschwelle eine Reihe von Substanzen freisetzen können, die für die Gelenkstrukturen schädlich sind.
Die Freisetzung von Mediatoren kann direkt eine schädigende Wirkung induzieren oder kann die Freisetzung anderer Mediatoren, meistens degenerativer Enzyme, die in den Knorpel- und Synovialstrukturen enthalten sind, aktivieren.
Auf dieser Basis tritt auch ein spezifisches und als Sekundärreaktion stattfindendes, phlogistisches Ereignis ein, wobei es zur Intervention von Polynucleaten und zur Freisetzung von löslichen Mediatoren aus dem Gelenkspalt kommt, die sowohl direkt als auch über eine Aktivierung des Prostaglandinsystems wirken können.
Als Folge der vorstehenden Ereignisse treten extrem krankmachende Situationen auf, die von überaus schmerzhaften Symptomen begleitet sind, die auf der Grundlage des Grads der bestehenden Veränderungen klassifiziert werden können.
Die hauptsächlichen Bewertungskriterien sind die Bewegungshemmung, radiographische Daten, die Zusammensetzung der Synovialflüssigkeit und jüngst limboskopische Aufzeichnungen.
Die bis heute verwendeten therapeutischen Mittel erwiesen sich klar als unzureichend, um eine solche Erkrankung zu behandeln, und es wurde bewiesen, daß die verwendeten Substanzen, wie Analgetika, nicht-steroidale Antiphlogistika, Cortisone, abgesehen davon, daß sie nur symptomatisch wirken, erstzunehmende schädigende Nebenwirkungen erzeugen.
Die Erfindung betrifft ein Diphosphonat, ausgewählt aus:
a) einem Diphosphonat der Formel
worin X für OH, Cl, F oder H steht,
Y für NH&sub2;, Cl, F oder H steht
und n von 1 verschieden ist, mit der Maßgabe, daß, wenn X für OH und Y für NH&sub2; steht, n von 2 verschieden ist;
b) Clodronsäure oder Difluormethandiphosphonsäure; zur Herstellung eines intraartikulär zur Behandlung von Osteoarthritis zu verabreichenden Arzneimittels, wobei das Arzneimittel aus einer wäßrigen Lösung besteht, die einen pH-Wert von 4,5 bis 7,5 und eine Diphosphonatkonzentration von 10&supmin;¹ bis 10&supmin;&sup6; M hat.
Gemäß einem Aspekt besteht die Erfindung beispielsweise aus einer Zusammensetzung, umfassend eine wirksame und nicht-toxische Dosis an Natriumclodronat in einem geeigneten Lösungsmittel für die intraartikuläre Verabreichung.
Das Natriumclodronat und die anderen vorstehend erwähnten Diphosphonate stellen eine Kategorie von bekannten Substanzen dar, die bis heute zur Verhütung und zur Behandlung bestimmter pathologischer Situationen bei Tieren und bei Menschen im Zusammenhang mit einem abnormalen Calcium- und Phosphatmetabolismus verwendet werden.
Gemäß der bekannten Technik umfassen solche Zustände Osteoporose, Morbus Paget, die ossifizierende Myositis, Calcinosis universalis, die Artherosklerose und andere Situationen, bei denen das auslösende Ereignis in einem veränderten Calciummetabolismus oder einer veränderten Calciumabscheidung identifiziert wurde. Dazu wurden Diphosphonate bisher für orale, intramuskuläre und intravenöse Verabeichungen, manchmal in extrem hohen Dosen bis zu 500 mg auf intravenösem Weg und 2 bis 3 g auf oralem Weg täglich, mit nicht zu vernachlässigenden Nebenwirkungen verwendet.
Clinical Orthop. & Related Res., Nr. 155, 218-223, 1981, beschreibt die Wirkungen einer Langzeit-i.p.-Verabreichung von Ethan-1-hydroxy-1,1- diphosphonat auf Osteoarthrose beim Kniegelenk der Maus. Kein signifikanter therapeutischer Effekt wurde gefunden.
Die EP-A-0 088 462 offenbart eine Kombination aus Steroiden und Diphosphonaten zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis.
Die EP-A-94 714 offenbart intraartikuläre Injektionen, beispielsweise von 1-Hydroxy-3-aminopropandiphosphonsäure.
Gemäß dieser Erfindung hatte der Anmelder die Gelegenheit, zu beobachten und klinisch zu beweisen, daß das Natriumclodronat überraschenderweise bei der Behandlung der Arthrose unter Verwendung eines neuen Wegs der intraartikulären Verabreichung und extrem niedriger und nichttoxischer Konzentrationen des Produkts verwendet werden kann.
Der Wirkmechanismus, der vermutlich vorliegt, beruht auf humoralen Wirkungen (Hemmung der Prostaglandine, der Lactatsynthese) und zellulären Wirkungen (Erhöhung der Proteoglycansynthese).
Erfindungsgemäß können die notwendigen Dosen an Natriumclodronat oder der anderen vorgeschlagenen Diphosphonate offensichtlich entsprechend der Schwere des Zustands, der ratsamen Dauer der Behandlung ebenso wie der verschiedenen verwendeten Diphosphonattypen variieren.
Im allgemeinen sind Konzentrationen an Natriumclodronat zwischen 1 und 100 ug (γ) für jede Verabreichung geeignet, ebenso die Dosierungen des Natriumetidrondrats und des Hydroxypentandiphosphonats.
Im Falle von Aminoderivaten ist es hinsichtlich ihrer höheren Aktivität und Toxizität notwendig, verringerte Dosen zwischen 0,01 und 10 ug (γ) für jede Verabreichung zu verwenden.
Die intraartikuläre Verabreichung wird unter Verwendung spezieller Präparate durchgeführt. Dazu werden zuerst wäßrige Lösungen der Alkylidendiphosphonsäuren oder ihrer Salze (mit Erdalkali- oder Alkalimetallen, bevorzugt Natrium) in variablen Konzentrationen zwischen 10&supmin;¹ und 10&supmin;&sup6; M, mit pH-Werten zwischen 4,5 und 7,5 hergestellt, und durch Zugabe von Natriumchlorid und anderen geeigneten Excipientien (bevorzugt Glukose) isotonisiert. In einigen Fällen werden auch Konservierungsstoffe (bevorzugt Methyl-p-hydroxybenzoat) und Analgetika (bevorzugt Lidocainhydrochlorid) zugesetzt.
Einige der Lösungen wurden in Phiolen gegeben, während andere mit Trägersubstanzen (bevorzugt Glycin oder Lysin) zu deren Lyophilisation vermischt werden.
Anschließend wurden alle Lösungen (einschließlich der lyophilisierten) beschleunigten Stabilitätstests (Garrett E.R., J.A.P.A.S., 44, 515) unterworfen. Gemäß den Aussagen der Literatur für verschiedene Diphosphosäuren (Bikman B.T., Urinovich E.M. und Koll. -, Zh Neorg. Khim 1973, 18 (9), 2406-9; -Burton D.J. Pietrzyk D.J. und Koll., J. Fluorine Chem. 1982, 20 (5) 61726) erwiesen sich alle getesteten Alkylidendiphosphonsäuren als perfekt thermostabil.
Nach Monaten der Lagerung bei Umgebungstemperatur und lichtgeschützt zeigten die Lösungen, die als solche in Phiolen eingebracht wurden, das Vorhandensein eines Bodensatzes und insbesondere diejenigen, die niedrigere Konzentrationen besitzen, obwohl im allgemeinen ihr Titer entsprechend war. Es wurde jedoch festgestellt, daß keine negative Wirkung auf die Stabilität der Lösungen auf die p-Hydroxybenzoate, die Puffer und die isotonisierten Mittel zurückgeführt werden konnten, deren Wirkung stattdessen im Zusammenhang mit verschiedenen Konzentrationen und der Art der Diphosphonsäuren insofern zu stehen schien, daß bei einigen von ihnen, beispielsweise bei Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure (EHDP), die Instabilitätseigenschaften nicht erschienen.
Alle Lösungen erwiesen sich stattdessen als frei von nachteiligen Einflüssen bei jeder Konzentration der verschiedenen verwendeten Alkylidendiphosphonsäuren, die unter Zugabe von Aminosäuren als Trägersubstanzen für die Lyophilisation hergestellt wurden.
Es wurden daher neue Lösungen, die verschiedene Mengen an Aminosäuren (bevorzugt Glycin oder Lysin) als Stabilisatoren enthielten, hergestellt, und die Unveränderbarkeit solcher Flüssigpräparate im zeitlichen Verlauf wurde festgestellt.
So wurden die Mittel zum Erhalt flüssiger Formulierungen entdeckt, in denen keine Ausfällung stattfindet und die durch geeignete Dosierung der Menge der Aminosäuren lyophilisiert werden können.
Einige pharmazeutische Formulierungen, die sich für die Verwendung auf intraartikulärem Weg eignen, die diese Erfindung erläutern, werden in den folgenden Beispielen beschrieben.

Beispiel I

Natriumclodronatlösung zur intraartikulären Verwendung.
Natriumclodronat 1.000 mg
10 % Essigsäure 2.250 mg
Wasserfreies Natriumhydroxid 1.520 mg
Glycin 15.000 mg
Gereinigtes Wasser, ausreichend, um zu erhalten 1.000 ml
pH 5,65
Präparate, die mit denjenigen von Beispiel 1 im wesentlichen identisch sind, können auch mit Salzen von 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1- diphosphonsäure (AHPrBP), 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure (AHBuBP), 5-Amino-1-hydroxypentyliden-1,1-diphosphonsäure (AHPeBP) und 6- Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-diphosphonsäure (AHEBP) und der Difluormethylendiphosphonsäure (Fl&sub2;MBP) hergestellt werden. Die Wirkstoffkonzentrationen können zwischen 10 und 1000 γ liegen.

Beispiel II

Natriumclodronatlösung für die periartikuläre Verwendung.
Natriumclodronat 1.000 mg
Wasserfreies Natriumhydroxid 0,325 mg
Lidocainhydrochlorid 1.000 mg
Glycin 20.000 mg
Wasser für injizierbare Elemente, ausreichend, um zu erhalten 1.000 ml
pH 6,45
Verschiedene Lösungen, die den Lösungen von Beispiel II ähnlich sind, können unter Verwendung der Säuren AHPrBP, AHBuBP, AHEBP anstelle von Clodronsäure hergestellt werden.
Die Konzentrationen können zwischen 1000 und 10 γ/ml für alle Säuren einschließlich der Clodronsäure liegen.

Beispiel III

Lösung für die peri- und intraartikuläre Verwendung, hergestellt in einer lyophilisierten Flasche (A) und einer Lösungsphiole (B)
A - Lyophilisierte Flasche
Natriumclodronat 50,00 mg
Glycin 125,00 mg
Procainhydrochlorid 10,00 mg
Wasser, ausreichend, um zu erhalten 0,50 ml
pH 6,0
Die Lösung (A) wird lyophilisiert.
B - Lösungsphiole
Methyl-p-hydroxybenzoat 2.500 mg
Wasserfreie Essigsäure 2.250 mg
Wasserfreies Natriumhydroxid 1.525 mg
Wasser für injizierbare Elemente, eine Menge ausreichend, um zu erhalten 5.000 ml
pH 6,0
Zusammensetzungen, die im wesentlichen denen gemäß "A" entsprechen, können durch Ersatz des Natriumclodronats durch ein Natriumsalz von AHPrBP, AHPeBP, AHEBP, Fl&sub2;MBP und im allgemeinen jeder Diphosphonsäure hergestellt werden.
Die Konzentrationen solcher Säuren (ebenso wie die der Clodronsäure) können zwischen 0,1 und 1000 variieren, ohne daß ein Excipiens variiert werden muß.
Die Effizienz der erfindungsgemäßen Formulierungen zur Behandlung der Arthrose wurde durch eine genaue Forschung, die unter Klinikbedingungen durchgeführt wurde, bestätigt.
Die in den Versuch aufgenommenen Patienten waren Männer und Frauen im Alter zwischen 65 und 80 Jahren mit einer schweren Form von Arthrose der Hüfte oder des Knies oder der Scapulo-Humeral-Region in einem prädegenerativen Stadium, und für die in Ermangelung anderer wertvoller therapeutischer Mittel eine chirurgische Operation vorgeschlagen wurde.
Das Stadium der Beeinträchtigungen wurde durch Beobachtung der Schwellung, der Veränderungen der Synovialflüssigkeit, des Grads der Bewegungseinschränkungen und radiographischer Aufzeichnungen des Gelenkspalts und limboskopischer Aufzeichnungen, die durch eine komplexe Methode, die auch fotografische Bilder liefern kann, durchgeführt wurden, bewertet.
Die für die Forschung verwendeten Patienten wurden von jeder anderen Behandlungsart ausgeschlossen und wurden mit Diphosphonaten auf intraartikulärem Weg mit Dosen zwischen 10 und 100 ug in einem Volumen von 0,5 bis 2 ml behandelt. Die vorstehenden und andere Parameter bezüglich der Verträglichkeit wurden zur Zeit 0 und nach 7 bis 10 Tagen und auch nach 14 bis 20 Tagen bei der zweiten und dritten Verabreichung des Medikaments bewertet.
Überraschenderweise bewiesen die durchgeführten Analysen, daß etwa 10 % der Patienten eine überraschende Verbesserung mit einer Normalisierung der objektiven Parameter erhalten hatten, und daß sie zu einer fast normalen Gelenkfunktion, bezogen auf das Alter der Patienten, zurückgekehrt waren. Unter den Patienten, die nur teilweise profitierten, führte die Wiederholung des Behandlungszyklus und die Verabreichung der Verbindung auf intramuskulärem Weg mit täglichen Dosen von 100 mg oder an alternierenden Tagen für 15 bis 30 Tage zu einer weiteren Zunahme des Prozentsatzes der Patienten, deren Zustand sich gebessert hatte.
In allen Fällen war die Verträglichkeit des Medikaments perfekt und zeigte keine Modifikation der untersuchten humoralen Parameter.

Claims

für die Vertragsstaaten DE, GB, FR, IT, NL, SE, LI, CH, BE, AT, LU

1. Verwendung eines Diphosphonats, ausgewählt aus:

a) einem Diphosphonat der Formel

worin X für OH, Cl, F oder H steht,

Y für NH&sub2;, Cl, F oder H steht

und n den Wert 1 bis 5 hat, mit der Maßgabe, daß, wenn Y = NH&sub2;, n von 1 verschieden ist, und daß, wenn X für OH und Y für NH&sub2; steht, n von 2 verschieden ist;

b) Clodronsäure oder Difluormethandiphosphonsäure; zur Herstellung eines intraartikulär zur Behandlung von Osteoarthritis zu verabreichenden Arzneimittels, wobei das Arzneimittel aus einer wäßrigen Lösung besteht, die einen pH-Wert von 4,5 bis 7,5 und eine Diphosphonatkonzentration von 10&supmin;¹ bis 10&supmin;&sup6; M hat.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Diphosphonat aus Dichlormethylendiphosphonsäure, Ethan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, Difluormethandiphosphonsäure, Pentan-1-hydroxy-1,1-diphosphonsäure, 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-diphosphonsäure, 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-diphosphonsäure, 5-Amino-1- hydroxypentyliden-1,1-diphosphonsäure, 6-Amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-diphosphonsäure oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon ausgewählt ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Aminosäuren zur Herstellung des Medikaments als Stabilisatoren hierfür verwendet worden sind.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäuren Glycin, Lysin oder Alanin sind.