DE3636112C1 - Use of a mixture containing acetaldehyde, cinnamaldehyde and ethanol in the treatment of migraine - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Acetaldehyd, Zimtaldehyd, Ethanol und gegebenenfalls Wasser enthaltenden Gemisches bei der Behandlung der Migräne und Migräneäquivalenten.

Unter Migräne versteht man anfallsweise auftretende einseitige Kopfschmerzen, die stunden- oder tagelang anhalten und häufig mit Erbrechen, Augenflimmern und Sehstörungen einhergehen. Ursache der Kopfschmerzen sind wahrscheinlich Kaliberschwankungen der Kopfschlagader. Die Diagnose "Migräne" stützt sich auf das Vorliegen eines oder mehrerer der für diese Art von Kopfweh charakteristischen Krankheitszeichen: halbseitiger Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen, Augenflimmern, Augenmuskellähmungen und Gesichtsfeldausfälle. Kopfschmerzen sind etwa bei der Hälfte aller Migränekranken das einzige Krankheitszeichen. Der Kopfschmerz ist jedoch nur in ca. 65% der Fälle streng halbseitig. Auch im übrigen Körper sind Migräneäquivalente möglich, sie äußern sich durch Beschwerden, die auf Fehlstellungen der glatten Muskulatur der Gefäße, des Darmes, des Magens und der Herzmuskulatur zurückzuführen sind.

Der Schmerz erreicht innerhalb einer bis mehrerer Stunden seinen Höhepunkt und führt in 60% der Fälle zu Übelkeit und Erbrechen. Die Anfallsdauer beträgt manchmal nur eine, manchmal auch viele Stunden. Die Anfallshäufigkeit kann von einigen wenigen im Jahr bis zu fast täglichen Anfällen schwanken. Experimentell wurde Migräne durch Erhöhung des Schwefeldioxidgehaltes der Luft ausgelöst (Smog-Nebel).

Die Krankheit "Migräne" ist biochemisch bislang nicht definiert. Migräneanfälle können durch atmosphärische Einflüsse ausgelöst werden, durch Lichtreize, Monatsblutung, Entspannung und längere Bettruhe (sogenannte Sonntagsmigräne und Ferienmigräne), aber auch durch seelische Belastungen wie Verantwortung, Sorgen oder Überforderung. Die Behandlung der Migräne zielt u. a. zuerst auf die Beseitigung solcher anfallsauslösender Faktoren.

Zur Behandlung von Migräne werden daher viele Mittel eingesetzt, die brechreizdämpfend, schmerzlindernd, blutdruckhebend, blutdrucksenkend, gefäßverengend, gefäßerweiternd etc. wirken. Die Einnahme derartiger Mittel stellt eine Belastung des Organismus dar, und oft ist die Wirkung der Mittel nicht ausreichend.

György berichtet über die Verwendung von Acetaldehyd bei Kindern zur Stimulierung von Atmung und Kreislauf (Klinische Wochenschrift 1932, 11, 227).

U. Ehrenfeld (Krebsgeschehen 1979, Seite 132) berichtet über die Verwendung von Acetaldehyd zusammen mit Ethylalkohol für die Schmerzlinderung bei ausbestrahlten Patienten mit malignen Tumoren, bei denen Opiate versagten. Der Autor hat gefunden, daß orale Gaben von Acetaldehyd gekoppelt mit größeren Mengen an Ethanol über einen längeren Zeitraum das Wachstum maligner Tumoren beim Menschen beeinträchtigen, woraus eine längere Lebensdauer des an einem malignen Tumor erkrankten Patienten resultiert.

Es ist auch bekannt, daß verschiedene alkoholische heiße Getränke (z. B. Glühweine oder heiße Bowlen) sowie manche Liköre (z. B. Magenbitterliköre) neben Ethanol und Wasser grundsätzlich auch Zimtaldehyd, sowie Acetaldehyd als unmittelbares natürliches Oxidationsprodukt des Ethanols enthalten.

In den DE-OS 34 02 312, 33 36 583 und 33 34 751 (entsprechen der europäischen Patentanmeldung 84 110 118) wird die Verwendung von Acetaldehyd für die Diagnose und Therapie von bösartigen Tumoren sowie zur Therapie von Schwächen der zelligen und tumoralen Immunabwehr beschrieben.

In der GB-PS 21 13 996 wird die Behandlung von Kopfschmerzen durch Verabreichung eines Wasser-Ethanol-Gemisches auch unter Zusatz von Acetaldehyd beschrieben. Das bekannte Mittel zeigt jedoch keine ausreichende Wirkung.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit zur Behandlung von Migräne zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß soll ein Weg aufgezeigt werden, mit dem die Migräne auf einfache Weise behandelt werden kann. Die Behandlung der Migräne soll so erfolgen, daß sie vom Patienten, der an einem Migräneanfall leidet, leicht durchzuführen ist und daß die Behandlung den Organismus nicht belastet.

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines Acetaldehyd, Zimtaldehyd, Ethanol und gegebenenfalls Wasser enthaltenden Gemisches bei der Behandlung der Migräne in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form.

Acetaldehyd ist eine leicht bewegliche, farblose Flüssigkeit von einem charakteristischen stechenden Geruch. Es hat einen Siedepunkt von 21°C und ist in Wasser und fast allen organischen Lösungsmitteln gut löslich.

Zimtaldehyd ist eine gelbliche, stark nach Zimt riechende, wasserdampfflüchtige ölige Flüssigkeit, die an der Luft leicht zu Zimtsäure oxidiert werden kann. Zimtaldehyd wird als Gewürz- und Geschmackskorrigens bei Mundwässern, Likören etc. verwendet, und ist lebensmittelrechtlich vollständig unbedenklich. Erfindungsgemäß wird der Zimtaldehyd in Form von Ceylon-Zimtöl, als Kassiaöl oder in Form von Zimtblätteröl verwendet. Das Ceylon-Zimtöl enthält 64 bis 76% Zimtaldehyd, und das Kassiaöl enthält 80 bis 90% Zimtaldehyd. Erfindungsgemäß werden derartige Öle, die lebensmittelrechtlich zugelassen sind, zu dem Arzneimittel gegeben.

Erfindungsgemäß können der Acetaldehyd und Zimtaldehyd in üblichen pharmakologisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln verwendet werden. Besonders bevorzugt ist es, den Acetaldehyd und Zimtaldehyd in wäßrig-alkoholischer Lösung zu verwenden.

Normalerweise werden 2 bis 15 mg Acetaldehyd pro kg Körpergewicht, vorzugsweise 3,6 bis 8 mg Acetaldehyd pro kg Körpergewicht, besonders bevorzugt 7 mg pro kg Körpergewicht bis 3,5 mg pro kg Köpergewicht zusammen mit 5 bis 50 µg Zimtaldehyd pro kg Körpergewicht, besonders bevorzugt 8 bis 14 µg pro kg Körpergewicht, pro Tag verwendet.

Es ist bevorzugt, daß das Arzneimittel in Einzeldosis vorliegt und diese 0,1 bis 0,5 g Acetaldehyd und 250 µg bis 3500 µg Zimtaldehyd enthält.

Die Konzentration des Acetaldehyds im Alkohol kann innerhalb eines breiten Bereiches gewählt werden, sie kann beispielsweise 5×10^-2 Mol bis 1 Mol Acetaldehyd pro 1 Mol Ethanol betragen. Es ist bevorzugt, daß man 10 bis 40 g Acetaldehyd pro 40 g Alkohol, besonders bevorzugt 15 bis 30 g Acetaldehyd und 20 mg bis 40 mg Zimtaldehyd pro 40 g Alkohol, verwendet. Im allgemeinen wird diese alkoholische Aldehydlösung dann mit Wasser verdünnt. Die alkoholische Aldehydlösung kann mit Wasser beliebig verdünnt werden. Beispielsweise kann man ein Volumen der alkoholischen Lösung mit 2 bis 10 Volumen, vorzugsweise 2 bis 5 Volumen, Wasser verdünnen. Die Kombination Acetaldehyd mit Zimtaldehyd wird bevorzugt oral in Form der wäßrigen Lösung verabreicht und vom Patienten getrunken. Es ist besonders bevorzugt, die Kombination Acetaldehyd/Zimtaldehyd als Süßwein, Kräuterwein oder Likör, zum Beispiel in Cream Sherry, Cassis oder einem anderen süßen Alkohol, zu verabreichen, besonders in künstlich mit Ethanol angereicherten SO₂- armen bis SO₂-freien natürlichen süßen Weinen oder, wie dies in Apotheken bekannt ist, unter Verwendung ungeschwefelter süßer Säfte, zum Beispiel schwarzem Johannisbeersaft, die mit Ethanol in gewünschter Menge versetzt werden, wobei auch zuckerfreie Süßstoffe geeigneter Art eingesetzt werden. Acetaldehyd selbst schmeckt bitter, und daher ist es erforderlich, seinen Geschmack zu maskieren. Hierzu ist es besonders bevorzugt, bei der Herstellung oral anzuwendender Mittel homöopathische Dosiermengen von geeigneten bekannten Tinkturen pflanzlicher Herkunft zuzusetzen. Geeignet sind beispielsweise Auszüge aus Koriander, Kümmel, Thuja, Salbei, Muskat, Breitwegerich, Thymian, Kalmus, Knoblauch und Zwiebel.

Es ist besonders bevorzugt, Migränepatienten, bezogen auf 70 kg Körpergewicht, eine Acetaldehyddosis von 3,6 mg zusammen mit einer Zimtaldehyddosis von 8 µg pro kg Körpergewicht zu verabreichen. Diese Dosis reicht normalerweise aus, um die Migränesymptomatik zu beheben. Gelegentlich ist auch eine Dosis von 7 mg Acetaldehyd mit 16 µg Zimtaldehyd pro kg erforderlich.

Die Dosis von 7 mg Acetaldehyd pro kg Körpergewicht liegt bei etwa einem Tausendstel der Dosis, die für die Erreichung der LD₅₀ erforderlich wäre.

Die Kombination Acetaldehyd/Ethanol/Zimtaldehyd kann jedoch auch parenteral verabreicht werden, beispielsweise durch i.v.-Injektion. Die Zubereitung von parenteral zu verabreichenden Lösungen erfolgt in an sich bekannter Weise

Anstelle der freien Aldehyde können erfindungsgemäß auch solche Aldehydderivate zum Einsatz kommen, die im Stoffwechsel des mit dem Acetaldehyd und Zimtaldehyd zu behandelnden Patienten den freien Acetaldehyd und Zimtaldehyd bilden. Geeignete Acetaldehydderivate sind beispielsweise die entsprechenden Acetale oder Halbacetale oder Kondensationsprodukte, die ebenfalls als solche oder in gelöster Form (Wasser oder Alkohol) Verwendung finden können.

Im folgenden werden die bekannten Wirkungen von Acetaldehyd näher erläutert:

Bei geringen Acetaldehyddosen findet eine Kreislaufreaktion statt, die sich als Hitzegefühl im Kopfbereich und in den Extremitäten, Rötung des Gesichtes, die sich auch auf die Arme und den Rumpf ausbreiten kann, Skleralgefäßerweiterung (bull eyes) bemerkbar macht. Bei höherer Dosis kommt es zu Palpitationen und zu leichter Atemnot, bei noch höherer Dosierung zu Erbrechen, Übelkeit und Kopfschmerzen.

Herz-Kreislauf-Wirkungen

Nach tierexperimentellen Befunden wirkt Acetaldehyd in niedriger Dosierung vorwiegend über eine Aktivierung des Sympathikus mit entsprechender Vasokonstriktion, Herzfrequenzzunahme, erhöhter Herzkontraktilität und Blutdrucksteigerung.

Bei hohen, beim Menschen im Blut nicht erreichten Konzentrationen äußert sich eine direkte Acetaldehydwirkung am Versuchtstier durch Vasodilatation, Kardiodepression und Blutdruckabfall.

Am isolierten Blutgefäß sind die dilatierende Wirkung an der Vene und die Hemmung des Effektes von Vasokonstriktoren bei hoher Konzentration an Venen aus dem Mesenterialkreislauf beschrieben worden, wobei die Schwelle für die Acetaldehydwirkung weit jenseits der in vivo erreichbaren Konzentrationen lag, jedenfalls über 1 mM. Bei Applikation auf Gefäße der Mikrozirkulation im Darmbereich im in situ- Präparat wurde Acetaldehyd nur vasokonstriktorisch wirksam

Stoffwechselwirkungen

Die Untersuchungen sind an tierischen Präparaten mit Konzentrationen oberhalb des pharmakologisch einsetzbaren Bereiches (200 µM und darüber) durchgeführt worden.

Im Zuckerstoffwechsel hemmt Acetaldehyd die Neubildung von Glucose in der Leber aus verschiedenen Substraten, steigert aber die Glykogenolyse. Der Nettoeffekt besteht in einer Hyperglykämie, die z. T. auf die verstärkte sympathikotone Einstellung, z. B. aber auch auf direkte Wirkung von Acetaldehyd zurückgeführt wird.

In höherer Konzentration hemmt Acetaldehyd die Atmung der Leberzellen, vermindert die Proteinsynthese in der Leber und stört auch den Phospholipidstoffwechsel, ohne daß aber eine Beeinflussung der Zellmembranfunktion gefunden werden konnte. Es hemmt die Fettsäureoxidation. Im hormonellen Bereich ist durch zahlreiche Untersuchungen wahrscheinlich gemacht worden, daß Acetaldehyd eine Schlüsselrolle in der Verminderung der Testosteronproduktion bei Alkoholkranken spielt. Wesentlicher Befund hierbei ist die Hemmung der Hydroxyprogesteronaldolase durch Acetaldehyd (allerdings mit 600 µM) im Gewebe.

Toxische Wirkungen

Trotz der hohen Affinität von Acetaldehyd zu Amino-, OH- und SH-Gruppen ist die Toxizität von Acetaldehyd bei oraler Zufuhr nur etwa zehnmal so hoch wie die von Ethanol (akute Toxizität). LD₅₀=5 mM Blutspiegel. Bei chronischer Exposition tritt der onkogene bzw. teratogene Effekt in das Zentrum der Untersuchungen. Acetalhdeyd ist aufgrund von Befunden, nach denen seine Inhalation mit dem Risiko der Begünstigung von Krebsentstehung verbunden ist, als Arbeitsstoff mit begründetem Verdacht auf krebserzeugendes Potential eingestuft worden.

Acetaldehyd und Zimtaldehyd sind in den erfindungsgemäß verwendeten Mengen ungiftig, gut dosierbar und zeigen keine Nebenwirkungen. Die Kombination ist daher allen bekannten Mitteln, die zur Bekämpfung der Migräne verwendet werden, überlegen. Die Wirkungsweise des Acetaldehyds und des Zimtaldehyds ist nicht bekannt. Man nimmt jedoch an, daß der Acetaldehyd HSO₃-Ionen abfängt, an biogene Amine gekoppelt wird oder an SH-Gruppen gebunden wird.

Die Wirkung von Acetaldehyd in niedriger Dosierung auf die glatte Muskulatur ist durch die Gabe von SH-Donatoren, wie Cystein oder Penicillamin, sofort aufzuheben. Höchstwahrscheinlich beruht die Gefäßwirkung beim Menschen bei niedriger Dosierung des Acetaldehyds auf einer Reaktion desselben mit den SH-Gruppen.

Eine Wirkung von Zimtaldehyd in der verwendeten Dosierung ist nicht bekannt.

Daß Gefäßwirkungen bzw. Wirkungen auf glatte Muskulatur in Blutgefäßen, im Darm, im Magen und auf die Herzmuskulatur mit den angegebenen Dosierungen für Acetaldehyd und Zimtaldehyd möglich sind, war unbekannt und in keiner Weise zu erwarten.

Der Behandlungseffekt bei Verabreichung von Acetaldehyd mit Zimtaldehyd wird im folgenden im Unterschied zu einem unbehandelten Patienten mit Migräne näher erläutert.

Nach schluckweiser Aufnahme von einer Dosis von 2,5 mg Acetaldehyd und 2,5 µg Zimtaldehyd pro kg Körpergewicht, gelöst in 100 ml Leitungswasser oder vorzugsweise in Cream Sherry oder Cassis in einem Zeitraum von 15 Minuten im Liegen gibt der Patient an:

nach ca. 5 Minuten: angenehmes Wärmegefühl in den Beinen,
nach ca 10 Minuten: die Übelkeit verschwindet, schwere Knie,
nach ca. 15 Minuten: die Überempfindlichkeit gegen Licht und Geräusche verschwindet,
nach ca. 20 Minuten: der Kopfschmerz verschwindet, es besteht noch ein Druckgefühl im Kopf,
nach ca. 30 Minuten: völliges Wohlbefinden.

Gelegentlich tritt nach 30 Minuten keine völlige Beschwerdefreiheit ein, dann muß nochmals eine zusätzliche Dosis eingenommen werden. Die gewünschte Wirkung tritt nach den bisherigen Beobachtungen hiernach rasch ein.

Als Nebenwirkungen wurden nur eine Dämpfung des Hungergefühls und gelegentlich eine verminderte Verkehrstüchtigkeit beobachtet.

Andere, bei Einsatz des Acetaldehyds mit Zimtaldehyd zur Behebung der Migränesymptomatik gemachte Beobachtungen sind:

Der Bluthochdruck, der als Folge von Streß auftritt, wird meßbar erniedrigt; streßbedingte Einschlafstörungen werden beseitigt (gilt auch bei psychiatrischen Kranken, bei denen der Acetaldehyd mit Zimtaldehyd als Äquilans wirkt). Die Alkoholverträglichkeit, besonders bei Psoriatikern, wird verbessert, die Kombination Acetaldehyd und Zimtaldehyd wirkt gering antiallergisch, und die vegetativ bedingte Nervosität wird verringert. Acetaldehyd mit Zimtaldehyd wurde erfindungsgemäß verschiedenen an Migräne leidenden Patienten verabreicht. Es wurde pro Patient 0,25 g reinster Acetaldehyd mit 0,25 mg Zimtaldehyd in 0,25 g 96%igem Ethanol gelöst. Diese Lösung wurde mit 10 Teilen Wasser verdünnt und dann dem Patienten verabreicht. In einigen Fällen wurde die ethanolische Lösung in der entsprechenden Menge Cream Sherry oder Cassis gegeben, wobei sich kein Unterschied in den Wirkungen zeigte. In der folgenden Tabelle sind die Vesuchsergebnisse zusammengefaßt. Die Patienten hatten nach eigenen Angaben schon mehrere Migränemittel versucht. Die Angaben in der Tabelle beziehen sich auf die Mittel, bei denen die Patienten bis vor dem erfindungsgemäß durchgeführten Versuch geblieben waren.

Das erfindungsgemäße Mittel behob in einfacher Dosierung (0,25 g Acetaldehyd mit 0,25 mg Zimtaldehyd in 12 von 15 Fällen sofort (nach 30 Minuten) die Migränesymptomatik, in drei von 15 Fällen nach zusätzlicher Eingabe einer zweiten Dosis.

Die Patienten, die die zweite Dosis zur völligen Behebung der Migränesymptomatik gebraucht hatten und vier Patienten aus der Gruppe, die mit Einmalgaben symptomfrei waren, berichteten, daß sie danach eine Woche lang keinen weiteren Migräneanfall hatten, obwohl dieser normalerweise fällig gewesen wäre.

Im Gegensatz zu der sonst angegebenen ½- bis 1tägigen Arbeitsunfähigkeit nach Migräneattacke und Medikamenteneinnahme berichten alle Patienten, daß sie etwa eine Stunde später nach der Einnahme des erfindunsgemäßen Mittels wieder gearbeitet hätten.

Tabelle 1

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

Zur Herstellung von 8000 Dosen werden 2000 g Acetaldehyd puriss. und 2 g Zimtaldehyd entsprechend 3 g Zimtöl mit 2000 g 96%igem Ethanol gemischt und in Dosierflaschen zu 8 Dosen abgefüllt (entspricht 4 g Gemisch).

Die Abfüllung erfolgt unter Stickstoff.

Bei der Verabreichung gibt der Patient 0,5 g des Gemisches in 50 bis 100 ml Leitungswasser, rührt um und trinkt die erhaltene Lösung im Liegen schluckweise in einem Zeitraum von 15 Minuten.

Anstelle von Ethanol können auch andere pharmazeutisch annehmbare Träger bzw. Lösungsmittel verwendet werden.

Beispiel 2

Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, aber anstelle von Zimtöl wird bei der Zubereitung zur intravenösen Gabe des Mittels reiner Zimtaldehyd verwendet, anstelle von Dosierflaschen verwendet man Durchstechflaschen. Die Abfüllung erfolgt ebenfalls steril.

Aus diesen Durchstechflaschen wird dann zur Herstellung von Infusionen die entsprechende Menge entnommen und in handelsübliche, physiologische Kochsalzlösungen in geeigneter Konzentration gegeben.

Claims (1)

1. Verwendung eines Acetaldehyd, Zimtaldehyd, Ethanol und gegebenenfalls Wasser enthaltenden Gemisches bei der Behandlung der Migräne in einer für die orale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form.