DE3522850A1

DE3522850A1 - Mittel zur fotochemotherapie

Info

Publication number: DE3522850A1
Application number: DE19853522850
Authority: DE
Inventors: Iréna Villepinte Beck; Andre Orry-la-Ville Deflandre; Gérard Saint Gratien Lang
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1985-06-26
Publication date: 1986-01-09
Also published as: GB2161075B; FR2566662A1; US4994263A; FR2566662B1; GB8516235D0; LU85438A1; GB2161075A

Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER ^: DR. WERNER ΚΪΝΖΙ DR. ING. WOLFRAM BUNTE <ι_βΒβ-ι_β7«)

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REITSTÖTTER. KINZEBACH Λ PARTNER POSTFACH 7βΟ. D-aOOO HÜNCHEN 43 PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

TELEFON: (ΟΘΘ) 2 71 QB S3 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: O521SZO8 ISAR D TELEKOP: (Ο89) 271 βθ 63 (SR. II + III) BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN

München, den 26.06.1985

UNSERE AKTE: OUR REF:

M/26

BETREFF: RE

L'Oreal

14, Rue Royale

75008 Paris

Frankreich

Mittel zur Fotochemotherapie

ORIGINAL INSPECTED

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Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Fotochemotherapie.

Die Fotochemotherapie wurde kürzlich entwickelt, um bestimmte Hautkrankheiten behandeln zu können. Zu diesen Hautkrankheiten zählen die verschiedenen Formen der Psoriasis, chronische Dermatosen, wie palmare und plantare Dermatosen, Herpes-simplex, Vitiligo und Alopezie areata. Diese Behandlung basiert auf der Wechselwirkung zwischen UV-Strahlen aus dem UV-A-Bereich und verabreichten fotoaktiven Derivaten, die aus der Familie der Furocumarine stammen. Diese Behandlung wird insbesondere als "PUVA-Therapie" bezeichnet. Dies steht für "Psoralen + UV-A".

UV-A-Strahlen dringen nur in die oberen Hautschichten ein.

Psoralen wird nur durch Strahlen dieser Wellenlänge fotoaktiviert. Diese therapeutische Behandlung ermöglicht es somit, die Chemotherapie auf die oberen Hautschichten zu begrenzen. Dabei wird vermieden, das in anderen Geweben cytotoxische Effekte auftreten.

Die Verwendung von Furocumarinen,seien sie nun natürlichen oder synthetischen Ursprungs, in der PUVA-Therapie bringt jedoch bestimmte Nachteile mit sich. So können beispielsweise Hautverletzungen eintreten. Es können starke Erytheme und durch Ekzeme hervorgerufene Läsionen auftreten. Es bleiben dann ungleichmäßige Pigmentierungen zurück. Dies ist insbesondere bei der topischen Anwendung der Furocumarine der Fall.

Diese Hautreaktionen, die auftreten, nachdem die Haut dem UV-Licht ausgesetzt worden ist, nennt man "fototoxische

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Reaktionen", die zu einer beschleunigten Alterung der gesunden Haut führen.

Diese Hautreaktionen treten auch dann auf, wenn man Furocumarin-Derivate oral verabreicht und anschließend eine Behandlung in einer Bestrahlungskabine mit intensivem UV-Licht durchführt. Diese Hautreaktionen treten ein, wenn die Furocumarinkonzentration in der Hautzone und im zirkulierendem Blut am größten ist. Dies führt im allgemeinen nach jeder Bestrahlung zu einem starken Erythem.

Da zudem für eine vollständige Behandlung dutzende von Bestrahlungen erforderlich sind, wird die Alterung der Haut beschleunigt.

Trotz der großen Nützlichkeit dieser therapeutischen Behandlung stellen die fototoxischen Reaktionen ein Problem für den Einsatz dieser Therapie dar. Dem Patienten wird daher häufig empfohlen, zur Vermeidung eines vorzeitigen Katarakts eine wirksame,eine UV-Strahlen absorbierende Brille zu tragen. Dem Patienten wird außerdem geraten, sich nach Einnahme von Furocumarinen gegen die Sonne zu schützen, damit nicht diejenigen Folgen eintreten, die man bei der UV-Bestrahlung in der Kabine beobachtet.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß es möglich ist, die bei der Verwendung von Furocumarinen im Rahmen der Fotochemotherapie auftretenden, unerwünschten Nebenwirkungen wesentlich zu reduzieren. Um dies zu erreichen, setzt man Benzylidencampher oder ein Derivat davon ein.

Die Haut wird dadurch vor Verletzungen geschützt, ohne daß dies den therapeutischen Effekt auf diejenigen Läsionen

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beeinflußt, die man zu behandeln wünscht.

Der Ausdruck "Benzylidencampher oder ein Derivat davon" umfaßt Verbindungen, die sowohl Strahlern im UV-A-Bereich als auch im UV-B-Bereich absorbieren.

Diese Effekte scheinen darauf zu beruhen, daß Benzylidencampher oder ein Derivat davon in der Lage sind, den Triplettzustand der Furocumarine zu deaktivieren, und zwar gemäß der folgenden Gleichung:

Pso^X + Bz— C—^PsO + Bz c^X

Dabei steht Pso für Psoralen und Bz-C für Benzyliden-2Q campher oder ein Derivat davon. Die Wirkung der Furocumarine scheint tatsächlich darauf zu beruhen, daß die Elektronen dieser Verbindungen durch die Absorption von UV-Licht angeregt werden. Der angeregte Triplettzustand ist dabei ein Precursor für alle bekannten fotobiologischen nc Reaktionen. Es sei darauf hingewiesen, daß die angegebene Erklärung der Phänomene lediglich einen Erklärungsversuch darstellt. Bedingt durch die Verwendung von Benzylidencampher oder eines Derivates davon befindet sich das Furocumarinmolekül in einem nicht angeregten Grundzustand. ₃Q Das Molekül des angeregten Benzylidencamphers oder eines Derivates davon deaktiviert sich anschließend durch eine intramolekulare Isomerisierung E^—-Z gemäß der folgenden Gleichung:

_g5 Bz-C³⁴—>2 ^Bz—^c <^E) ⁺ 2 ^Bz

ORIGINAL INSPECTED

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Versuche haben gezeigt, daß schon eine Konzentration an Benzylidencampher oder eines Derivates davon von etwa 4·10 Mol/l ausreichend ist, um die Fotoaddition der Furocumarine an ADN stark zu inhibieren und um die Fotovernetzung von ADN beträchtlich zu inhibieren. Diese

Q Reaktionen stellen den Grund für die Fototoxizität der Furocumarine dar.

Weitere in vivo Versuche haben gezeigt, daß durch die Verwendung einer Zusammensetzung mit Filtereigenschaften,

"L § die Benzylidencampher oder ein Derivat davon alleine oder in Mischung erhält, die fototoxischen Reaktionen beträchtlich verlangsamt werden können, welche auf der gesunden Haut durch die Einnahme oder die topische Verabreichung von Furocumarinen und eine anschließende

2Q UV-Bestrahlung hervorgerufen werden.

Kombiniert man somit bei der Fotochemotherapie eine Behandlung mit Furocumarinen mit einer Behandlung mit Benzylidencampher oder einem Derivat davon, dann können die behandelten Patienten fast ein normales Leben führen, ohne das Sonnenlicht während der Behandlung fürchten zu müssen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Mittel zur Foto-OQ Chemotherapie und insbesondere für die PUVA-Therapie, das mindestens ein Furocumarin und getrennt davon mindestens Benzylidencampher oder ein Derivat davon enthält.

Der Benzylidencampher oder das Derivat davon absorbieren g₅ die UV-Strahlen. Das Furocumarin und der Benzylidencampher oder das Derivat davon werden bei der Behandlung getrennt

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18

und gegebenenfalls zeitlich versetzt eingesetzt.

Als Benzylidencampher-Derivate, welche die UV-Strahlen absorbieren (filtrieren), kann man insbesondere die folgenden einsetzen:

Benzylidencampher; p-Methylbenzylidencampher; — die in der FR-PS 2 430 938 beschriebenen 3-p-Oxybenzyliden-2-bornanone der folgenden Formel:

worin

Z₁ und Z'

jeweils ein Wasserstoffatom oder einen

SO^H-Rest oder ein Salze dieser Sulfonsäure mit einer organischen oder anorganischen Säure bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Z₁ oder Z' ein Wasserstof fatom bedeutet.

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R. ein Wasserstoffatom,einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Rest

-(CH₀CH₀O)_nH, -(CH₀-CHO)-H, -CH₀-CHOH-CHo,

CH₂OH

CH_OCH_ON/ , -CH₀CHOH-CH₀-N^ ³ oder

-(CH₀) CO₂R bedeutet, wobei

R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, -(CH₂J₃-SO₃H oder ein Salz dieser Säure mit einer organischen oder anorganischen Base

oder auch einen divalenten Rest -(CH₂) - oder -CH₂-CHOH-CH₂ bedeutet,

m für 1 bis 10 steht,
η für 1 bis 6 steht und

R₃ und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls verzweigten oder hydroxylierten Alkylrest bedeuten oder auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen öminoaliphatischen Heterocyclus bilden,

R₂ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen divalenten -O-Rest bedeutet, welcher mit dem Rest R₁ verbunden ist, wenn letzterer Rest auch einen divalenten Rest

bedeutet und

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für 1 oder 2 steht,

mit der Maßgabe, daß, falls q für 2 steht, R

einen divalenten Rest bedeutet und, falls R₁ ein

Wasserstoffatom bedeutet,

auch ein Wasserstoff-

atom bedeutet und daß außerdem, falls R einen

Alkoxyrest bedeutet, deuten kann;

auch einen Methylrest be

— die in der BE-PS 897 051 beschriebenen Benzylidencampher-Derivate der folgenden allgemeinen Formel:

worxn

R ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SO₃ M bedeutet, wobei M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine N⁺(R₃)₄~Gruppe darstellt, wobei R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R₂ einen linearen oder verzweigten Cj-C₄-Alkylrest oder C|-C₄-Alkoxyrest bedeutet,

η eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, wobei, falls n^2 ist, die Reste R₂ gleich oder ver-

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schieden sein können, Z für eine Gruppe:

CH₂-R₄

steht, wobei

15 R. die gleichen Bedeutungsmöglichkeiten besitzt, wie R₁ und mit R₁ gleich oder davon verschieden sein kann oder auch eine Gruppe

- CH = C^

worin

Rr ein Wasserstoffatom,einen C.-C.-Alkylrest, einen ge gebenenfalls durch Halogenatome oder durch Alkyl-²^ oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Arylrest oder eine Gruppe

/^R9 -CN, -COOR₇ oder -CON bedeutet und

^R10 30

R, eine Gruppe -COOR₈ oder -CON

^R10

bedeutet, wöbei

35 R und R₈,die gleich oder verschieden sind, einen Alkyl-Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, der gegebenenfalls

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Zl

durch Hydroxy-, Alkoxy-, Amin- oder quaternären Ammoniumgruppen substituiert ist, und

Rg und R₁₀/ die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, welcher gegebenenfalls durch Hydroxy-, Alkoxy-, Amin- oder guaternäre Ammoniumgruppen substituiert ist,

mit der Maßgabe, daß, falls R₅ ein Wasserstoffatom, einen' Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, R_g auch einen Rest -COO~M⁺ bedeuten kann, wobei M die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

wobei die beiden Methylidencampherreste einerseits und der Rest Z andererseits entweder in p-Stellung oder in m-Stellung zueinander am aromatischen Kern A gebunden sind;

die in der BE-PS 897 241 beschriebenen Sulfonamid-Derivate von Benzylidencampher der folgenden allgemeinen Formel:

worin

ein Wasserstoffatom oder den Rest Y bedeutet,

ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Y oder Z bedeutet,

Y eine Gruppe -SO₂-N,;

bedeutet, wobei

R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R» ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, wobei diese verschiedenen Reste 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialky!aminogruppen substituiert sind, wobei R₁ und R₂ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten,

Z für eine der folgenden Gruppen steht:

^Z1 =

-CH

worin Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

oder

CH.,

O -CH

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oder

^Z3 '

ττ υ

-C = C-R-

, worin R₃ ein Wasserstoffatom

oder einen Rest -CN oder COR₅ bedeutet, R₄ einen Rest -COR₆ bedeutet, wobei die Reste R₅ und R_g, die gleich oder verschieden sind, eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten,

mit der Maßgabe, daß einer der Reste

und X

von den beiden anderen Resten verschieden ist und daß,

a) falls X₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, X₂ und X₃ voneinander verschieden sind und

und Z₃ annehmen können,

b)

nicht die Bedeutungen

wobei einer der beiden Reste obligatorisch die Bedeutung Y oder Z₁ besitzt, falls X₁ die Bedeutung Y besitzt, X₂ und X₃ von Y verschieden sind und nicht gleichzeitig die Bedeutung Z₁ oder
können;

oder Z₃ annehmen

die in der FR-PS 2 199 971 beschriebenen Benzylidencampher-Derivate, die am Benzolkern in p-Stellung zum Bornylidenrest^einen quaternären Ammoniumrest aufweisen, der folgenden allgemeinen Formel:

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worin

R ein Wasserstoff atom oder eine Cj-C-^-Alkylgruppe bedeutet,

Y ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet,

X~" ein Halogenidion oder eine Arylsulfonat- , Alkylsulfonat-, Camphersulfonat- oder Alkylsulfatgruppe bedeutet/

die in den FR-PSen 2 236 515 und 2 282 426 beschriebenen Benzylidencampher-Derivate, die am Methylrest in 10-Stellung zum Campherrest und in 3'- oder 4'-Stellung am Benzolkern sulfoniert sind, der folgenden allgemeinen Formel:

worxn

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,wie Cl oder F,oder einen Cj_₄-Alkylrest bedeutet,

R¹ und R" jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SO₃M bedeuten, wobei M ein Wasserstoffatom, eine organische Ammoniumgruppe oder ein Metall bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R¹ und R" kein Wasserstoffatom bedeutet,

oder der Formel

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worin R¹

und

ein Wässerstoffatom oder einen Rest -SO₃M bedeutet

R" für SO₃M steht, wobei M ein Wasserstoffatom, eine organische Ammoniumgruppe oder ein Metallatom darstellt; und

die in den FR-PSen 2 383 904, 2 402 647 und 2 421 beschriebenen p-Methylbenzylidencampher-Derivate, die an der p-Methylgruppe substituiert sind, der folgenden allgemeinen Formel:

Y-CH

Y¹

worin

Y und Y¹ für H oder SO₃H und die entsprechenden Salze mit organischen oder anorganischen Basen stehen, wobei mindestens einer der Reste Y und Y' ein Wasserstoffatom

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bedeutet,

Z¹ für die Gruppen: -CH₂R/ -CHR¹R¹, -CHO oder -COOR" steht, wobei R für -OR₄, -OCOR₅, -SRg, -CN oder -COOR" steht,

R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Polyoxyethylen-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Menthyl- oder Dialkylaminoalkylrest bedeutet,

R₅ einen Alkyl-, Alkenyl- oder Arylrest oder einen gegebenenfalls aromatischen Heterocyclus mit 5 bis

6 Gliedern bedeutet,

Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Carboxyalkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aryl- oder 3-Alanylrest bedeutet,

R¹ für -0R'₄ oder -SR»_g steht, wobei R'₄ und R'₆ jeweils dieselben Bedeutungen wie R: und R, besitzen, jedoch nicht für Wasserstoff, Polyoxyethylen, Hydroxyalkyl , 3-Alanyl und Aryl stehen können, und

R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet. 25

Als besonders bevorzugte Verbindungen, welche UV-Strahlen filtrieren, kann man die folgenden nennen: Benzylidencampher, 4-[(2-Oxo-3-bornyliden)methyl]phenyltrimethy1-ammoniummethylsulfat, p-Methylbenzylidencampher, N-(2-Ethylhexyl)-S-benzyliden-IO-camphersulfonsäure^-(2-Oxo-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure, 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure, 3-Benzyliden-2-oxo-10-bornansulfonsäure, Terephthaliden-3,3'-dicampher-10,10"-disulfonsäure, Terephthaliden-3,3'-dicampher-10-sulfonsäure, 4-(Ethyl-2'-carboxyethylacrylat) -benzylidencampher, 4 ' -Butoxy-3 ' -meJt&oxy-3 -

352285Q _w

M/26 102 *A

benzylidenbornanon sowie deren Salze.

Als Furocumarine kann man insbesondere die folgenden einsetzen: 8-Methoxypsoralen (8 MOP), 5-Methoxypsoralen (5 MOP), 4,5,8-Trimethylpsoralen, 3-Carbethoxypsoralen, Angelicin, 4·,5'-Dimethylangelicin, Pyrido-(3-4-h) psoralene und Pyrido(3-4-c)psoralene.

Die Furocumarine werden erfindungsgemäß auf klassische Weise entweder auf oralem Weg oder topisch verabreicht.

Diese Verabreichungsformen sind im Stand der Technik bekannt. Derartige Behandlungen und Verabreichungsarten sind beispielsweise beschrieben in:

Arch. Dermatol., Vol. 113, Dezember 1977, Seiten 1667 ^O bis 1670, Henry H. Roenick und Jones S. Martin; "British Journal of Dermatology" (1979), Vol. 101, Seiten 369 bis 377, H. Honigsman et al und "British Journal of Dermatology" (1977)96, Seiten 1 bis 10,

K. Wolff et al.
25

Die Furocumarine können insbesondere als Gelatinekapseln, Tabletten usw. verabreicht werden. Die absorbierte Dosis beträgt im allgemeinen 0,1 bis 1 mg/kg und wird entsprechend der Hautempfindlichkeit jedes Patienten eingestellt.

Benzylidencampher oder die Derivate davon, die UV-Strahlen absorbieren und oben beschrieben sind, wendet man in Form einer topischen Zusammensetzung und insbesondere in Form eines Öls, einer Emulsion, einer Lotion,

M/26 102

eines Gels oder auch als Aerosol konditioniert ein.

Diese Zusammensetzungen enthalten 1 bis 10 % Benzylidencampher oder ein Derivat davon und insbesondere 2 bis 6 %.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Zusammensetzungen auf Basis von Benzylidencampher können außerdem verschiedene Adjuvantien enthalten, die gewöhnlich in der Pharmazie in topisch anwendbaren Anwendungsformen eingesetzt werden. Dazu zählen Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Feuchthaltungsmittel, Überfettungsmittel, Erweichungsmittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Anti-Schaummittel, öle, Wachse, Farbstoffe und Pigmente zum Färben der Zusammensetzung selbst oder der Haut oder jeder weitere Bestandteil, der üblicherweise als Adjuvans in derartigen Zusammensetzungen eingesetzt wird.

Als Lösungsmittel, um Benzylidencampher oder ein Derivat davon solubilisieren zu können, kann man Wasser, ein öl, ein Wachs, einen Monoalkohol, ein Polyol oder deren Mischung einsetzen. Als Monoalkohole oder Polyole setzt man vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Ethylenglykol oder Glycerin ein. Bei einer bevorzugten Ausführungform setzt man Benzylidencampher oder ein Derivat davon als Emulsion (Creme, Milch oder Salbe) ein, die neben dem Benzylidencampher-Derivat Fettalkohole, ethoxylierte Fettalkohole Fettsäureester oder Fettsäuretriglyceride, Fettsäuren, Lanolin oder Wachse in Gegenwart von Wasser enthält.

Man kann auch Lotionen einsetzen, beispielsweise öligalkoholische Lotionen auf Basis von niedrigen Alkoholen,

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wie Ethanol oder Glykol, beispielsweise Propylenglykol und/oder Polyolen, wie Glycerin, und ölen. Man kann auch wäßrig-alkoholische Lotionen einsetzen. Die Benzylidencampher oder ein Derivat davon enthaltende Zusammensetzung kann auch als ölig-alkoholisches, wässriges oder jQ wäßrig-alkoholisches Gel vorliegen.

Die erfindungsgemäße fotochemotherapeutische Behandlung besteht im wesentlichen darin, daß man einem Patienten ein Furocumarin in einer Dosis von 0,6 mg/kg als Tabletten jr oder Gelatinekapseln 2 bis 3 Stunden vor der Bestrahlung mit ÜV-A-Strahlen verabreicht.

10 Minuten bis 2 Stunden vor der Bestrahlung mit UV-A-Strahlen trägt man eine topische Zusammensetzung auf, welche Benzylidencampher oder ein Derivat davon enthält, welche UV-Strahlen absorbieren. Anschließend bestrahlt man den Patienten in einer mit einer UV-A-Lampe ausge-

2 rüsteten Kabine. Man bestrahlt dabei mit 8 bis 15 Joule/cm Haut.

Diese Behandlung führt man 4 χ pro Woche und insgesamt

4 bis 12 Wochen lang durch. Während der Behandlung erhöht man jede Woche die Bestrahlungsdosis gleichmäßig um etwa 10 %. Es ist so möglich, Hautkrankheiten fotochemo- _₀ therapeutisch zu heilen, ohne dabei Erytheme hervorzurufen oder eine vorzeitige Alterung der gesunden Haut zu verursachen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von „_ Benzylidencampher oder eines Derivates davon, die

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Uv-Strahlen filtrieren, bei der Fotochemotherapie.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Einem Patienten mit Psoriasis plaques verabreicht man Gelatinekapseln mit 40 mg 5-Methoxypsoralen. Man wartet ¹^ dann 30 Minuten und verabreicht dem Patienten eine zweite Gelatinekapsel, die etwa 15 mg 8-Methoxypsoralen enthält. Nach 2-stündigem Warten trägt man auf die Haut eine Salbe mit folgender Zusammensetzung auf:

Triethanolaminsalz der Terephthaliden-

3,3'-dicampher-10-sulfonsäure 4,0 g

Stearylalkohol . 3,0 g

Lanolin 5,0 g

Vaselin 15,0 g

■ Destilliertes Wasser g.s.p. 100 g

30 Minuten danach setzt man den Patienten einer

2 UV-A-Bestrahlung mit einer Dosis von 8 Joule/cm Haut aus. Diese Behandlung setzt man 10 Wochen fort, wobei man 2 bis 3 χ pro Woche behandelt. Die Bestrahlungsdosis

2 am Ende beträgt etwa 15 Joule/cm .

Die Krankheit konnte geheilt werden, ohne daß eine beschleunigte Alterung der gesunden Haut eintrat und ohne daß sich bei der gesunden Haut ein starkes Erythem ausbildete.

3522950

! M/26 102

Beispiel 2

Man führt wie im Beispiel 1 beschriebene Behandlung
durch, ersetzt jedoch die dort verwendete Salbe durch
eine Emulsion mit folgender Zusammensetzung:

Triethanolaminsalz von Terephthaliden-

3,3'-dicampher-10,10'-disulfonsäure 3,0 ,g

Benzylidencampher 1,0 g

Cethylalkohol 3,0 g

Stearylalkohol 3,4 g mit 20 Mol Ethylenoxyd oxyethylenierter

Cetylalkohol 0,6 g mit 20 Mol Ethylenoxyd oxyethylenierter

Stearylalkohol 1,5 g

Glycerinmonostearat 2,0 g

Vasilinöl 15,0 g

Glycerin 10,0 g

destilliertes Wasser q.s.p. 100 g

Man erhält das gleiche Ergebnis wie im Beispiel 1.

Beispiel 3

Man verfährt wie im Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch die dort verwendete Salbe durch ein Gel, das man auf die Haut aufträgt. Dieses Gel besitzt folgende Zusammensetzung:

4'-Butoxy-3·-methoxy-3-benzylidencampher 1,5 g ■4-[(2-0x0-3-Bornyliden)methyl]phenyltrimethylammoniumsulfat 2,0 g

ORIGINAL INSPECTED

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Hydroxypropylcellulose ("KLUCEL HF"

von der Fa. Hercules) 2,0 g

Wasser/Ethanol (20/80) q.s.p. 100 g

Man erhält dieselben Ergebnisse wie oben beschrieben.
10

Beispiel 4

Man verfährt wie im Beispiel 1 beschrieben, ersetzt je- ^5 doch die dort eingesetzte Salbe durch eine öligalkoholische Lotion, die man auf der gesunden Haut verteilt. Diese Lotion besitzt folgende Zusammensetzung:

3-N-(2-Ethylhexyl)-benzylidencampher-10-

sulfonamid 2,0 g

4'-Butoxy-3·-methoxy-B-benzylidencampher 2,0 g

β-Carotin 0,15 g

Ethylalkohol zu 96° 45,0 g

Cg-C₁₂~Fettsäuretriglyceride g.s.p. 100 g

Man erhält dieselben Ergebnisse wie oben beschrieben.

Claims

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Patentansprüche

10 1

Mittel zur Fotochemotherapie, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) mindestens ein Furocumarin und getrennt davon

b) mindestens Benzylidencampher oder ein UV-Strahlen absorbierendes Derivat davon enthält.

Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das UV-Strahlen absorbierende Benzylidencampher-

derivat ausgewählt ist unter:

— p-Methylbenzylidencampher·,

— 3-p-Oxybenzyliden-2-bornanone der folgenden allgemeinen Formel:

worin

und Z' jeweils ein Wasserstoffatom oder einen SO-jH-Rest oder ein Salze dieser Sulfonsäure mit einer organischen oder anorganischen Säure bedeuten, wobei mindestens einer der Reste Z.
stoffatom bedeutet,

oder Z' ein Wasser-

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ein Wasserstoffatom,einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Rest

-(CH₂CH₂O)_nH, -(CH₂-CHO)_n-H, -CH₂-CHOH-CH₃,

CH₂OH

CH₀CH₀N^ , -CH₀CHOH-CH₀-N ^J oder

^XR₄ ^R4

- (CH₂)_mCO₂R bedeutet, wobei

R für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, -(CH-J₃-SO₃H oder ein Salz dieser Säure mit einer organischen oder anorganischen Base

on oder auch einen divalenten Rest -(CH₀) - oder· -CH^-CHOH-CH₀ bedeutet,

m für 1 bis 10 steht,
η für 1 bis 6 steht und

R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls verzweigten oder hydroxylierten Alkylrest bedeuten oder auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen äminoaliphatischen Heterocyclus bilden,

R₀ ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen divalenten -O-Rest bedeutet, welcher mit dem Rest R₁ verbunden ist, wenn letzterer Rest auch einen divalenten Rest

bedeutet und

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q für 1 oder 2 steht,

mit der Maßgabe, daß, falls q für 2 steht, R₁ einen divalenten Rest bedeutet und, falls R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R_ auch ein Wasserstoffatom bedeutet und daß außerdem, falls R

Alkoxyrest bedeutet, deuten kann;

einen

auch einen Methylrest be

Benzylidencampher-Derivate der folgenden allgemeinen Formel:

R₁-CH₂

worin

R.

R,

ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SO^ M bedeutet, wobei M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder eine N (R₃).-Gruppe darstellt, wobei R-. ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

einen linearen oder verzweigten Cj-C.-Alkylrest oder Cj-C.-Alkoxyrest bedeutet,

eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet, .wobei, .· falls n^2 ist, die Reste R₂ gleich oder ver-

M/26 102

schieden sein können, Z für eine Gruppe:

CH₂-R₄

steht, wobei

15 R, die gleichen Bedeutungsmöglichkeiten besitzt, wie

R. und mit R₁ gleich oder davon verschieden sein kann oder auch eine Gruppe

- CH = C

worin

R₅ ein Wasserstoffatom,einen Cj-C.-Alkylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome oder durch Alkyl-²⁵ oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Arylrest oder eine Gruppe

-CN₇ -COOR₇ oder -CON bedeutet und

^^R10 30

R₆ eine Gruppe -COORo oder -CON

^R10

bedeutet, wobei

35 R und Rg,die gleich oder verschieden sind, einen Alkyl· Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, der gegebenenfalls

M/26 102

durch Hydroxy-, Alkoxy-, Amin- oder quaternären Ammoniumgruppen substituiert ist, und

Rq und R₁₀/ die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylrest mit bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, welcher gegebenenfalls durch Hydroxy-, Alkoxy-, Amin- oder quaternäre Ammoniumgruppen substituiert ist,

mit der Maßgabe, daß, falls R₅ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, R_fi auch einen Rest -COO M bedeuten kann, wobei M die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

wobei die beiden Methylidencampherreste einerseits und der Rest Z andererseits entweder in p-Stellung oder in m-Stellung zueinander am aromatischen Kern A gebunden sind;

Sulfonamidderivaten von 3-Benzylidencampher der allgemeinen Formel:

worin

ein Wasserstoffatom oder den Rest Y bedeutet,

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Y oder Z bedeutet,

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest Y oder Z bedeutet,

eine Gruppe -SO₉-N.

bedeutet, wobei

R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R_ ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, wobei diese verschiedenen Reste 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweisen und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppen substituiert sind, wobei R₁ und R₂ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten,

Z für eine der folgenden Gruppen steht:

^Z1 ⁼

-CH

worin Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

oder

CH.

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oder

^Z3 =

TJ -p

-C = C-R-

, worin R₃ ein Wasserstoffatom

oder einen Rest -CN oder COR₅ bedeutet, R₄ einen Rest -CORg bedeutet, wobei die ReStBR₅ und Rg, die gleich oder verschieden sind, eine Alkoxy- oder Alkylaminogruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten,

mit der Maßgabe, daß einer der Reste X₁, X₃ und X₃ von den beiden anderen Resten verschieden ist und daß,

a) falls

ein Wasserstoffatom bedeutet,

X₂ und X₃ voneinander verschieden sind und nicht die Bedeutungen Z₂ und Z₃ annehmen können, wobei einer der beiden Reste obligatorisch die Bedeutung Y oder Z₁ besitzt,

b) falls

und X

₁ die Bedeutung Y besitzt, X₂ und X₃ von Y verschieden sind und nicht gleichzeitig die Bedeutung Z₁ oder können,

oder Z₃ annehmen

-Benzylidencampher-Derivaten mit einem quaternären Ammoniumrest am Benzolkern in p-Stellung zum Bornylidenrest der allgemeinen Formel:

X'

M/26

worm

R ein Wasserstoff atom oder eine C.-C^-Alkylgruppe bedeutet,

Y ein Halogenatom, eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet,

X~ ein Halogenidion oder eine Aryisulfonat- , Alkylsulfonat-, Camphersulfonat- oder Alkylsulfatgruppe bedeutet,

Benzylidencampherderivaten, die am Methylrest in 10-Stellung vom Campherring oder in 3'- oder 4'-Stellung am Benzolring sulfoniert sind mit folgender Formel:

worin

R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,wie Cl oder F_;oder einen C, .-Alkylrest bedeutet,

R¹ und R" jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SO^M bedeuten, wobei M ein Wasserstoffatom, eine organische Ammoniumgruppe oder ein Metall bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R" und R" kein Wasserstoffatom bedeutet,

oder der Formel

M/26

worm R¹

und

ein Wasserstoffatom oder einen Rest -SO₃M bedeutet

R" für SO₃M steht, wobei M ein Wasserstoffatom, eine organische Ammoniumgruppe oder ein Metallatom darstellt, und

—p-Methylbenzylidencampherderivaten, die an der p-Methylgruppe substituiert sind, der allgemeinen Formel:

Y-CH.

worxn

Y und Y¹ für H oder SO₃H und die entsprechenden Salze mit organischen oder anorganischen Basen stehen, wobei mindestens einer der Reste Y und Y¹ ein Wasserstoffatom

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M/26 102

§ bedeutet,

Z¹ für die Gruppen: -CH₃R, -CHR¹R¹, -CHO oder -COOR" steht, wobei R für -OR₄, -OCOR₅, -SRg, -CN oder -COOR" steht,

R₄ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Polyoxyethylen-, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Menthyl- oder Dialkylaminoalkylrest bedeutet,

R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Arylrest oder einen gegebenenfalls aromatischen Heterocyclus mit 5 bis 6 Gliedern bedeutet,

R₆ ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Carboxyalky1-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aryl- oder 3-Alanylrest bedeutet,

__Ω R¹ für -0R'₄ oder -SR'g steht, wobei R' und R'g jeweils dieselben Bedeutungen wie R₄ und Rg besitzen, jedoch nicht für Wasserstoff, Polyoxyethylen, Hydroxyalkyl , 3-Alanyl und Aryl stehen können, und

R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet. 25

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem UV-Strahlen absorbierenden Benzylidencampher-Derivat um 4^uButoxy-3'-methoxy-3-benzylidenbornanon, Terephthalyliden-3,3'-dicampher-10-sulfonsäure, Terephthalyliden-3,3'-dicampher-10,10*-disulfonsäure sowie die Salze davon, 4-(Ethyl-2'-carboxyethylacrylat)benzylidencampher, Benzylidencampher, 4-/"( 2OXO-3-Bornyliden) methyl7phenyl-trimethylammoniummethylsulfat, N-(2-Ethylhexyl)3-benzyliden-IO-camphersulfonamid, 3-(2-oxo-3-Bornylidenmethyl)benzolsulfon-

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säure, 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure, 3-Benzyliden-2-oxo-10-bornansulfonsäure,

p-Methylbenzylidencampher, sowie die Salze davon handelt.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Furocumarin um 8-Methoxypsoralen, 5-Methoxypsoralen, 4,5,8-Trimethylpsoralen, 3-Carbethoxypsoralen, Angelicin, 4',5'-Dimethylangelicin, (3-4-h)Pyridopsoralen ,und (3-4-c)Pyridopsoralene handelt.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Furocumarin in oral absorbierbarer Form vorliegt und daß der Benzylidencampher oder die Derivate davon in topisch verabreichbarer Form vorliegen.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Furocumarin in Form von Tabletten oder Gelatinekapseln vorliegt und daß der Benzylidencampher oder eines der UV-Strahlen absorbierenden Derivate davon in Form eines Öls, einer Lotion, einer Emulsion (Creme, Salbe oder Milch) oder in Form eines Gels vorliegt.

go 7· Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Benzylidencampher oder ein Derivat davon zusammen mit üblicherweise in topisch anzuwendenden Zusammensetzungen vorhandenen pharmazeutischen Adjuvantien, wie Verdickungsmitteln,

gg überfettenden Mitteln, Erweichungsmitteln, Befeuchtungsmitteln, grenzflächenaktiven Mitteln,

12
_χ Μ/26 102

C Konservierungsmitteln, Antischaummittel^ ölen, ο

Wachsen, Farbstoffen und/oder Pigmenten, vorliegt.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Benzylidencampher oder das Derivat davon in Form einer Emulsion vorliegen, die außerdem Fettalkohole, ethoxylierte Fettalkohole, Fettsäureester oder Fettsäuretriglyceride, Fettsäuren, Lanolin, öle und Wachse in Gegenwart von Wasser aufweist.

9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch

gekennzeichnet, daß das Benzylidencampher-Derivat in Form einer ölig-alkoholischen,oder wäßrigalkoholischen Lotion vorliegt.

10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch

gekennzeichnet, daß das Benzylidencampher-Derivat in Form eines ölig-alkoholischen, wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Gels vorliegt.

11. Verwendung von Benzylidencampher oder einem UV-Strahlen absorbierenden Derivat davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beschrieben, zur fotochemotherapeutischen Behandlung von Hautkrankheiten.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei man Benzylidencampher zusammen mit einem Furocumarin einsetzt.