LU85438A1

LU85438A1 - Association medicamenteuse utilisee en photochimiotherapie

Info

Publication number: LU85438A1
Application number: LU85438A
Authority: LU
Inventors: Gerard Lang; Andre Deflandre; Irena Beck
Original assignee: Oreal
Priority date: 1984-06-27
Filing date: 1984-06-27
Publication date: 1986-01-24
Also published as: DE3522850A1; US4994263A; FR2566662A1; FR2566662B1; GB2161075B; GB2161075A; GB8516235D0

Description

Association médicamenteuse utilisée en photochimiothérapie.

La photochimiothérapie a été développée récemment en vue notamment du ; traitement de certaines maladies de la peau comme les différentes variétés de psoriasis, les dermatoses chroniques, telles que les dermatoses palmaires et , plantaires, l'herpès simplex, le vitiligo et l'alopécie aréata. Ce traitement est basé sur l'interaction de lumière ultraviolette située dans la gammp des UV-A associé à une administration de dérivés photoactifs choisis dans la a famille des furocoumarines.

Ce traitement est plus particulièrement désigné par "PUVA thérapie" qui signifie psoralène plus UVA.

La pénétration des rayons UV-A étant limitée aux couches superficielles de la peau et la photoactivation du psoralène se produisant uniquement à ces longueurs d'onde, ce traitement thérapeutique a permis de localiser en surface une chimiothérapie de la peau évitant à d'autres tissus les effets cytotoxiques éventuels.

L’utilisation des furocoumarines qu'elles soient d'origine naturelle ou de synthèse dans le cadre de la PUVA thérapie présente cependant un certain nombre d'inconvénients en raison de certains accidents cutanés qui se manifestent par des érythèmes violents, des lésions eczématiformes suivies de pigmentations rémanentes irrégulières notamment dans le cas des applications topiques de furocoumarines.

Ces réactions cutanées à la suite de l'exposition à la lumière ultraviolette sont appelées des "réactions phototoxiques" entraînant un vieillissement accéléré de la peau saine.

Il en est de meme dans le cas d'une absorption par voie orale de dérivés de furocoumarlne suivie d'une exposition à un rayonnement ultraviolet intense dans une cabine d'irradiation au moment ou la concentration en furocoumarlne est maximale au niveau de la peau et dans la circulation sanguine. Il s'ensuit généralement un érythème violent après chaque exposition et une accélération du vieillissement de la peau après les dizaines d'expositions que comporte un traitement complet.

' Malgré la grande valeur de ce traitement thérapeutique ces réactions s,- phototoxiques posent un problème pour l'utilisation de cette thérapie. C'est ~ ainsi que pendant le traitement il est souvent recommandé au patient de //

T

2 * porter des lunettes filtrantes efficaces aux rayons ultraviolets pour éviter une cataracte précoce et de se protéger du soleil après ingestion des furo-coumarines afin de ne pas exacerber les effets de l’exposition ultraviolette v en cabine.

La demanderesse a découvert maintenant, de façon surprenante, qu’il était possible de réduire notablement les effets secondaires néfastes résultant de l’utilisation des furocoumarines dans le cadre de la photochimio-thërapie sur la peau ne présentant pas de lésions grâce à l’utilisation du benzylidène camphre ou de ses dérivés sans toutefois altérer l’effet thérapeutique sur les lésions que l'on souhaite traiter.

’ L'expression "benzylidène-camphre ou ses dérivés" englobe les composés absordant aussi bien les rayonnements dans la zone des UV-A que dans la zone des UV-B.

Cet effet semble être dû et sans que cette explication soit limitative au fait que le benzylidène camphre ou ses dérivés sont capables de désactiver le niveau triplet des furocoumarines conformément à l’équation Pso* + Bz - C-^-Pso + Bz - c*

Pso signifie psoralène et Bz - C désigne benzylidène-camphre ou ses dérivés. En effet l'action des furocoumarines semble être dû au fait que ces dernières sont excitées électroniquement lors de l'absorption de la lumière ultravio- '1' lette et c’est le niveau excité triplet qui est un précurseur de toutes les réactions photobiologiques connues.

Du fait de l’utilisation de benzylidène camphre ou de ses dérivés la molécule de furocoumarine se retrouve dans un état fondamental non excité et la molécule de benzylidène camphre ou de ses dérivés excité se désactive ensuite par une isomérisation Εξ—->Zintramolëculalre selon l’équation sui-vante î

Bz - C*—^ Bz - C (E) + * Bz - C(Z)

Des essais réalisés par la demanderesse ont monté notamment qu’une _3 , concentration de benzylidène-camphre ou de ses dérivés voisine de 4.10 mole par litre était suffisante pour inhiber fortement les réactions de photoaddition des furocoumarines sur l’ADN et de photoréticulation de l’ADN dans des proportions importantes qui sont à l’origine de la phototoxicité des furocoumarines.

= D’autres essais, in vivo ont montré que l’utilisation d’une composition filtrante contenant du benzylidène-camphre ou de ses dérivés utilisés seuls f \ r ' t 3 ou en mélange, atténue dans des larges proportions les réactions phototoxi-ques Induites sur la peau saine par ingestion ou application topique de furocoumarines suivie d'une irradiation ultraviolette.

; C'est ainsi qu'en associant avec un traitement à base de furocoumarines Z un traitement à base de benzylidène-camphre ou de ses dérivés en photochimio- H thérapie on permet aux malades de mener une vie presque normale sans fuir la lumière solaire au coursdu traitement.

La présente invention a donc pour objet l'association dans le cadre de la photochlmiqthérapie et en particulier en PUVA thérapie de furocoumarines et de benzylidène camphre ou de ses dérivés.

* D'autres objets apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.

L'association médicamenteuse conforme à l'invention, destinée à être utilisée en photochimiothérapie est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle comprend une furocoumarine et le benzylidène-camphre ou l’un de ses dérivés filtrant les rayons UV pour être utilisés, séparément et éventuellement de façon décalée dans le temps dans le cadre dudit traitement.

Les dérivés du benzylidène-camphre filtrant les rayonnements ultraviolets sont choisis plus particulièrement parmi : - le benzylidène-camphre - le p-mëthyl benzylidène-camphre, - les 3-p-oxybenzylidène 2-boraanones t * , du brevet français n° 2.430.938 ayant pour formule : dans laquelle Λ ^ 2γ et Z^ désignent respectivement un atome d'hydrqgène ou un radical SO^ÏÏ, ou un sel de cet acide sulfonique avec une base minérale ou organique; l'un au moins des deux radicaux Z^ ou Z' ^ représentant un atome d'hydrogène;

Rj, désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuellement ramifié - contenant 2 à 18 atones de carbone, un radical alkényle contenant 3 à 18 atomes de carbone, un radical > 4 R, / 3

- (CH2CH20)nH, - (CH2-ÇHO)^ H, - CH2-CHOH-CH3, -CH^CH^N

Ci H. 2 OH R^ R-✓ 3 - CH2-CHOH-CH2-N , -(CH2)mC02R dans lequel R désigne H, un radical R4 ^ alkyle contenant 1 ä 8 atomes de carbone, -(CH2)3- SO^H ou un sel de cet acide avec une base organique ou minérale, ou encore un radical divalent -(CH2)m ou - CH2-CHOH-Cïï2; m ayant les valeurs 1 à 10, n les valeurs 1 à 6; R^ et R^ représentant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éven-s tuellement ramifié ou hydroxylé ou bien formant ensemble un hëtërocycle aminoaliphatique avec l'atome d'azote, R2 désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical divalent -O- relié au radical R^ lorsque celui-ci est également divalent ^ désigne 1 ou 2, étant entendu que lorsque q a la valeur 2, R^ est un radical divalent et que lorsque R^ désigne hydrogène, R2 désigne également hydrogène; et en outre lorsque R2 désigne alcoxy, peut également désigner méthyle; - les benzylidène camphres décrits dans le brevet belge n° 897 051 ayant pour formule : (Vn

* dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou un radical -S0^^ où H

désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement «(R^)^, désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en à c4> R2 désigne un radical alkyle en Cj-C^, linéaire ou ramifié ou un radical alcoxy en C^-C^, n étant un nombre entier allant de 0 à 4, lorsque n ^ 2, les radicaux R2 peuvent être identiques ou différents.

» 5 * · Z représente un groupement ch2-r4

0 e=^ N

— _ “ -CHs= ^ ^ 1, dans lequel a les mêmes significations que Rj et peut être égal a R^ ou différent de R^ ou bien un groupement Rc / 5

-CH - C

Nr6 dans lequel R^ désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle en à C^, un radical aryle, éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par des groupes alkyle ou alcoxy en à C^,

un groupement - CN, -COORy ou -CON

^R10 et /R9 R, désigne un groupement -C00Ro ou -CON o o \ *· R10

Ry et Rg, identiques ou différents, étant des radicaux alkyle, alcënyle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium (. quaternaire,

Rg et R1q identiques ou différents, désignant un atome d'hydrogène ou des ’ radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire, ou bien lorsque R,. désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué, Rg peut aussi représenter un radical -C0<$^, M j étant défini comme ci-dessus, -t» , 6 les deux radicaux mëthylidène camphre d'une part et Z d'autre part étant fixés sur le noyau aromatique A soit en position para, soit en positon meta, l'un par rapport à l'autre; - les sulfonamides dérivés du benzylldène camphre décrits dans le brevet ^ belge n° 897 241 ayant pour formule : * ch2 - Χχ •Λ KJ-* 3 X2 dans laquelle X^ désigne un atome d'hydrogène ou le radical Y; X2 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C^-C^ ou un radical Y ou Z; X3 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou - alcoxy en C^-C^ ou un radical Y ou Z; : ^R! £ Y désigne le groupement -SC^-N dans lequel ^R2

Rj désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en

W

* R2 dêslgne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcényle linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle ou aralkyle, ces différents radicaux en Cj-C^ 5 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcoxy ou di— alkylamino;

Rj et R2 ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrogène; Z désigne l'un des groupements suivants : 4» 7 ί

h ™2T

1 0=T-- t s _CH**==l^ „ où Y a la signification mentionnée ci-dessus OU Z2 * CHg 0—O -^=<1/1 T J* .

ou = -C = C - Rg ou R^ désigne un atome d'hydrogène, un radical -CN ou COR,. ; R^ désigne un radical -CORg dans lesquels Rg et Rg identiques ou différents sont des groupements alcoxy ou alkylamino en à la condition que l'un des symboles X^, et X^ soit différent des deux autres et que : a) lorsque désigne un atome d'hydrogène, X2 et X^ soient différents entre eux et ne puissent pas prendre les valeurs Z2 et Z^, l'un des deux ayant obligatoirement la valeur Y ou Z^, « h) lorsque X^ a la valeur Y, X2 et Xg soient différents de Y et ne puissent ^ prendre simultanément la valeur Z^ ou Z2 ou Z^ - les dérivés du henzylidène-camphre comportant un radical ammonium quaternaire sur le noyau benzénique en position para par rapport au radical bornylidène selon le brevet français n° 2.199.971, ayant pour formule : ch3

CH

^ - CH, X® I 3

R

Y

dans laquelle : “R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, s.

* 8 *.* - Y représente un halogène, un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, - X~ représente un halqgénure, un arylsulfonate, un alkylsulfonate, un camphosulfonate ou un alkylsulfate; - les dérivés du benzylidène-camphre sulfonés sur le radical méthyle en position 10 du camphre ou en position 3' ou 4' sur le noyau benzënique selon les brevets français n° 2.236.515 et 2.282.426, ayant respectivement pour * formules : ,IH2 R j/\=o ^=CH--’ R" dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel que Cl ou F, un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone; R' et R" désignent chacun un atome d'hydrogène, un radical -SO^M dans lequel M désigne H, un groupement ammonium organique, ou un métal, l'un au moins des radicaux R' et R" n’ayant pas la valeur H, et ch2 ,, dans laquelle R’ désigne un atome d'hydrpgène ou un radical -SO^H et R” désigne SO^M dans lequel H désigne H, un groupement ammonium organique ou un • métal; - les dérivés du p-méthylbenzylidène-camphre substitués sur le groupe p-mëthyle selon les brevets français n° 2.383.904, 2.402.647 et 2.421.878 ayant respectivement pour formules : î n » 9 fr 7-9¾

L

NK011 m r\ --Y1

T

dans laquelle Y et Y' désignent H ou SO^H et les sels correspondants avec les bases organiques ou minérales, l'un au moins des radicaux Y et Y* ayant la valeur H; Z' désigne les groupements -CH^R, - CHR'R', -CHO, -COOR" avec R = - OR^, -ocor5, - sr6, - CN, - COOR", R^ = H, alkyle, polyoxyëthylène, aryle substitué ou non, menthyle, dialkyl-amlnoalkyle R^ = alkyle, alkényle, aryle, hétérocycle aromatique ou non contenant 5 à 6 chaînons, C Rg H, alkyle, carboxyalkyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle, aryle, alanyl-3, R' " -OR'^ ou -SR* g dans lesquels R'^ et R'g peuvent avoir respectivement les ' mêmes valeurs que et Rg, excepté la valeur hydrogène, polyoxyëthylène, hydroxyalkyle, alanyl-3 et aryle R" * hydrogène ou alkyle.

A titre de composés particulièrement préférés filtrant le rayonnement UV utilisés selon l'invention, on peut citer : le benzylidène-camphre, le méthyl-sulfate de 4-/^2-oxo-3-bornylidène)méthyl7phényl triméthylammonium, le p-mé-thyl benzylidène camphre, le N-(2-éthylhexyl) 3-benzylidène 10-camphosulfo-namide, l'acide 3-(2-oxo-3-bornylidène méthyl)-benzène sulfonique, l'acide 2-mëthyl-5-(2-oxo-3-bornylidène méthyl) benzène sulfonique, l'acide 3-ben-zylidène-2-oxo-10-bomane sulfonique, l’acide tëréphtalidëne 3,3'-dicampho 1 ΙΟ,ΙΟ'-disulfonique, l'acide téréphtalidène, 3,3'-dicampho 10-sulfonique, le 4-(2*-carboxyéthyl acrylate d'éthyle) benzylidène-camphre, le 4’-butoxy ~ 3'-mêthoxy 3-benzylidène bomanone, ainsi que leurs sels.

te 10

Les furocoumarines sont choisies plus particulièrement parmi le 8-méthoxy psoralène (8 HOP),le 5-méthoxy psoralène (5 MOP), le triméthyl-4, 5, 8-psoralène, le carbéthoxy-3 psoralène, l'angéllcine, la dimëthyl-4*, 5* angëlicine, les pyrido(3-4-h)psoralènes, les pyrido(3-4-c)psoralènes.

y*

Dans le cadre de l'invention les furocoumarines sont administrées sous „ des formes classique soit par absorption par voie orale soit sous forme topique.

Ces formes sont connues en elles-mêmes dans l'état de la technique. Au sujet de tels traitements et des modes d'administration on peut se référer aux articles de la littérature et notamment à ARCH. DEKMAIOL. Vol. 113, décembre 1977, pages 1667 à 1670 Henry H. ROENIGK et Jones S. MARTIN, à "British Journal of Dermatology" (1979) Vol. 101 pages 369 â 377, H. HONIGSMANN et autres et "British Journal of Dermatolpgy" (1977) 96, pages 1 à 10 K. WOLFF et autres.

Les furocoumarines peuvent notamment être absorbées sous forme de gélules, de comprimés etc. La dose généralement absorbée est de l'ordre 0,1 a 1 mg/kg et est adaptée a la sensibilité cutanée de chaque patient.

Le benzylidëne-camphre ou ses dérivés filtrant les UV défiais ci-dessus sont appliqués sous forme de compositions topiques et en particulier sous forme d’huile, d'émulsion, de lotion, de gel et peuvent être conditionnés en ; aérosol. Ces compositions contiennent de 1 à 10% de benzylidëne-camphre ou de ses dérivés et en particulier de 2 à 6%.

^ , Les compositions à base de benzylidène-camphre utilisées dans l'associa tion conforme à l'invention peuvent contenir différents adjuvants mis en oeuvre habituellement dans des compositions destinées à des applications topiques, en pharmacie et choisis parmi les épaississants, les adoucissants, les humectants, les surgraissants, les émollients, les mouillants, les tensio-actifs, les conservateurs, les anti-mousses, les huiles, les cires, les colorants et les pigments ayant pour fonction de colorer la composition elle-même ou la peau ou tout autre ingrédient habituellement utilisé comme adjuvant dans ce type de composition.

Comme solvant de solubilisation pour le benzylène-camphre ou ses dérivés on peut utiliser, l'eau, une huile, une cire, un mono-alcool, un polyol ou leur mélange. Les mono-alcools ou polyols particulièrement préférés sont l’ëtha- te - nol, l'isopropanol, l'éthylène glycol ou la glycérine.

Ί 11

Une forme de réalisation préférée de 1* invention consiste à utiliser le benzylidène-camphre ou ses dérivés sous forme d'une émulsion, (crème, lait ou onguent) comprenant en plus des dérivés de benzylidène-camphre, des alcools gras, des alcools gras éthoxylés, des esters d'acides gras ou des triglycéri-c· des d’acides gras, des acides gras, de la lanoline, des cires, en présence » d'eau.

Une autre forme de réalisation est constituée de lotions telles que des lotions oléoalcooliques à base d'alcools inférieurs tels que l'éthanol ou de glycol tel que le propylêne glycol et/ou de polyols tels que la glycérine et et d'huiles ou encore de lotions hydroalcooliques. La composition contenant le benzylidène-camphre ou un de ses dérivés peut également être mise en oeuvre sous forme d'un gel oléoalcoolique, aqueux ou hydroalcoolique.

Le traitement de photochlmiothérapie conforme à l'invention consiste essentiellement à faire absorber au malade une furocoumarine dans les doses de l'ordre de 0,6 mg/kg sous forme de comprimés ou de gélules, 2 à 3 heures avant qu'il soit exposé au rayonnement UV-A.

On applique sous forme topique une composition contenant le benzylidène-camphre ou l'un de ses dérivés filtrant les rayonnements ultraviolets, 10 minutes à 2 heures avant l'exposition aux UV-A. On procède ensuite à l'irradiation du malade dans une cabine équipée d'une lampe UV-A â raison de 8 à 15 r 2 „ joules/cm de peau.

^ Le traitement s'effectue deux à quatre fois par semaine et dure de ' quatre à douze semaines. Au cours du traitement on augmente régulièrement toutes les semaines la dose d'irradiation d'environ 10%. La demanderesse a ainsi constaté qu'il était possible de soigner les maladies de la peau par photochimiothérapie sans entraîner des érythèmes ou un vieillissement prématuré de la peau saine.

Un autre objet de l'invention est constitué par l'utilisation de benzylidène-camphre ou de ses dérivés filtrant les rayonnements ultraviolets dans le cadre du traitement de photochlmiothérapie.

Les exemples qui suivents sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.

c « 12 EXEMPLE 1 A un malade atteint de plaques de psoriasis on fait absorber sous forme de gélules 40 mg de 5-méthoxy-psoralène. Après 30 minutes d'attente on lui fait absorber une seconde gélule contenant environ 15 mg de 8-méthoxy-psora- s.

4 lène. Après 2 heures d'attente on applique sur la peau un onguent avant la composition suivante : - Sel de triéthanolamine de l'acide téréphtalylidène 3,3'-dicampho 10 sulfonique 4,0 g - Alcool stéarylique 3,0 g - Lanoline 5,0 g - Vaseline 15,0 g - Eau distillée q.s.p. 100,0 g 30 minutes après on expose ensuite le malade à un rayonnement ultra- 2 violet A à une dose de 8 joules/ cm de peau.

Ce traitement est poursuivi pendant 10 semaines à raison de deux à trois traitements par semaine en terminant l'irradiation avec une dose d'environ 15 joules/cm2.

La demanderesse a pu constater une guérison du malade sans vieillissement accélérée ou sans grand érythème de la peau saine.

EXEMPLE 2 \ On procède au meme traitement que celui indiqué dans l'exemple 1 mais au ^ lieu d'utiliser l'onguent décrit on applique une émulsion ayant la composi- v - tion suivante : - Sel de triéthanolamine de l'acide téréphtalylidène 3,3'-dicampho-10, 10'-disulfonique 3,0 g - Benzylidène-camphre 1,0 g - Alcool céthylique 3,0 g - Alcool stéarylique 3,4 g - Alcool cétylique oxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène 0,6 g - Alcool stéarylique oxyéthyléné à 20 moles d’oxyde d'éthylène 1,5 g - Monostëarate de glycérol 2,0 g * - Huile de vaseline 15,0 g

-:V

- Glycérine 10,0 g - Eau distillée q.s.p. 100,0 g 13 ^mSÊÊtÊÊÈfiient le même résultat qu'à l'exemple 1.

EXEMPLE 3

Ou procède came décrit dans l'exemple 1 mais on utilise à la place de l'onguent une composition sous forme de gel qu'on applique sur la peau. Ce gel a la canposition suivante : - 4'-butoxy-3 ' -mëthoxy-3-benzylidène-camphre 1,5 g t, - Méthylsulfate de 4 (2-oxo-3-bornyl idène) -méthylj phényl-triméthylammonium 2,0 g

- Hydroxypropylcellulose vendue par la Sté HERCULES

sous le nom de "KLUCEL HF" 2,0 g - Eau/éthanol (20/80) q.s.p. 100,0 g

On note les mêmes résultats que ci-dessus.

W

w

Claims

14

1. Association médicamenteuse destinée à être utilisée en photochimiothérapie caractérisée par le fait qu'elle comprend a) au moins une furocou-marlne et b) au moins du benzylidène-camphre ou un de ses dérivés filtrant S les rayonnements ultraviolets^ces composés a) et b) étant destinés à une utilisation séparée et éventuellement décalée dans le temps dans le cadre de la photochimiothérapie.

2. Association selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le dérivé de benzylidène-camphre filtrant le rayonnement ultraviolet est choisi parmi : - le p-mëthyl benzylidène-camphre - les 3-p-oxybenzylidène 2-bornanones de formule : Z* -* i 1 o __El 'ά/Η -i q dans laquelle Z^ et Z’ ^ désignent respectivement un atome d'hydrogène ou un ^ radical SO^H, ou un sel de cet acide sulfonique avec une base minérale ou ς organique, l'un au moins des deux radicaux Z^ ou Z' ^ représentant un atome ^ d'hydrogène; R^ désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle éventuelle ment ramifié contenant 2 à 18 atomes de carbone, un radical alkényle contenant 3 à 18 atomes de carbone, un radical - (CH2CH20)nH, -(CH2-ŒO>^- H, -CH2-CHOH-CH3, -CH2-CH2N ch2oh ^ r4 / R3 -CH2-CH0H-CH2-N , -(CH2)mC02R dans lequel R désigne H, un radical \ alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, -(CHj,)^- SO^H ou un sel .de cet acide avec une base organique ou minérale, ou encore un radical divalent f. -(CH2)m °U ”CH2-CHOH-CH2 ’ — ayant les valeurs 1 à 10, n. les valeurs 1 à 6; et R^ représentant chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuel- 15 lement ramifié ou hydroxylë ou bien formant ensemble un hëtérocycle aminoali-phatique avec l,atome d'azote, désigne un atome d'hydrogène, un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical divalent — 0-relié au radical R^ lorsque celui-ci est également divalent, ^ désigne 1 ou , 2, étant entendu que lorsque q a la valeur 2, est un radical divalent et * que lorsque R^ désigne hydrogène, R£ désigne également hydrogène; et en outre lorsque R£ désigne alcoxy, peut également désigner méthyle; - les dérivés de benzylidène camphre de formule : *1—Pî <v, /Npo KIM— —C 3 dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou un radical -SOou H désigne un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement Â(R^)^, R^ désignant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en à C^; R2 désigne un radical alkyle en C^-C^, linéaire ou ramifié ou un radical alcoxy en C^-C^, n étant un nombre entier allant de 0 à 4, lorsque n ^2 les radicaux R2 peuvent être identiques ou différents; Z représente un groupement CV*4 °—/\ dans lequel R^ a les mêmes significations que R^ et peut être égal à R^ ou différent de R^ ou bien un groupement R5 -CH = X R6 dans lequel R,. désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle en à C^, un radical aryle éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou par des » groupes alkyle ou alcoxy en à C^, /W , 16 /*9 un groupement -CN, -COORy ou -CON^ R10 et Λ ^ Rg désigne un groupement -COORg ou -CON *10 Ry et Rg identiques ou différents, étant des radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone éventuellement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire, Rg et R^0 identiques ou différents, désignant un atome d'hydrogène ou des radicaux alkyle, alcényle, cycloalkyle ou aralkyle contenant au maximum 20 atomes de carbone, éventuellement substitués par des groupes hydroxy, alcoxy, amine ou ammonium quaternaire, ou bien lorsque R^ désigne un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle éventuellement substitué, R^ peut aussi représenter un radical -CO M étant défini comme ci-dessus, les deux radicaux méthylidène camphre d'une part et Z d'autre part étant fixés sur le noyau aromatique A soit en position para soit en position meta l'un par rapport à l'autre; - les sulfonamides dérivés du 3-benzylidëne camphre de formule : CH2 - Xj V - rS γ-χ3 X2 dans laquelle désigne, un atome d'hydrogène ou le radical Y; * * 17 %2 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C^-C^ ou un radical Y ou Z; Xg désigne un atome d’hydrpgène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy en C^-C^ ou un radical Y ou Z; - *L Y désigné le groupement -SO--N dans lequel R2 R-^ désigne un atome d'hydrqgène ou un radical alkyle ou hydroxyalkyle en crc4; R2 désigne un atome d'hydrcgène ou un radical alkyle ou alcênyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle, aryle ou aralkyle, ces différents radicaux en ^1*"^20 Pouvant ^tre substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy, alcoxy ou dialkylamlno; R^ et Rg ne pouvant désigner simultanément un atome d'hydrpgène; Z désigne l'un des groupements suivants : h = ™2Τ où Y a la signification mentionnée ci-dessus h ou z2 = ,CÏÏ3 0 H R4 ou Zg = -t = i - Rg ou Rg désigne un atome d'hydrpgène, un radical -CN ou COR ; R. désigne un radical -COR, dans lesquels R_ et R, identiques ou différents sont des groupements alcoxy ou alkylamino en C^-^q à la condition que l'un des symboles X^, Xg et Xg soit différent des deux y. autres et que : a) lorsque X^ désigne un atome d’hydrogène, X^ et X^ soient différents le entre eux et ne puissent pas prendre les valeurs Zg et Zg, l'un des deux ayant obligatoirement la valeur Y ou Z^, û Λ ^ * 18 b) lorsque a la valeur Y, X2 et X^ soient différents de Y et ne puissent pas prendre simultanément la valeur ou Z2 ou Z^ - Les dérivés de benzylidène-camphre comportant un radical ammonium quaternaire sur le noyau benzënique en position para par rapport au radical *- bornylidëne de formule : t CH^ CH^ /Vo -âi - CH3 ß y>Œ—v< r NY dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène, un groupe méthyle ou un atome d'hydrogène, X représente halogénure, un groupe aryl-sulfonate, alkylsulfonate, camphosulfonate ou alkylsulfate; - les dérivés de benzylidène-camphre sulfones sur le radical méthyle en position 10 du camphre ou en position 3' ou 4' sur le noyau benzënique de formule : /’ CH2 1. rV 'vy ^ y— ’~ch-—R" dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, tel que Cl ou F, un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone; R' et R" désignent c chacun un atome d'hydrogène, un radical -SO^M dans lequel M désigne H, un groupement ammonium organique, ou un métal, l'un au moins des radicaux R' et R" n'ayant pas la valeur H ou * 19 R* / ch2 /γ0 Yv"R" dans laquelle R' désigne un atome d’hydrogène ou un radical -SOgM et R" désigne SO^M dans lequel M désigne H, un groupement ammonium organique ou un mitai, - les dérivés de p-mëthylbenzylidène camphre substitués sur le groupe p-méthyle, de formule : Y - ch2 1 f/% k --Y’ V z' dans laquelle Y et Yf désignent H ou SOgH et les sels correspondants avec les bases organiques ou minérales, l’un au moins des radicaux Y et Y' ayant la valeur H; Z' désigne les groupements -ΟΗγ, - CHR’R', -CHO, -COOR" avec R qui désigne -OR^, -0C0R5, -SRg, - CN, -C00R", R^ désignant H, alkyle, polyoxyëthylène, aryle substitué ou non, men- — thyle, dialkylamlno alkyle, * * 20 «: Rjj désignant alkyle, alkényle, aryle, hétérocycle aromatique ou non contenant 5 à 6 chaînons, Rg désignant H, alkyle, carboxyalkyle, aminoalkyle, hydroxyalkyle, aryle, alanyl-3, R’ désigne -0R’^ ou -SR'g dans lesquels R’^ et R’g peuvent avoir res-^ pectivement les mêmes valeurs que R^ et Rg, excepté la valeur hydrogène, * polyoxyéthylène, hydroxyalkyle, alanyl-3 et aryle, R" * hydrogène ou alkyle.

3. Association selon la revendication 2, caractérisée par le fait que le dérivé de benzylidène-camphre filtrant le rayonnement ultraviolet est choisi parmi la 4’-butoxy 3’-mëthoxy 3-benzylidène bornanone, l’acide téréphtalyli-dène 3,3’-dicampho 10-sulfonique, l’acide tërëphtalylidène 3,3'-dicampho 10,10'-disulionique ainsi que leurs sels, le 4-(2’-carboxyéthyle acrylate d’éthyle)benzylidène-camphre, le benzylidène-camphre, le p-mêthylbenzylidène-camphre, le méthyl-sulfate de 4-/ (2oxo-3-bomylidène)mëthyl/phënyl trimêthylammonium, le N-(2-êthyl hexyl) 3-benzylidène-10-camphosulfonamide, l'acide 3-(2-oxo-3-bornylidène méthyl) benzène sulfonique, l’acide 2-mêthyl 5-(2-oxo-3-bornylidène méthyl)benzène sulfonique, l’acide 3-benzylidène 2-oxo 10-bomane sulfonique ainsi que leurs sels.

4. Association selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la furocoumarine est choisie parmi le 8-méthoxypsoralëne, le 5-méthoxy psoralè- -j ne, le triméthyl-4,5,8 psoralène, le carbéthoxy-3 psoralène, l’angélijcine, la diméthyl-4',5’ angëlicine, les pyrido(3-4-h)psoralènes, les pyrido(3-4-c) ·=- - psoralènes

5. Association selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que la furocoumarine est sous forme absorbable par voie orale et que le benzylidène-camphre ou un ses dérivés est sous une forme !» applicable par voie topique.

6. Association selon l'une quelconque des revendications 1 a 5, caractérisée par le fait que la furocoumarine est sous forme de comprimés ou de gélules et que la composition contenant le benzylidène-camphre ou un de ses dérivés filtrant les UV est sous forme d'huile, de lotion, d’émulsion, (crème, onguent ou lait) ou de gel.

7. Association selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, carac- J térisëe par le fait que la composition contenant le benzylidène-camphre ou un de ses dérivés contient des adjuvants pharmaceutiques usuellement présents iJ , * 21 dans des compositions pour application topique tels que des épaississants, des surgraissants, des émollients, des mouillants, des tensio-actifs, des conservateurs, des anti—mousses, des huiles, des cires, des colorants et/ou des pigments.

8. Association selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que la composition contenant le dérivé du benzylidène-camphre ou l'un de ses dérivés constitue une émulsion comprenant en outre des alcools gras, des alcools gras éthoxylés, des esters d'acides gras ou des triglycérides d'acides gras, des acides gras, de la lanoline, des huiles, des cires, en présence d'eau.

9. Association selon l'une quelconque des revendications 1 â 7, caractérisée par le fait que la composition contenant le dérivé du benzylidène-camphre constitue une lotion oléoalcoolique ou hydroalcoolique.

10. Association selon l'une quelconque des revendications 1 a 7, caractérisée par le fait que la composition contenant le dérivé du benzylidène-camphre constitue un gel oléoalcoolique, aqueux ou hydroalcoolique.

11. Utilisation du benzylidëne-camphre ou de l'un de ses dérivés ayant des propriétés de filtre solaire vis-à-vis des rayonnements UV dans le traitement des maladies de la peau par photochimiothërapie. ûessins : P|anches —pages dont sf Pa9e de garde .....ÿ“'·· Pa9es de description 3^·"- paSes de revendication Luxembourg, le 77 ',!far®9® d,%scjJptil Le mandataire : Me Alain Rukavina / /