DE3503963A1 - Mittel zur behandlung des parkinsonismus - Google Patents

Mittel zur behandlung des parkinsonismus

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DE3503963A1 DE19853503963 DE3503963A DE3503963A1 DE 3503963 A1 DE3503963 A1 DE 3503963A1 DE 19853503963 DE19853503963 DE 19853503963 DE 3503963 A DE3503963 A DE 3503963A DE 3503963 A1 DE3503963 A1 DE 3503963A1
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Description

  • Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus
  • In den belgischen Patentschriften 684 515 und 771 330 werden u.a. Thiazolo- und Oxazolo-Derivate der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Benzylgruppe oder eine Allylgruppe, n die Zahl 2 oder auch 1, wenn X ein Schwefelatom darstellt, und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben.
  • Aus den belgischen Patentschriften 684 415 und 771 330 ist bekannt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. So weisen die in der belgischen Patentschrift 684 415 beschriebenen Verbindungen insbesondere eine analgetische, sedative, antitussive, antipyretische und antiphlogistische Wirkung und die in der belgischen Patentschrift 771 330 beschriebenen Verbindungen je nach ihrer Substitution insbesondere eine blutdrucksenkende, sedative, hustenstillende und/oder antiphlogistische Wirkung auf.
  • Desweiteren geht aus den obengenannten Patentschriften hervor, daß die Thiazolo-Derivate der allgemeinen Formel I, in der Rl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, n die Zahl 2 und X ein Schwefelatom bedeuten, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung und die Oxazolo-Derivate der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Allylgruppe, n die Zahl 2 und X ein Sauerstoffatom bedeuten, insbesondere hustenstillende Eigenschaften aufweisen.
  • Es ist aus der EP-Al-O 005 732 bekannt, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in der n die Zahl 2 darstellt, auch eine antanginöse Wirksamkeit aufweisen.
  • Ferner ist aus der US-Patent Nr. 4 400 378 bekannt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch eine Antiglaucoma-Wirksamkeit aufweisen.
  • In der Literatur ist Parkinsonismus vollständig diskutiert worden.
  • Parkinsonismus wird durch eine Unzulänglichkeit oder Entartung der präsynaptischen DA Neurone verursacht. Die folgende Verminderung der DA-Neuroneaktivierung hat eine Verminderung der Menge Dopamine die in dem synaptischen Spalt freigegeben wurde zur Folge, welche zu der Offenbarung der Parkinson-Symptome bewegten.
  • Lars et al. haben in TIPS Reviews, Elsevier Biomedical Press, August 1982, p 322 geschrieben, daß Parkinsonismus durch einen direkt spezifischen post-synaptischen DA-Rezeptor-Agonist behandelt werden könnte, da ein solcher Agonist unabhängig von der präsynaptischen Neurone wirken würde.
  • Ferner schrieben Goodale et. al. (Science Vol. 210 5 Dezember 1980) "....eine Verbindung, die in erster Linie die post-synaptischen Rezeptoren aktiviert, für die Krankheit in welcher zu wenig Dopamine freigegeben wird, indiziert ist, wie im Parkinsonismus .... ein präsynaptischer Dopamine Agonist würde in der Krankheit in welcher zuviel Dopamine freigegeben wird, nützlich sein.
  • Die Verbindung 2-amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazoloLf,4-tl azepin dihydrochlorid (die als B-HT 920 bekannt ist) als selektiv Agonist auf Dopamin Autorezeptoren wirkt, z.B. Anden et al. (Acta p,nat-macol. et. toxicol. 1983, 52, 51-56) berichteten "B-HT 920 ruft keine Symptome z.B. stereotypen Bewegungen oder Hyperactivierung hervor, die normalerweise nach der Reizung der post-synaptischen DA Rezeptoren beobachtet werden, darum wird es wahrscheinlich, daß B-HT 920 die diese Funktion verschulden post-synaptische DA Rezeptoren nicht reizt.... Die dargestellten Daten zeigen an, daß B-HT 920 selektiv und stark die DA Autorezeptoren reizen." In dem J. Neural Transmission 59, 129-137 (1983) haben Anden et al. berichtet, "Nach Behandlung der Ratte (Sprague-Dawley) mit B-HT 920 wird eine ruckartige Bewegung als die einzige post-synaptische Wirkung beobachtet. Jedoch war diese post-synaptische Wirkung von B-HT 920 ziemlich schwach nach Dosierungen höher als 0,1 mg/kg wurden nur bei der Ratte beobachtet, welche mit Reserpine vorbehandelt waren, wurde nur vom Nucleus accumbens hervorgerufen. Darum ist es wahrscheinlich, die Wirkung von B-HT 920 auf die Benutzung von Dopamine durch eine Stimulation der DA-Autorzeptoren verursacht wird.
  • Da B-HT 920 gemäß der Literatur eine selektiv präsynaptische Wirkung hat, ist die Kontra-Indikation der Verwendung von B-HT 920 zur Behandlung von Parkinsonismus aus der Literatur bekannt. Die Literatur mit en Leser an, daß er post-synaptische rezeptorreizende Verbindungen verwenden müssen.
  • Grundlage der vorliegenden Erfindung ist die überraschende Entdeckung, bei Tieruntersuchungen daß, obwohl B-HT 920 ein ziemlich selektiver präsynaptischer Dopamine Agonist ist und keine nenneswerte Dopamine agonistische Wirkung am normalen post-synaptischen DA Rezeptor im Striatum hat nichtsdestoweniger als hochwirksamer post-synaptischer DA Agonist am denervierten DA Rezeptor im Striatum wirkt.
  • Diese Entdeckung zeigt an, daß die Verbindung 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetra-hydro-4H-thiazolog5,4-d/azepin (nachfolgend als Verbindung A bezeichnet) und ihre Säureadditionssalze nützliche therapeutische Stoffe zur Behandlung von Parkinsonsche Krankheit sind.
  • Ein Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindung A oder ihrer Säureadditionssalze zur Herstellung von für die Behandlung der Parkinsonschen-Erkrankunggeeigneter Arzneimitteln.
  • Zur Behandlung der Parkinsonschen-Erkrankunglassen sich die Verbindungen A und ihre geeigneten Säureadditionssalze in die üblichen galenischen Zubereitungsformen für orale, parenterale, rektale oder transdermale Anwendung einarbeiten.
  • Die orale Einzeldosis beträgt am Menschen normalerweise zwischen 2,5 tjg und 350 ijg, vorzugsweise zwischen 100 ug und 250 p9; bei Mehrfachapplikation (z.B. 3 x täglich) beträgt die Tagesdosis normalerweise zwischen 15 und 900 ,zug, vorzugsweise zwischen 30 und 750 p9. Die parenteralen und rektalen Dosen können in gleichem Bereich wie die oral anzuwendenden Substanzmengen liegen..
  • Zur Untersuchung werden die folgenden Methoden verwendet.
  • (A) Spontan motorische Aktivität an der "nativen" Ratte Registriert mit einem bekannten "Opto-Varimex 3" wurden zwei Aspekte der Motorik a) "Ambulatorische" Bewegungen während der ersten 5 Minuten nach s.c. Injektion des B-HT 920; diese Phase der Lokomotorik entspricht der sogenannten "exploratorischen Aktivität" der Ratten in neuer Umgebung; b) "nicht-ambulatorische" Bewegungen, die sich im wesentlichen aus stereotypen Bewegungen zusammensetzen, wobei mit ihrer Registrierung 45 Minuten nach Einbringen der Tiere in den Registrierkäfig (und 55 Minuten nach s.c. Injektion) begonnen wurde.
  • Testergebnis Exploratorische Aktivität und stereotype Bewegungen Es wurden folgende Dosen von B-HT 920 getestet: 0,02, 0,2, 2,0 mg/kg s.c.. Zum Vergleich wurde Apomorphin in der Dosis 0,1 mg/kg s.c.
  • getestet.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Tabelle 1
    Dosis Kontaktunterbrechungen Stereotype Bewegungen
    mg/kg (Exploratorische Bewegungen /15 min.
    Aktivität /5 min.)
    B-HT 920
    O (Kontrolle) 680 370
    0,02 380 n.t.
    0,2 150 370
    2,0 130 310
    4,0 n.t. j 340
    Apomorphin n
    0,1 150 ß n.t.
    4,0 n.t. | 650
    n.t. = nicht getestet.
  • Die hemmende Wirkung von B-HT 920 auf die exploratorische Aktivität war demnach bereits fast maximal bei der Dosis von 0,2 mg/kg und war vergleichbar mit einem entsprechenden Effekt von 0,1 mg/kg Apomorphin (welches die Anzahl von Kontaktunterberechungen pro 5 Minuten ebenfalls auf 150 senkte).
  • Betr. stereotype Bewegungen, B-HT 920 führte in keiner der getesteten Dosen zur Erhöhung der Anzahl der stereotypen Bewegungen.
  • Im Gegensatz zu B-HT 920 führten 4,0 mg/kg Apomorphin zu einer Erhöhung der Anzahl der Stereotypen auf den Wert von 650.
  • (B) Ipsilaterale Rotation im Ibotensäure-Modell der Ratte In Analogie zum entsprechenden Kainsäuer-Modell nach Schwarcz et al (Brain Res. 170 (1979) 485-495). Dieses Modell beruht darauf, daß durch unilaterale intra-striatale (stereotaktische) Injektion des Neurotoxins, Ibotensäuer diejenigen Striatumzellen, an denen u.a. auch post-synaptische Dopamine (DA) Rezeptoren sitzen, zerstört werden (vgl. Schwarcz et al., Exper. Brain Res. 37 (1979) 199-216), so daß post-synaptische DA Agonisten nur auf die entsprechenden DA-Rezeptoren der intakten Seite wirken können und daher Rotationsbewegungen des Tieres zur Seite des lädierten Striatums hervorrufen.
  • Testergebnis Es wurden folgende Dosen von B-HT 920 getestet, 0,2, 0,5, 1,0 und 2,0 mg/kg s.c.. Zum Vergleich wurde Apomorphin in der Dosis 0,1 mg/kg s.c. getestet. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: TABELLE 2
    Ipsilaterale Rotationen/Wirkungsdauer
    bis 3 Std. (Apomorphin)
    bis 6 Std. (B-HT 920)
    Dosis
    mg/kg
    Wirkstoff ~> 0,2 0,5 1,0 2,0 10,0
    B-HT 920 37 54 102 96 -
    Apomorphin - 265 436 - 880
    Der Vergleich zwischen Apomorphin und B-HT 920 zeigt, daß B-HT 920 nur etwa 1/8 der post-synaptischen DA-agonistischen Wirkung des Apomorphins am normosensitiven DA-Rezeptor besitzt, d.h. in dieser Beziehung nur schwach wirksam ist.
  • (C) Kontralaterale Rotation am 6-OHDA-Modell- nach Ungestedt (Acta physiol scand, suppl 367 (1971) 69 ff; Europ. J. Pharmacol. 98 (1984) 165-176). Dieses Modell beruht darauf, daß durch stereotaktische unilaterale Injektion des Neurotoxins 6-OHDA die nigrostiatale DA Bahn einseitig zerstört wird, so daß die postsynaptischen DA-Rezeptoren im ipsilateralen Striatum ihrer DA Innervation beraubt, d.h. denerviert, werden und infolgedessen eine (Denervierungs-)Überempfindlichkeit entwickeln. An diesem Modell verursachen post-synaptisch wirksame DA-Agonisten bereits in niedereren Dosen durch preferentielle Wirkung auf die überempfindlichen DA Rezeptoren Rotationsbewegungen zur kontralateralen 3ItL'.
  • TESTERGEBNIS Es wurden folgende Dosen von B-HT 920 getestet: 0,02, 0,05, 0,5, 1,0 mg/kg. Zum Vergleich wurde Apomorphin in der Dosis 0,05 mg/kg s.c. getestet. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
    Kontralateralen Rotationen
    bis 6 Stunden
    Dosis mg/kg B-HT 920 Apomorphin
    0,02 168
    0,05 582 557
    0,5 1282
    1,0 1443
    Im Vergleich zu B-HT 920 führten 0,05 mg/kg Apomorphin zu 557 kontralateralen Rotationen/Wirkungsdauer. Es kann daher gefolgert werden, daß B-HT 920 im Gegensatz zu seiner schwachen Wirkung am normalen DA-Rezeptor am denervierten Rezeptor ausgesprochen stark wirksam ist.
  • Die Verwendung der Verbindung A und deren Säureadditionssalze hat den Vorteil vor den z.Z. üblichen DA-Agonisten, daß diese Substanz nur auf die denervierten post-synaptischen Gehirn-DA-Rezeptoren einwirken würden, so daß sich beim Parkinson-Patienten die pharmakologische (motorische) Wirkung von B-HT 920 vor allem auf jene Gehirn-DA-Systeme beschränken würde, die von der Erkrankung betroffen sind. Mit anderen Worten: Verbindung A und ihre Säureadditionssalze wirken besonders stark bei schweren Parkinson-Fällen (hoher Denervierungsgrad der Striatum-DA Rezeptoren).
  • Desweiteren weist die Verbindung A und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze eine gute Verträglichkeit auf, beispielsweise weist B-HT 920 an der Maus eine orale LD50 von 455 mg/kg auf.
  • Beispiel I Drageekern Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: B-HT 920 50 ,ug Milchzucker 38,45 mg Maisstärke 10,0 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung durch Sieb 1 mm granuliert, bei 40"C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt. Die Herstellung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
  • Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Die so erhaltenen Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Drageegewicht: 100 mg Beispiel II Suppositorien 1 Zäpfchen enthält: B-HT 920 100,0 ijg Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol W 45) 1690,0 mg Herstellungsverfahren: Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40"C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35"C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
  • Beispiel III Ampullen mit 200 ,ug B-HT 920 1 Ampulle enthält: B-HT 920 200 ,ug Zitronensäure 7,0 mg Natriumphosphat sek. 2 2 H20 3,0 mg Natriumpyrosulfit 1,0 mg Dest. Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter CO2 -Begasung abgekühltem Wasser werden nacheinander die Puffersubstanzen, die Wirksubstanz sowie Natriumpyrosulfit gelöst. Man füllt mit abgekochtem Wasser auf das gegebene Volumen auf und filtriert pyrogenfrei.
  • Abfüllung: in braune Ampullen unter Schutzbegasung Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C Die Herstellung und Abfüllung der Ampullenlösung muß in abgedunkelten Räumen vorgenommen werden.
  • Beispiel IV Dragees mit 1 mg B-HT 920 1 Drageekern enthält: B-HT 920 100 pg Milchzucker 36,0 mg Maisstärke 12,4 mg Gelatine 1,0 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 50,0 mg Herstellungsverfahren: Analog Beispiel I.
  • Kerngewicht: 50 mg Stempel: 5 mm, gewölbt Drageegewicht: 100 mg Beispiel V Dragees mit 0,2 mg B-HT 920 1 Drageekern enthält: B-HT 920 0,2 mg Digoxin 0,25 mg Milchzucker 66,55 mg Kartoffelstärke 25,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die intensive Mischung der Wirksubstanzen mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 10 %igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Äthanol durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 40"C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 120 mg Stempel: 7 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Drageegewicht: 200 mg.
  • Beispiel VI Gelatine-Steckkapseln mit 300 ug B-HT 920 1 Kapsel enthält: B-HT 920 0,3 mg Codeinphosphat 10,0 mg Weinsäure 3,0 mg Maisstärke 85,7 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Opak-Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.
  • Kapselfüllung: 100 mg

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. Verwendung des 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazolo-25,4-dlazepins oder seiner Säureadditionssalze zur Herstellung eines zur Behandlung der Parkinson Erkrankung, geeigneten Arzneimittels.
  2. 2. 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazoloL5,4-sUazepin oder seine Säureadditionssalze zur Behandlung der Parkinson Erkrankung.
  3. 3. Arzneimittel zur Behandlung der Parkinson Erkrankung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-thiazoloE5,4-JWazepin oder einem seiner Säureadditionssalze als aktivem Wirkstoff.
DE19853503963 1985-02-06 1985-02-06 Mittel zur behandlung des parkinsonismus Withdrawn DE3503963A1 (de)

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DE8686101249T DE3680929D1 (de) 1985-02-06 1986-01-31 Verwendung des 2-amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thiazolo(4,5-d)azepins zur herstellung eines zur behandlung der parkinsonschen erkrankung bzw. des parkinsonismus geeigneten arzneimittels.
AT86101249T ATE66373T1 (de) 1985-02-06 1986-01-31 Verwendung des 2-amino-6-allyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-thiazolo( ,5-d>azepins zur herstellung eines zur behandlung der parkinsonschen erkrankung bzw. des parkinsonismus geeigneten arzneimittels.
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US06/825,519 US4645770A (en) 1985-02-06 1986-02-03 Agent for treating Parkinson's disease or Parkinsonism
PH33398A PH22450A (en) 1985-02-06 1986-02-05 Agent for treating parkinson's disease or parkinsonism
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