DE3485768T2 - Packung, verwendbar fuer trennung. - Google Patents
Packung, verwendbar fuer trennung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Packung zur Verwendung bei einer Trennung, insbesondere in der Flüssigkeitschromatographie zur optischen Trennung von Racematverbindungen. Die durch die vorliegende Erfindung vorgeschlagene Packung wird hergestellt durch Umsetzen eines Silicagelträgers mit einem sogenannten Silanbehandlungsmittel, um einen Abstandhalterteil darin einzuführen, und das chemische Binden dieses an eine optisch aktive D- oder L-Gruppe.
- Packungen zur Verwendung bei einer optischen Trennung, die Silicagel umfassen, das chemisch mit optisch aktiven Prolin oder Hydroxyprolin verbunden ist, haben eine Carboxylgruppe, die mit einem Kupferion koordinativ gebunden oder ionisch gebunden ist, wie in G. Gübitz et al. "J. High Resolut. Chromatogr. and Chromatogr. Comm." 2, 145 (1979), K. Sugden et al. "J. Chromatogr." 192, 228 (1980) und V.A. Davankov et al. "Angew. Chem. Int. Ed. Engl." 21, 930 (1982) beschrieben. Diese Packungen trennen die Racematverbindungen auf, indem sie eine Differenz der freien Energie der Wechselwirkung der jeweiligen Antipoden von Aminosäuren mit den koordinierbaren Racematverbindungen ausnützen.
- Bei der Verwendung der herkömmlichen Packungen zur Trennung wird die optisch aktive Aminogruppe mit dem Silanbehandlungsmittel verbunden, welches als Abstandhalter wirkt und deshalb übt der Abstandshalter einen bedeutenden Einfluß auf die Trennungskapazität aus und die Synthesemethoden sind beim Entwurf solcher Packungen stark eingeschränkt. Wie von V.A. Davankov et al. in "Chromatographia" 13, 677 (1980) beschrieben, hat ein Verfahren, worin L-Hydroxyprolin, welches eine geradkettige Alkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen enthält, an einer Phasenumkehr-Silicagelsäule adsorbiert ist, um die optische Trennung zu bewirken, damit Probleme, daß die in die Aminogruppe einzuführenden Gruppen auf hydrophobe Gruppen beschränkt sind und die Reaktivität und die Wahl des Lösungsmittels schwierig ist. Ähnliche Packungen zur optischen Trennung werden in den Beschreibungen der japanischen Patentoffenlegung Nr. 96062/1983 und der entsprechenden westdeutschen Patentoffenlegung Nr. 3143726 offenbart.
- Nach intensiven Untersuchungen, die zum Zweck der weiteren Verbesserung der Kapazitäten der bekannten Packungen durchgeführt wurden, haben die Erfinder gefunden, daß die Trennungsleistung sehr stark durch die sterische Sperrigkeit des Silanbehandlungsmittels, die Entfernung zwischen dem Silicagel und der optisch aktiven Gruppe und dem Grad an Hydrophobizität in diesem Trennungsmechanismus beeinflußt wird. Die vorliegende Erfindung ist auf der Grundlage dieser Befunde vervollständigt worden.
- Die vorliegende Erfindung stellt eine Packung zur Verwendung bei einer Trennung, umfassend eine Substanz der folgenden allgemeinen Formel (I):
- worin wenigstens einer der Substituenten Y¹, Y² und Y³ ein Silicagel bzw. eine Siloxanbindung mit dem Silicagel bedeutet und der Rest ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine geeignete Kombination daraus bedeutet und W
- bedeutet, worin einer der Substituenten X¹ und X² eine Hydroxygruppe bedeutet und der andere eine optisch aktive Gruppe der Formel bedeutet, worin A eine substituierte oder unsubstituierte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist und B¹ eine Metallcarboxylatgruppe und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet.
- Die Packung der vorliegenden Erfindung dient dazu die Zeit, die zur Ausführung der Chromatographie erforderlich ist, im Vergleich zu der der herkömmlichen Verfahren bemerkenswert zu verkürzen, ohne die Trennungsleistung zu beeinträchtigen. Weiterhin kann die Fließgeschwindigkeit des bei der Chromatographie benötigten Lösungsmittels bemerkenswert verringert werden und deshalb kann der auf die Packung angelegte Druck reduziert werden und die Verschlechterung der Säule aufgrund des Zusammenbrechens des Silicagels kann bedeutend verringert werden.
- Die Trennungspackung der vorliegenden Erfindung wird in einen Metall- oder Glaszylinder in einem gewöhnlichen Flüssigkeitschromatographen zur Verwendung bei einer optischen Trennung von Racematverbindungen gepackt.
- Eine durch die vorliegende Erfindung vorgeschlagene Trennungspackung (2) wird erhalten durch chemisches Modifizieren von Silicagel durch Umsetzen dieses mit einem Silanbehandlungsmittel, d.h. [2-(7-Oxabicyclo[4.1.0]hept-3-yl)ethylen]silan und das chemische Binden dieses Produkts an irgendein Kupfersalz von optisch aktiver D- oder L-2-Azetidincarbonsäure, Prolin, Hydroxyprolin und Allohydroxyprolin.
- Die Erfinder haben herausgefunden, daß wenn [2-(7-Oxabicyclo- [4.1.0]hept-3-yl)ethyl]silan als Silanbehandlungsmittel verwendet wird, die sterische Kontrolle des fixierten optisch aktiven Liganden und eine Zunahme der Hydrophobizität gleichzeitig herbeigeführt werden, um die Trennungsleistung bei weitem eindrucksvoller zu verbessern als diejenige, die durch Verwendung des herkömmlichen Trennungsmittels erreicht wird. Die Trennungspackung (2) der vorliegenden Erfindung ist auf der Grundlage dieses Befunds entwickelt worden.
- Die Trennungspackung der vorliegenden Erfindung, welche die Substanz der oben genannten allgemeinen Formel (I) umfaßt, umfaßt das Silicagel (A), das mit der optisch aktiven Gruppe (C) über das Silanbehandlungsmittel (B) gebunden ist. Die jeweiligen Komponenten der Packung werden nun erläutert.
- Das Ausgangssilicagel hat einen Teilchendurchmesser von 0,1 bis 1000 um und einen Porendurchmesser von 10 bis 10000 Å, vorzugsweise einen Teilchendurchmesser von 1 bis 100 um und einen Porendurchmesser von 50 bis 5000 Å.
- Nun wird das zur Bildung der Packung der allgemeinen Formel I-(1) verwendete Silanbehandlungsmittel und die optisch aktive Gruppe beschrieben.
- (B) Das Silanbehandlungsmittel, welches den Abstandhalterteil bildet, kann aus einer Verbindung resultieren, die die folgende Formel hat
- 2-(3,4-Epoxycyclohexylethyl)trimethoxysilan
- Die optisch aktive Gruppe R, die den charakteristischen Teil der Packung (I)-(1) der vorliegenden Erfindung ausmacht, wird durch die folgende allgemeine Formel (III)-(1):
- dargestellt, worin A eine unsubstituierte oder substituierte Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, B eine Metallthiocarboxylatgruppe bedeutet und * ein asy mmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet.
- Noch spezifischer wird eine D- oder L-Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus optisch aktiver 2-Azetidincarbonsäure, Prolin, Hydroxyprolin und Allohydroxyprolin verwendet. Allgemein werden leicht zugängliche L-Verbindungen verwendet. Die Thiocarbonsäure wird in ihr Metallsalz verwandelt durch Umsetzen ihres Alkyl-, Aryl- oder Aralkylesters mit einem Metallsalz von Hydrogensulfid wie etwa Natriumhydrogensulfid oder Kaliumhydrogensulfid in einem wasserfreien Lösungsmittel. Die Umwandlung kann auch durch ein Verfahren bewirkt werden, das in I. Shahak et al. "J. Am. Chem. Soc." 95 3440 (1973) offenbart ist.
- Nun wird das Silanbehandlungsmittel und die optisch aktive Gruppe der Packung I-(2) der vorliegenden Erfindung beschrieben.
- (B) Silanbehandlungsmittel:
- Das Silanbehandlungsmittel, welches den charakteristischen Teil der Packung der vorliegenden Erfindung ausmacht, wird durch die folgende allgemeine Formel (II)-(2) dargestellt:
- worin Y, Y' und Y" die gleiche Bedeutung wie in der oben stehenden Formel (II)-(1) haben mit der Maßgabe, daß wenigstens eine von ihnen ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- Die optisch aktive Gruppe R, die den charakteristischen Teil der Packung der vorliegenden Erfindung bildet, wird dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (III)-(2)
- worin A die selbe Bedeutung wie in der Formel (III)-(1) hat, B¹ eine Metallcarboxylatgruppe ist und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet.
- Genauer wird eine D- oder L-Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus optisch aktiver 2-Azetidincarbonsäure, Prolin, Hydroxyprolin und Allohydroxyprolin, verwendet. Allgemein werden leicht zugängliche L-Verbindungen verwendet.
- Das Trennungsmittel der vorliegenden Erfindung kann aus den oben erwähnten Ausgangsmaterialien (A), (B) und (C) durch Behandeln des Silicagels mit Silan und anschließendes Binden des Silicagels an die optisch aktive Gruppe oder durch vorhergehendes Binden des Silanbehandlungsmittels an die optisch aktive Gruppe und anschließendes Umsetzen des resultierenden Produktes mit dem Silicagel hergestellt werden. Die Reaktion zur Umwandlung der Carboxylgruppe oder ihres Esters in das Metallthiocarboxylat kann entweder vor oder nach der Bindung an das Silicagel ausgeführt werden. Das Metallsalz kann in ein entsprechendes Kupfersalz durch Austauschreaktion mit einem Kupfersalz einer starken Säure umgewandelt werden.
- Wie oben beschrieben umfaßt die Trennungspackung der vorliegenden Erfindung das Silicagel, welches chemisch an die optisch aktive Gruppe über das Silanbehandlungsmittel gebunden ist. Die Trennungspackung ist geeignet zur Verwendung als Flüssigkeitschromatographiepackung insbesondere zur optischen Trennung von Aminosäuren.
- Die folgenden Synthesebeispiele der Trennungspackungen der vorliegenden Erfindung, Beispiele davon und Vergleichsbeispiele erläutern weiter die vorliegende Erfindung ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.
- Silicagel wurde durch Erwärmen auf 120 bis 150 ºC in einem trockenen Stickstoffstrom während 2 bis 10 h getrocknet. 20 g des trockenen Silicagels wurden in 10 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. 6 g Glycidoxypropyltrimethoxysilan wurde der Suspension zugegeben und die Mischung wurde in einem trockenen Stickstoffstrom zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde 5 bis 10 h lang durchgeführt, wobei so gebildeter Methanol aus dem Reaktionssystem entfernt wurde. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und durch einen Glasfilter filtriert. Das resultierende modifizierte Silicagel wurde mit wasserfreiem Benzol gewaschen und bei 40ºC im Vakuum getrocknet. 4,1 g (0,02 Mol) L-Prolinbenzylester wurde in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. 20 g des Silicagels mit Glycidoxypropylsilylgruppen wurde der oben erhaltenen Lösung zugegeben um eine Suspension zu erhalten, die dann bei 90 ºC 4 h lang in Bewegung gehalten wurde. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 1,2 g (0,021 Mol) Natriumhydrogensulfid in Methanol wurde der Suspension zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 h lang in Bewegung gehalten, um die Benzylestergruppe durch Natriumthiocarboxylat zu ersetzen. Das erhaltene modifizierte Silicagel wurde filtriert, mit Methanol gewaschen und in eine Lösung von 6 g Kupfersulfat und 50 ml reinem Wasser gegossen, um ein Kupfersalz zu erhalten. Das Kupfersalz wurde abfiltriert und mit reinem Wasser gewaschen, um ein Silicagel zu erhalten, das chemisch an das Kupfersalz von L-2-Pyrrolidincarbothiosäure gebunden ist.
- Es wurde angenommen, daß die Strukturformel dieses Produkts die folgende ist:
- worin einer oder beide der Substituenten R und R' eine Methylgruppe bedeuten oder beide oder der eine oder der andere von ihnen das gleiche Silicagel wie oben ist.
- Verschiedene racemische Aminosäuren wurden mit der in Synthesebeispiel 1 erhaltenen Packung optisch getrennt. Die in dem oben stehenden Synthesebeispiel 1 aus vollkommen porösen Silicagel mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 10 um und einem durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 Å erhaltene Packung wurde in eine Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Säule aus rostfreiem Stahl (25 cm x 0,46 cm) gegeben. Racemische Aminosäuren wurden optisch getrennt bei einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min bei 50ºC unter Verwendung einer 5 x 10&supmin;&sup4; M wässrigen Kupfernitratlösung als Lösungsmittel um hervorragende Trenneffekte wie in Tabelle 1 gezeigt zu erhalten. Der auf die Packung angelegte Druck betrug 30 kg/cm²G. Tabelle 1 Aminosäure Kapazitätsfaktor Trennfaktor (α) Auflösungsfaktor (Rs) Threonin Serin Prolin Histidin Isoleucin Methionin Lysin Ornithin Valin Phenylalanin Tryptophan
- die Ausdrücke k', α und Rs sind wie folgt definiert:
- Kapazitätsfaktor (k') = [(Retentionszeit des Antipoden) - (Totzeit)] / (Totzeit)
- Trennfaktor (α) = Volumenverhältnis des stärker adsorbierten Antipoden /Volumenverhältnis des weniger stark adsorbierten Antipoden
- Auflösungsfaktor (Rs) = 2 x (Entfernung zwischen einem Signal des stärker adsorbierten Antipoden und dem weniger stark adsorbierten Antipoden /(Gesamte Bandbreite beider Signale)
- Aminosäuren wurden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 unter Verwendung einer Säule, die mit einem Silicagel gefüllt war, das ein Kupfercarboxylat der folgenden Formel als modifizierende Gruppe hatte, optisch getrennt. Der Kapazitätsfaktor von Phenylalanin K'L und k'D war 28,8 bzw. 13,9. Der Kapazitätsfaktor von Tryptophan k'L und k'D betrugen 74,8 bzw. 23,8, was praktisch unerwünscht war. Wenn die Fließgeschwindigkeit des Lösungsmittels auf 5 ml/min erhöht wurde, um die Zeit zu verkürzen, wurde der auf die Packung angelegte Druck auf 90 kg/cm²G erhöht und das Silicagel brach im kontinuierlichen Betrieb zusammen.
- worin beide oder der eine oder der andere von R und R' eine Methylgruppe bedeutet oder beide oder der eine oder der andere von ihnen das gleiche Silicagel ist wie oben.
- Ein Silicagel wurde durch Erwärmen auf 120 bis 150ºC in einem trockenen Stickstoffstrom während 2 bis 10 h getrocknet. 20 g des trockenen Silicagels wurden in 100 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. 8 g 2-(3,4-Epoxycyclohexylethyl)trimethoxysilan wurde der Suspension zugegeben und die Mischung wurde in einem trockenen Stickstoffstrom zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde während 5 bis 10 h durchgeführt, wobei so gebildeter Methanol aus dem Reaktionssystem entfernt wurde. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Glasfilter gefiltert. Das resultierende modifizierte Silicagel wurde mit wasserfreiem Benzol gewaschen und bei 40 ºC im Vakuum getrocknet.
- 6,2 g (0,03 Mol) im Vakuum getrockneter L-Prolinbenzylester wurde zu 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben und die Mischung wurde bei 90ºC gerührt, um eine Lösung zu erhalten. 20 g des wie oben erhaltenen modifizierten Silicagels wurden dieser Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei 90 ºC 4 h lang in Bewegung gehalten. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 1,9 g (0,033 Mol) Natriumhydrogensulfid, gelöst in wasserfreiem Methanol, wurde dazugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 h lang in Bewegung gehalten, um die Benzylestergruppe in Natriumthiocarboxylat umzuwandeln. Das erhaltene modifizierte Silicagel wurde durch einen Glasfilter filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen, um überschüssiges Natrium-L-prolinthiocarboxylat zu entfernen, und dann wurde es zu einer Lösung von 12 g Kupfersulfat in 100 ml reinem Wasser gegeben, um das entsprechende Kupfersalz zu erhalten.
- Es wurde angenommen, daß die Strukturformel des Produkts die folgende ist:
- worin beide oder der eine oder der andere von R und R' eine Methylgruppe bedeutet oder beide oder der eine oder der andere von ihnen das gleiche Silicagel wie oben ist.
- Die in oben stehenden Synthesebeispiel 2 aus vollkommen porösen Silicagel mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 10 um und einem durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 Å erhaltene Packung wurde in eine Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Säule aus rostfreiem Stahl (25 cm x 0,46 cm) gegeben. Racemische Aminosäuren wurden bei einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min bei 50ºC unter Verwendung einer 2,5 x 10&supmin;&sup4; M wässrigen Kupfernitratlösung als Lösungsmittel optisch getrennt, um ausgezeichnete Trenneffekte, wie in Tabelle 2 gezeigt, zu erhalten. Der auf die Packung angelegte Druck betrug 32 kg/cm²G. Tabelle 2 Aminosäure Kapazitätsfaktor Trennfaktor (α) Auflösungsfaktor (Rs) Threonin Serin Prolin Histidin Isoleucin Methionin Lysin *HCl Ornithin Valin Phenylalanin Tryptophan
- Ein Silicagel wurde durch Erwärmen auf 120 bis 150ºC in einem trockenen Stickstoffstrom während 2 bis 10 h getrocknet. 20 g des trockenen Silicagels wurden in 100 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. 8 g Trimethoxy[2-(7- oxabicyclo[4.1.0]-hept-3-yl)ethyl]silan wurde der Suspension zugegeben und die Mischung wurde in einem trockenen Stickstoffstrom zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde während 5 bis 10 h durchgeführt, wobei so gebildeter Methanol aus dem Reaktionssystem entfernt wurde.
- Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und durch ein Glasfilter filtriert. Das resultierende modifizierte Silicagel wurde mit wasserfreiem Benzol gewaschen und bei 40ºC im Vakuum getrocknet. 5,6 g des Natriumsalzes von L-Prolin wurde zu 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde bei 90ºC gelöst. Etwa 20 g des oben erwähnten Silicagels, welches die 2-(3,4-Epoxycyclohexylethyl)silylgruppe enthielt, wurde dieser Lösung zugegeben um eine Suspension zu erhalten, die bei 90ºC 4 h lang in Bewegung gehalten wurde. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das resultierende modifizierte Silicagel wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und zu einer Lösung von 12 g Kupfersulfat in 100 ml reinem Wasser gegeben, um ein Kupfersalz zu erhalten. Dieses Salz wurde wieder abfiltriert und mit reinem Wasser gewaschen um ein Silicagel zu erhalten, das chemisch an das Kupfersalz von L-Prolin gebunden ist.
- Es wurde angenommen, daß die Strukturformel des Produkts wie folgt ist:
- worin beide oder das eine oder das andere von R und R' eine Methylgruppe bedeutet oder beide oder das eine oder das andere von ihnen das gleiche Silicagel wie oben ist.
- Die in oben stehenden Synthesebeispiel 3 aus vollkommen porösen Silicagel mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 10 um und einem durchschnittlichen Porendurchmesser von 100 Å erhaltene Packung wurde in eine Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-Säule aus rostfreiem Stahl (10 cm x 0,46 cm) gegeben.
- Racemische Aminosäuren wurden bei einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/min bei 50ºC unter Verwendung einer 5 x 10&supmin;&sup4; M wässrigen Kupfernitratlösung als Lösungsmittel optisch getrennt, um ausgezeichnete Trenneffekte, wie in Tabelle 3 gezeigt, zu erhalten. Tabelle 3 Aminosäure Kapazitätsfaktor Trennfaktor (α) Auflösungsfaktor Threonin Serin Prolin Histidin Isoleucin Methionin Valin Phenylalanin Tryptophan
Claims (2)
1. Packung zur Verwendung bei einer Trennung, umfassend
eine Substanz der folgenden allgemeinen Formel (I):
worin wenigstens einer der Substituenten Y¹, Y² und Y³ ein
Silicagel bzw. eine Siloxanbindung mit dem Silicagel
bedeutet und der Rest ein Wasserstoffatom, eine
Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine
Arylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine
Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, ein
Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1
bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine geeignete Kombination
daraus bedeutet und W
bedeutet, worin einer der Substituenten X¹ und X² eine
Hydroxygruppe bedeutet und der andere eine optisch aktive
Gruppe der Formel
bedeutet, worin A eine substituierte oder unsubstituierte
Alkylengruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist und B¹
eine Metallcarboxylatgruppe ist und * ein asymmetrisches
Kohlenstoffatom bedeutet.
2. Verfahren zur optischen Trennung von
Racematverbindungen durch Chromatographie unter Verwendung
einer chromatographischen Packung, gekennzeichnet durch
die Verwendung einer Packung nach Anspruch 1.
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