DE3448256C2 - Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Prostacyclinderivaten zur Verhinderung oder Behandlung von Schädigungen der Bauchspeicheldrüse.

Aus EP 11 591 ist bereits die zytoprotektive Wirkung von Carbacyclinderivaten an der Magen- und Darmschleimhaut sowie die myocardiale Zytoprotektion mit Hilfe von Carbacyclinde­ rivaten bekannt.

Es wurde nun gefunden, daß Prostacyclinderivate der allge­ meinen Formel I

worin

R₁Wasserstoff oder Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Aeine -CH₂-CH₂, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe, Weine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte Hydroxymethylgruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig ist, Xeine CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom, ZWasserstoff oder eine Cyano-Gruppe, Deine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylen­ gruppe mit 1-5 C-Atomen, Eeine -C≡C-Bindung oder eine direkte Bindung, R₂eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte Alkyl­ gruppe mit 1-7 C-Atomen, R₃eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und falls R₁ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten, auch im Pankreas zytoprotektiv wirken.

Als Alkylgruppe R₁ sind gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neo­ pentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl. Die Alkylgruppen R₁ können gegebenenfalls substituiert sein durch Halogenatome, C₁-C₂- Alkoxygruppen, Phenyl oder (C₁-C₂)-Dialkylamine.

Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamin, Diäthylamin, Methoxy, Äthoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R₁ sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Dimethyl­ aminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen.

Die Hydroxygruppen R₃ und in W können funktionell abgewan­ delt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W α-ständig sind, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind. Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Äther­ reste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydro­ furanyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.- butylsilyl- und Tribenzyl-silylrest. Als Acyclreste kommen beispielsweise in Frage: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.

Als Alkylgruppe R₂ kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte Alkylreste mit 1-7 C-Atomen in Frage. Beispiels­ weise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Isobutyl, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl.

Als Alkylengruppe D kommen geradkettige oder verzweigt­ kettige, gesättigte mit bis zu 5 C-Atomen in Betracht. Beispielsweise genannt seien Methylen, Äthylen, 1.2-ropy­ len, Äthyläthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethy­ len, 1-Methyl-tetramethylen, 1-Methyl-trimethylen.

Zur Salzbildung mit den freien Säuren (R₁=H) sind anorg­ nische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt: Alkalihydroxide, wie Natrium­ und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthan­ olamin, N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)- methylamin usw.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird detail­ liert in EP-00 02 234-A1 und EP-00 11 591-A1 beschrieben.

In EP-00 11 591-A1 werden für die Carbacyclinderivate der Formel I folgende pharmakologische Eigenschaften beschrieben:

Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion; Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzer­ krankungen, koronarer Thrombose, des Herzinfarktes, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion und Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut; antiallergischer Eigenschaften, Senkung des pulmonalen vaskulären Widerstandes und des pulmonalen Blut­ druckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder Adjuvans bei der Dialyse oder Hämofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, be­ sonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburts­ wehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung und Antiproliferation.

Die Zytoprotektion des Pankreas wird nicht beschrieben und steht auch in keinem direkten Zusammen­ hang mit den in EP-00 11 591-A1 beschriebenen Zytoprotektionen.

Die bisher übliche medikamentöse Therapie der akuten Pankreatitis basiert auf der Anwendung von Enzyminhibito­ ren wie Aprotinin, welches durch Inaktivierung von Kalli­ krein, das aus dem zerstörten Pankreasgewebe freigesetzt wird, die Bildung von Kininen und damit eine schwere Schock­ symptomatik verhindern soll. Aprotinin soll außerdem die Bauchspeicheldrüse vor der Selbstverdauung durch rückge­ stautes Trypsin schützen. In neuerer Zeit sind verschiedene Hormone wie Somatostatin, Glucagon oder Calcitonin unter der Vorstellung einer Hemmung sekretorischer Prozesse thera­ peutisch bei der Pankreatitis eingesetzt worden.

Beide Therapieformen besitzen zwar nachweisbare Wirkungen - z. B. hemmen sie den pathologischen Übertritt von Amylase in das Blut -, sie haben aber letztlich nicht die Mortali­ tät schwerer Krankheitsverläufe reduzieren können.

Völlig überraschend und nach ihrem bisher bekannten Wirk­ profil unerwartet hat sich nun bei Untersuchungen an einem für die menschliche Pankreatitis als relevant erachteten Tiermodell ergeben, daß die Prostacyclinderivate der Formel I einen Schutzeffekt aufweisen. Man beobachtet eine Abnahme der Amylasekonzentrationen im Serum, das morphologische Bild der geschädigten Bauchspeicheldrüse normalisiert sich, die Ansammlung von Flüssigkeit in der Bauchhöhle (Ascites) als Folge der Pankreatitis geht deutlich zurück, und die Ab­ heilung geht im allgemeinen schneller voran.

Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 µg/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosis für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,01-100 mg.

Die Dosierung einer i. v.-Verabreichung als Dauerinfusion in üblichen wässrigen Lösungsmitteln, z. B. 0,9%iger NaCl-Lösung, erfolgt vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,1 ng/kg/min und 0,1 µg/kg/min.

Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Cytoprotektiva dienen.

Beispiel 1

Die experimentelle Pankreatitis wird durch eine Überstimu­ lation der Bauchspeicheldrüse mit einem Peptid, Caerulein, ausgelöst, das in seiner Wirkung dem für die Steuerung der exokrinen Pankreassekretion verantwortlichen Hormon Cholecystokinin äquivalent ist (Virchows Arch A 382: 31-47, 199 und Cell Tis. Res. 194: 447-462, 1978). Während durch i. v.-Zufuhr einer niedrigen Dosis von Caerulein (z. B. 0,5 µg/kg/min) die Sekretion von Pankreassaft wie nach Einnahme von Nahrung stimuliert wird, wobei die Aktivität aller hieran beteiligten Schritte von der Proteinsynthese in den Pankreaszellen über den intracellulären Transport der ge­ bildeten Enzyme bis hin zu ihrer apikalen Sekretion in die an das Pankreas-Gangsystem angeschlossenen Lumina der Bauchspeicheldrüsenläppchen (Acini) zunimmt, treten bei Verabreichung höherer Dosen (5 µg/kg/min) pathologische Veränderungen auf. Die Pankreassekretion nimmt drastisch ab, das Organ schwillt durch Wassereinlagerungen zwischen den Zellen (interstitielles Ödem) an, die gebildeten Enzyme werden nicht mehr in das Gangsystem, sondern zur Seite hin in den interstitiellen Raum abgegeben, oder sammeln sich in großen Hohlräumen (Vakuolen) in den Zellen selbst an (Dig. Dis. Sci. 27: 993-1002, 1982). Zugleich nimmt die Akti­ vität zellauflösender (=lysosomaler) Enzyme im Gewebe zu (Dig. Dis. Sci. 28: 923, 1983), es kommt zum Auftreten von Asci­ tes, und die Amylaseaktivität im Blut steigt an. Nach In­ duktion der Pankreatitis finden sich Fettnekrosen im Pan­ kreas und eine ausgeprägte zelluläre Entzündungsreaktion. Diese Symptomatik entspricht vollständig in allen Details dem Bild der akuten Pankreatitis des Menschen.

Der Schutzeffekt der Prostacycline der Formel I läßt sich anhand zweier ausgewählte Verbindungen, Iloprost und Nile­ prost,

sehr gut demonstrieren, indem man diese Verbindungen für eine bestimmte Zeit Ratten in Dosen von 0,1 oder 0,5 µg/kg/min intravenös infundiert und eine i. v.-Dauerinfusion von Caerulein in einer stark Pankreatitis-induzierenden Dosis (5 µg/kg/h) anschließt. Aus der Tabelle 1 gehen die Ergebnisse dieses Versuches hervor, bei dem die Amylase­ aktivität im Serum gemessen und in der Dimension Einheit/Liter (U/l) angegeben, sowie die Vakuolisierung der Zellen des exokrinen Pankreas, das Auftreten von Ascites und die Vergrößerung der Bauchspeicheldrüse durch ein intersti­ tielles Ödem durch einen Score bewertet wurde.

Durch i. v.-Infusion wurde sowohl im Fall von Iloprost als auch von Nileprost die Serumamylase auf die Hälfte des unter Caerulein erhöhten Niveaus gesenkt und das Auftreten von Ascites völlig verhindert. Iloprost bewirkte auch eine drastische Reduktion von Vakuolisierung und Ödembildung. Auch Nileprost zeigte diesen Effekt, er war allerdings zum Teil nicht ganz so stark ausgeprägt.

Tabelle 1

Wirkung der Prostacycline Iloprost und Nileprost auf die Induktion einer durch i. v.-Infusion von Caerulein indu­ zierten Pankreatitis bei der Ratte

Die Reduktion der Caerulein-induzierten Vakuolisierung durch Prostacyclinderivate der Formel I geht aus den nachstehen­ den Abbildungen hervor, die je einen histologischen Schnitt der Bauchspeicheldrüse einer nur mit Caerulein (5 µg/kg/h) oder zunächst mit Iloprost (0,1 µg/kg/min) und anschließend mit Caerulein (5 µg/kg/h) behandelten Ratte zeigen.

Abbildung 1

Histologischer Schnitt der Bauchspeicheldrüse einer mit 5 µg/kg/h Caerulein 3 h lang behandelten Ratte

Abbildung 2

Histologischer Schnitt der Bauchspeicheldrüse einer zunächst mit 0,1 µg/kg/min Caerulein 3 h lang und dann mit 5 µg/kg/h Iloprost 3 h lang behandelten Ratte

Beispiel 3 Galenische Zubereitung

0,5 mg5-{(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-Hydroxy-6-[(E)-(4RS)- 3α-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo [3.3.0]octan-3-yliden}-pentansäure 1,212 mgTromethamol-Puffer ad pH 8,30,1 n Salzsäure 8,9 mgNaCl 0,01 ml96%iges Äthanol ad 1,0 mlfür Injektionszwecke

Claims (3)

1. Verwendung von Prostacyclinderivaten der allgemeinen Formel I worinR₁Wasserstoff oder Alkyl mit 1-10 C-Atomen, Aeine -CH₂-CH₂-, trans-CH=CH- oder -C≡C-Gruppe, Weine freie oder an der Hydroxygruppe funktionell abgewandelte Hydroxymethylgruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder β-ständig ist, Xeine CH₂-Gruppe oder ein Sauerstoffatom, ZWasserstoff oder eine Cyano-Gruppe, Deine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylen­ gruppe mit 1-5 C-Atomen, Eeine -C≡C-Bindung oder eine direkte Bindung, R₂eine gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte Alkyl­ gruppe mit 1-7 C-Atomen, R₃eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und falls R₁ die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten, zur Verhinderung oder Behandlung von Schädi­ gungen des Pankreas.

2. Verwendung von "Nileprost", einer Verbindung der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1.

3. Verwendung von "Iloprost", einer Verbindung der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1.