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DRY-EYE- PACKUNG
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Die Erfindung betrifft sogenannte Dry-Eye-Packungen wie Gele und Lösungen.
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Die DE-OS 2 839 752 beschreibt pharmazeutische Zubereitungen gegen
Augenentzündungen mit einem Gehalt an üblichen Wirkstoffen gegen Augenentzündungen,
die ein Gel einer wässerigen Lösung eines Carboxyvinylpolymeren und einer wasserlöslichen
basischen Substanz darstellen, wobei das Gel einen pH-Wert von 5 bis 8 und eine
Viskosität von 1.000 bis 10.000 cpoise bei 20 0C aufweist. Der Gehalt an Carboxyvinylpolymeren
in der wässerigen Lösung soll 0,05 bis 5 Gew.-% betragen. Die dort beschriebenen
Zubereitungen sollen so formuliert sein, daß die Schleimhautmembran des Auges und
die Cornea in die Lage versetzt werden, die Wirkstoffe vollständig zu absorbieren.
Eine spezielle Indikation wird nicht gegeben. Es wird nur festgestellt, daß diese
Zubereitung sehr leicht durch die Tränenflüssigkeit in eine Flüssigkeit umgewandelt
wird, die innig an den Membranen haftet.
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In der DE-OS 2
93 wird ebenfalls eine pharmazeutische Zubereitu äußeren Anwendung, enthaltend Menthol
und/oder Kampfer als aktiven Bestandteil, in wässerig/alkoholischer Lösung in einem
Carboxyvinylpolymeren und einer wasserlöslichen basischen Substanz beschrieben,
die 0,002 bis 1 Gew.-% Natriumchlorid enthält und einen pH-Wert von 6,7 bis 7,5
und eine Viskosität von 20,00 bis 200,00 g/cm.s (2.000 bis 20.000 cPoise) bei 200C
aufweist. Hier handelt es sich ebenfalls um ein Gel auf der Basis eines bekannten
Carb-
oxyvinylpolymeren und Natriumchlorid. Dieses Gel ist nicht
zur Anwendung am Auge vorgeschlagen, sondern auf der Haut.
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Aus der EP 0063870 ist eine Creme bekannt, die einen Wirkstoff neben
einer Basis auf der Grundlage eines Fettsäuretriglycerids mit Fettsäureeinheiten
von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen und einem Carboxyvinylpolymer sowie Wasser bei einem
pH von 4 bis 10 enthält. Die Creme wird in der Dermatologie eingesetzt.
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In der US-PS 4 436 739 wird schließlich eine Lösung zur Behandlung
von Kontaktlinsen beschrieben, die im wesentlichen aus einem kationischen Cellulosepolymer
in Lösung besteht, wobei das Polymer in einer Menge von 0,001 bis 10 Gew.-% vorliegt
und die Lösung einen pH von 6 bis 8 aufweist.
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Die Verwendung insbesondere von Natriumcarboxymethylcellulose in verschiedenen
pharmazeutischen Zubereitungen, darunter auch in der Ophthalmologie ist beispielsweise
in Journal of the American Pharmaceutical Association, Vol. XIII, Nr. 10, Seite
710-712 beschrieben.
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Die Anwendung von Carboxyvinylpolymeren ist nicht nur aus der Patentliteratur,
sondern auch aus vielerlei wissenschaftlichen Veröffentlichungen, z.B. Pharmaceutica
Acta Helvetiae, Vol 39, Seite 615-621, J.Amer.
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Pharm. Assoc. Scientific. Ed., 48, 92 (1959), Seite 92 -94 bekannt.
Diese Polymere sind unter den verschiedenen Typenbezeichnungen Carbopol im Handel.
Es sind hydrophile Polymere, die unter Verwendung von Acrylsäure polymerisiert werden.
Sie besitzen freie Carboxylgruppen.
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In der Praxis hat es sich nun gezeigt, daß die bekannten Gele nicht
bei allen Formen von Dry-Eye-Erkrankungen einzusetzen sind. So ist es mit den bekannten
Zubereitungen nicht möglich, alle Formen von Dyslakrimie zufriedenstellend abzudecken.
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Aufgabe der Erfindung war es, ein System zu finden, das es dem Arzt
erlaubt, alle Verlaufsformen der Dyslakrimie in einfacher Weise zu behandeln. Diese
Aufgabe wird wie aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich, gelöst.
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Während schwere Verlaufsformen des Sicca-Syndroms, die sich zum Teil
in schwer therapierbaren und langwierigen Ulcerationen des Hornhautepithels, verbunden
mit starken Schmerzen, äußern, sich unter der Therapie mit dem Dry-Eye-Gel außerordentlich
schnell besserten, zeigte sich bei leichten Verlaufsformen mit intaktem Hornhautepithel
größtenteils kein Erfolg. Dies ist nur so zu erklären, daß bei den leichteren Verlaufsformen
des Sicca-Syndroms zwar insgesamt noch eine ausreichende Menge an Tränenfilm vorhanden
ist, der Tränenfilm aber aufgrund veränderter Lipid- oder Mucinzusammensetzung keine
ausreichende Benetzung des Hornhautepithels mehr aufweist, so daß es zum teilweisen
Aufriß des Tränenfilms auf der Hornhautoberfläche und damit zu den typischen Beschwerden
wie Trockenheitsgefühl ("Sandgefühl"), Brennen, vermehrter Tränenfluß, Photophobie
etc. kommt.
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In diesen Fällen kann das Dry-Eye-Gel keine zufriedenstellenden Ergebnisse
erzielen, da dessen Wirkung ausschließlich auf einen mechanischen Schutz des Hornhautepithels
beruht. Das Dry-Eye-Gel erzeugt gewissermaßen ein Kissen", unter dem sich das geschädigte
Hornhautepithel regenerieren kann. Der Vorteil des Dry-Eye-Gels gegenüber herkömmlichen,
viskosen Zubereitungen besteht
darin, daß der Grundstoff physiologisch
völlig inert ist und daß es der Tonizität des Tränenfilms entspricht und somit die
Regeneration des Hornhautepithels nicht negativ beeinflußt.
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Die Dry-Eye-Lösung hingegen, deren Hauptbestandteil Polymer JR, ein
Schutzkolloid auf Cellulosebasis ist, reduziert einmal die Oberflächenspannung des
Tränenfilms, so daß wiederum eine Benetzung des Epithels folgen kann, zum anderen
bildet das Schutzkolloid einen hydrophilen Film auf dem Epithel, so daß die Benetzbarkeit
durch den Tränenfilm ebenfalls verbessert wird und das Epithel vor Austrocknung
geschützt wird. Zudem vermischt sich die Dry-Eye-Lösung schnell und vollständig
mit dem Tränenfilm, so daß eine echte Substitution, aber auch eine kausale Therapie
des Sicca-Syndroms möglich wird. In all den Fällen allerdings, in denen praktisch
kein Tränenfilm mehr vorhanden ist und das Hornhautepithel bereits schwere Schädigungen
aufweist, kann die Dry-Eye-Lösung nicht mehr zum Erfolg führen, da erst ein intaktes
Hornhautepithel Voraussetzung ist, damit sich die Wirkung der Dry-Eye-Lösung entfalten
kann. In solchen Fällen ist nur durch die Anwendung des inerten Dry-Eye-Gels eine
Heilung zu erzielen. Ist das Hornhautepithel zugeheilt und hat sich ein normaler
Tränenfilm wieder aufgebaut, so läßt sich durch die nachfolgende Anwendung der Dry-Eye-Lösung
ein dauerhafter Therapieerfolg erzielen.
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Die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe wird durch pharmazeutische Zubereitungen
gelöst, die aus einer Kombination aus
- einem physiologisch völlig
inerten, wässerigen Gel, das aufgrund seiner im Vergleich zum Tränenfilm hohen Oberflächenspannung
nicht vom Tränenfilm benetzt wird und somit nicht verdünnt werden kann, sondern
gleichsam als "Kissen einen mechanischen Schutz zwischen verletztem Hornhautepithel
und Lid bildet und so eine Abheilung des Hornhautepithels bewirkt, und - einer wässerigen
Lösung, die sich gerade dadurch auszeichnet, daß sie eine im Vergleich zum Tränenfilm
reduzierte Oberflächenspannung aufweist und sich so mit dem Tränenfilm schnell vermischt,
wobei diese Mischung aus Tränenfilm und Dry-Eye-Lösung nun in der Lage ist, das
Epithel zu benetzen und einen beschwerdefreien Zustand herbeizuführen, bestehen.
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Das Erfinderische liest somit darin, ein System gefunden zu haben,
mit dem alle Verlaufsformen des sog. Sicca-Syndroms oder der Dry-Eye-Erkrankung
(auch allgemein Dyslakrinie genannt) erfolgreich therapiert werden können, wobei
die physikalisch-chemischen Eigenschaften der beiden Bestandteile dieses Systems
gegenläufig sind. So ist das wässerige Gel dadurch gekennzeichnet, daß es vom Tränenfilm
gerade nicht benetzt werden kann und somit nicht Der dünnt wird, was im Fall eines
ausreichenden Tränenfilms und eines intakten Hornhautepithels den Nachteil hat,
daß das Gel klumpenförmig im Bindehautsack liegenbleibt und eine Behinderung für
den Patienten darstellt, im Fall
eines verletzten Epithels aber
die Wundheilung sehr schnell herbeiführt und so die teilweise äußerst schmerzhaften,
krankhaften Zustände des Auges beseitigt. Die Lösung hingegen wird sehr schnell
im Tränenfilm verdünnt und substituiert somit den Tränenfilm.
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Durch den Anteil an oberflächenaktiven Verbindungen beeinflußt diese
Lösung die Wundheilung nicht im positiven Sinn, sondern kann seine Wirkung als Schutzkolloid
erst bei intaktem Hornhautepithel entfalten.
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Eigenschaften des Dry-Eye-Gels Das Dry-Eye-Gel ist ein wässeriges
Gel auf Acrylatbasis, das vorzugsweise 0,2 bis 1,0 Gewichtsanteile Carboxyvinylpolymere
enthält, wobei sich die Gelstruktur erst unter Zugabe von wasserlöslichen Basen
durch Salzbildung ausbildet und als Basen Alkali- bzw. Erdalkalihydroxide sowie
Ammoniak und organische Basen sowie deren Gemische eingesetzt werden können. Das
Gel ist isotonisiert, wobei als- Isotonans anorganische Salze wie Natriumchlorid,
Borsäure-Borax oder auch organische Verbindungen wie Zucker sowie deren Gemische
zum Einsatz kommen können.
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Die Viskosität der fertigen Zubereitung beträgt zwischen 100 und 60
000 mPa ' s (bei 20 UPM im Brookfieldviskosimeter). Der pH-Wert der fertigen Zubereitung
liegt zwischen 6 und 8.
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Verwendet werden im allgemeinen Carboxyvinylpolymere, quervernetzt
mit Allylsucrose, auch zu bezeichnen als Poly-Acrylsäure oder Poly-Vinylcarbonsäure,
quervernetzt mit Allylsucrose, zusammengesetzt aus 80 bis 90 % Acrylsäure und 10
bis 20 % Allylsucrose. (E. de Clercq und M. Luczak, Antiviral Activity of Carbopol,
a Cross-Linked Polycarboxylate, Archives of Virology 52, 151-158 (1976), Springer-Verlag
1976.
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A.G. Perotti, I Carbossivinilpolimeri Nella Tecnica Farmaceutica,
I1 Farmaco, Edizione Pratica, Anno XXV, Nr. 11, November 1970.) Der Anteil an Basen
ist abhängig von der Menge an freien Carboxylgruppen, was in etwa gleichzusetzen
ist dem Anteil an Acrylsäure. Somit ergibt sich ein Anteil an Basen, der in etwa
dem gleichen Mol-Prozentanteil des Carbopol-Anteils entspricht.
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Beispiel: 0,3 %-iges Carbopol-Gel benötigt etwa 0,3 Mol-Prozent Base.
Der Gewichtsanteil -der Base errechnet sich aus dem Molekulargewicht.
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Je nach Eigenschaft des eingesetzten Isotonans liegt der Bereich zwischen
0,9 Teile (anorganische Salze) bis 6 Teile (organische Substanzen).
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Außer Zucker-wie Mannit, Sorbitol kommen schwerlich andere organische
Substanzen als Isotonans in Frage.
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Der bevorzugte Bereich der Viskosität beträgt 10.000 bis 30.000 mPa
s.
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Eigenschaften der Dry-Eye-Lösung Die Dry-Eye-Lösung ist eine wässerige
Lösung, die zwischen0,1 und 1 Teile, vorzugsweise 0,4 bis 0,6 Teile wasserlösliche,
kationische Cellulosederivate enthält und gegebenenfalls viskositätserhöhende Zusätze,
vorzugsweise neutrale Cellulosederivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyäthylcellulose,
Methylcellulose (0,1 bis 1,0 Teile).
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Sie ist isotonisiert, wobei das Isotonans anorganische Salze wie Natriumchlorid,
Borsäure-Borax oder Zucker wie Mannit sowie deren Gemische sein kann. Sie weist
einen pH-Wert von 4 bis 6 auf. Sie hat eine Viskosität von 2 bis 10 cst, vorzugsweise
2 cst. Die Lösung kann wahlweise mit gängigen Konservierungsstoffen wie Thiomersal,
Phenylquecksilberborat, Phenyläthanol oder Benzalkoniumchlorid sowie deren Gemische
konserviert sein.
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Für das Isotonans gilt gleiches wie zum Dry-Eye-Gel ausgeführt. Um
eine zum Tränenfilm isotone Lösung zu erhalten, muß so viel Isotonans hinzugegeben
werden, daß die fertige Lösung eine Tonizität von 300 bis 320 mOsm beträgt.
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** (Firmenbroschdre der Firma UNION CARBIDE CORPORATION, Titel: Ucare
Polymer for Skin Care)
Re zepturbe ispiele 1. Dry-Eye-Gele Gewichtsanteile
1.1 Wasser 97,5 Carbopol 940 0,5 Natronlauge 10 % 2 1.2 Carbopol 934 0,3 1 N Natronlauge
3,0 Thiomersal 0,004 Wasser 96,7 1.3 Carbopol 934 Pi 0,3 1 N Natronlauge 3,0 Thiomersal
0,004 Wasser 95,7 1.4.Carbopol 934 PH 0,3 Mannit 5,0 Natronlauge 3,12 Thiomersal
0r004 Wasser 91;,58 1.5 Carbopol 940# 0,4 Triäthylanolamin 0,435 Wasser 99,1 2.
Dry-Eye-Lösung 2.1 Polymer JR 125 kation. 0,5 ** HEC neutral 0,3 NaCl 0,906 Phenylquecksilberborat
0,0001 Phenyläthanol 0,2 Wasser 98,09
Gewichtsanteile 2.2 Polymer
JR 125 0,3 ** HPMC 0,2 NaCl 0,89 Thiomersal 0,004 Wasser 98,606 2.3 Polymer LR 30
M 0,5 ** Polyox 0,05 HEC 0,3 Mannit 4,8 Thiomersal 0,004 Wasser 94,346 2.4 Polymer
JR 125 0,3 ** HEC 0,3 Na2HPO4 0,5 2 4 0,27 NaCl 0,67 Thiomersal 0,004 Experimentelle
Ergebnisse 1. Tierversuche Insgesamt 20 Kaninchen wurden mit einer laminären Keratektomie
von einem Ausmaß von 1 mm2 versehen und'in 4 Gruppen zu je 5 Tieren unterteilt.
Die Testgruppe 1 und 2 erhielt 2 verschiedene Dry-Eye-Gel-Formulierungen, die Testgruppe
3 und 4 zwei verschiedene Dry-Eye-Lösungen.
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Die Versuche wurden dergestalt durchgeführt, daß das rechte Auge jeweils
mit dem Medikament, das linke Auge lediglich mit physiologischer Kochsalzlösung
versehen wurde. Es wurde der Verlauf der Wundheilung verfolgt, indem die Wundfläche
pro Zeiteinheit vermessen wurde.
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Es zeigte sich, daß bei den mit Dry-Eye-Gel behandelten Tieren keine
Verzögerung der Wundheilung auftrat. Die Wundheilung erfolgte bei den mit Dry-Eye-Gel
behandelten Augen gleich schnell im Vergleich zum jeweils unbehandelten Kontrollauge.
Bei den mit Dry-Eye-Lösung behandelten Kaninchen ergab sich eine geringfügige Verzögerung
der Wundheilung im Vergleich zu den mit physiologischer Kochsalzlösung behandelten
Augen, das Ergebnis war jedoch nicht signifikant.
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Die tierexperimentellen Untersuchungen deuten darauf hin, daß die
Anwesenheit oberflächenaktiver Verbindungen in der Dry-Eye-Lösung u.U. die Wundheilung
etwas verzögern könnten, das Gel hingegen keinerlei Auswirkung hat auf die Regeneration
der Hornhaut.
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2. Klinische Prüfung Bisher sind insgesamt 23 Patienten mit Dry-Eye-Gel
bzw.
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Dry-Eye-Lösung behandelt worden. Diese Patienten wiesen sehr unterschiedliche
Formen von Dyslakrimie auf.
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Bei 18 Patienten war eine Hornhauterosio vorhanden, die weder medikamentös
noch mit therapeutischen Linsen zu beeinflussen war. Bei 17 dieser 18 Patienten
erfolgte eine weitgehende Abheilung der Hornhauterosio innerhalb von 4 Tagen unter
der Behandlung mit Dry-Eye-Gel. Bei einem Patienten war die Behandlung nicht erfolgreich.
Die Hornhauterosio blieb weiterhin bestehen.
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Die weiteren 5 Patienten wiesen typische Benetzungsstörungen auf und
klagten über Sandgefühl und Brennen, die Hornhaut war jedoch intakt. Alle 5 Patienten
sahen in derlBehandlung mit Dry-Eye-Gel keinen Erfolg. Die typischen Symptome einer
Dyslakrimie, die auf Benetzungsstörungen des Tränenfilms beruht, blieben trotz Dry-Eye-Gel-Gabe
bestehen. Darüberhinaus beklagten sich die
Patienten, daß das Dry-Eye-Gel
eine lange Verweildauer im Bindehautsack aufweisen würde und sich nicht mit dem
Tränenfilm vermischen würde. Teilweise mußten Rückstände des Dry-Eye-Gels am Morgen
nach vorhergehender, abendlicher Applikation mechanisch aus dem Bindehautsack ausgeräumt
werden. Diese 5 Patienten wurden in der Folge mit der Dry-Eye-Lösung behandelt.
In allen Fällen kam es zu einer wesentlichen Verbesserung der Situation. Bei einer
Applikationshäufigkeit zwischen 4 und 8 mal täglich je 1 Tropfen in beide Augen
verschwanden die typischen Symptome einer Dry-Eye-Erkrankung weitgehend.
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Die Patienten waren nahezu beschwerdefrei.
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Bei den unter Dry-Eye-Gel erfolgreich therapierten Patienten mit Hornhautdefekten
erfolgte nach Abheilung der Hornhaut eine Nachbehandlung mit Dry-Eye-Lösung. Es
kam zu einer Stabilisierung des Zustandes. Es konnten keine neuen Entwicklungen
von Epitheldefekten beobachtet werden.