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Verfahren zur Herstellung von Diepoxyalkylurazolen"
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diepoxyalkylurazolen
und danach hergestellte neue Verbindungen, zum Beispiel 1,4-Diglycidylurazol.
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In der europäischen Patentanmeldung 0056962 sind neue N-substituierte
Polyglycidylurazolverbindungen beschrieben, die in Arzneimittelzubereitungen mit
cytostatischer Wirksamkeit eingesetzt werden können. Bei den dort genannten Verbindungen
sind alle Stickstoffatome des Urazolrings mit Alkylgruppen substituiert.
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Aufgrund der sehr guten Wirksamkeit einiger Vertreter dieser Verbindungsklasse
bestand daher ein Bedürfnis, die Epoxyalkylurazole herstellen zu können, bei denen
ein Ringstickstoffatom mit Wasserstoff substituiert ist.
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Aufgabe der Erfindung ist es, ein Herstellungsverfahren für derartige
Produkte aufzuzeigen und neue Diepoxyalkylurazole bereit zu stellen.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von
Diepoxyalkylurazolen mit am Stickstoff gebundenen Resten der Formel
in der n 1 oder 2 und R = H oder eine Alkylgruppe
mit bis zu 4 C-Atomen
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß N,N,0-Triepoxyalkylurazole mit Halogenwasserstoffsäuren,
gewünschtenfalls in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihalogeniden unter Öffnung
des Epoxidrings und Abspaltung des 0-ständigen Epoxyalkylrestes umgesetzt und anschließend
in Gegenwart von Basen in die Diepoxyalkylurazole umgewandelt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren geht von Triepoxyalkylurazolen aus,
bei denen ein Epoxyalkylsubstituent 0-ständig ist. Derartige Produkte werden als
Nebenprodukte bei der Herstellung von Triepoxyalkylurazolen erhalten. So kann beispielsweise
N,N,0-Triglycidylurazol in folgender Weise hergestellt werden: Urazol wurde in einem
30-fachen molaren Überschuß an Epichlorhydrin in Gegenwart von Katalysatoren wie
Tretramethylammoniumbromid und Mischungen aus Alkylbenzyldimethylammoniumchloriden
3 Stunden unter 0 Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es wurde auf unter 60 C abgekühlt
und bezogen auf Urazol die etwa 3-fache molare Menge an Natriumhydroxid zugesetzt.
Nach 6 Stunden Rühren bei 45 OC wurde ein Niederschlag abgesaugt, 0 die Lösung bei
40 C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch
getrennt. Die säulenchromatographische Trennung wurde im Laufmittel Methylenchlorid,
Essigester, Methanol (3 : 2 : 1 Volumenteile) an Kieselgel (zum Beispiel Merck)
durchgeführt. Es wurde die Fraktion gesammelt, die in der Dünnschicht-Chromatographie
im selben Laufmittel einen Rf-Wert von etwa 0,35 (unterhalb der Hauptsubstanz 1,2,4-Triglycidyl-urazol)
hat.
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Das Produkt fiel nach säulenchromatographischer Reinigung und Verdampfen
des Lösungsmittels als hoch-20 viskose Substanz an (n :1,5079), die nach längerem
Stehen bei 0 OC kristallin wurde und nach Umkristalli-0 sieren aus Butanon einen
Schmelzpunkt von 54 C zeigte. Als weitere Elutionsmittel sind geeignet: Butanon/Ethylacetat
(1 : 1) und Methylenchlorid das 1 - 5 % Methanol enthält. Besonders geeignet für
säulenchromatische Abtrennung sind Mutterlaucrenprodukte, die beim Reinigen von
rohem 1,2,4-Triglycidylurazol durch Umkristallisieren anfallen. Das IR-Spektrum
des Produktes zeigte u.a. Banden bei 1725, 1612 und 1506 cm 1. Dabei wird die intensive
Bande bei 1612 cm der CU-Doppelbindung zugeordnet.
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Diese Bande kann zur Unterscheidung von N,N,N-Triethoxyalkylurazolen
dienen.
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Andere N,N,O-Triepoxyalkylurazole können in analoger Weise hergestellt
werden, wenn anstelle von Epichlorhydrin andere Epolxyalkylhalogenide eingesetzt
werden.
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Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung derartiger Produkte besteht
in der Umsetzung von Urazolen mit ethylenisch ungesättigten Alkylhalogeniden, Abtrennung
der N,N,O-Isomeren durch Säulenchromatographie oder HPLC und anschließender Oxidation
mit organischen Persäuren.
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Neben dem bereits erwähnten N,N,0-Triglycidylurazol sind die folgenden
N,N,0-Triepoxyalkylurazole als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren
zu nennen: N,N,O-Tri-(1,2-epoxybutyl-)urazol, N,N,O-Tri-(1,2-epoxy-2-methyl-propyl-)urazol
sowie die analogen Ethyl-,propyl-, und Butyl-Epoxypropyl-Verbindungen.
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N,N,O-Triepoxyalkylurazole liegen aufgrund ihrer erstellung und aufgruna
der Asymmetriezentren als Abmischungen zahlreicher Isomerer vor und können als solche
eingesetzt werden. Selbverständlich eignen sich auch reine Isomere als Ausgangsprodukte
für das Verfahren. So wird von dem wie oben hergestellten N,N,O-triglycidylurazol
angenommen, daß es zumindest überwiegend aus 1,4-Diglycidyl-3-glycidyloxy-1,2,4-triazol-2-in-5-on
besteht und daß eine Mischung der denkbaren Stereoisomeren dieser Verbindung vorliegt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich in Form von 2 Stufen durchführen,
wobei eine Zwischenreinigung der Produkte nicht zwingend erforderlich ist. In der
ersten Stufe findet die Ringöffnung der Epoxidgruppen und die Abspaltung der O-Alkylgruppe
statt. Hierzu werden die N,N,O-Triepoxyalkyl-Verbindungen mit Halogenwasserstoffsäuren
wie zum Beispiel HJ, HBr oder HCl, vorzugsweise mit azeotrop siedenden Halogenwasserstoffsäuren
im überschuß zum Sieden erhitzt. Die Reaktionszeiten in dieser Stufe betragen 15
Minuten bis zu einer Stunde und verlängern sich in üblicher Weise, wenn unterhalb
des Siedepunktes gearbeitet wird, was ebenfalls möglich ist.
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Zur Unterstützung der Reaktion ist es empfehlenswert, Alkali- und/oder
Erdalkalihalogenide im Überschuß, bezogen auf das Urazolderivat zuzusetzen. So können
insbesondere Salze der verwendeten Halogenwasserstoffsäure zugesetzt werden beispielsweise
die Natrium-, Kalium- ,Lithium- ,Calcium- ,Strontium-oder Bariumsalze.
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Zum Ende der ersten Reaktionsstufe werden die Halogenwasserstoffsäuren
unter vermindertem Druck abdestilliert und die Reaktionsprodukte durch Behandeln
mit organischen Lösungsmitteln beispielsweise Methylenchlorid von den anorganischen
Bestandteilen getrennt.
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Die so als Zwischenprodukte erhaltenen Bis-(Halogenhydroxyalkyl)-urazole
werden in der zweiten Reaktionsstufe durch Umsetzen mit einem Überschuß an Alkalimetallhydroxiden
zum Beispiel NaOH oder KOH wieder in Epoxide überführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich zur Herstellung zahlreicher
neuer Di-Epoxyalkyl-urazole, die auf anderem Wege nicht zugänglich sind. So kann
beispielsweise 1,4-Diglycidyl-urazol in guten Ausbeuten hergestellt werden.
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Di-epoxyalkyl-urazole wirken alkylierend, sie zeigen cytostatische
;;irksankeit und können bei der Bekämpfung maligner Tumore eingesetzt werden.
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Beispiel Die Mischung aus 1,35 g (5 m mol) M,N,O-TGU1), 2 g Natriumbromid
und 7,5 ml 48 %iger Bromwasserstoffsäure wurde 0,5 h zum Sieden erhitzt und danach
unter vermindertem Druck zur Trockne gedampft. Der Rückstand wurde viermal mit 60
ml Methylenchlorid heiß extrahiert und dann das Methylenchlorid bis auf ca. 50 ml
abdestilliert. Ein kleiner Teil wurde vom Methylenchlorid befreit und ergab 1,4-Bis-(3-brom-2-hydroxy-propyl)-urazol
als farbloses öl. Bei Raumtemperatur wurden 0,38 g gepulvertes Natriumhydroxid zugegeben
und 1 h gerührt. Nach dem Abfiltrieren wurde die Lösung konzentriert und säulenchromatographiert
(SiO2/CH2Cl2 + 1 Vol. % Methanol).
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Es wurden 0,5 g (47 % d.Th.) 1,4-Diglycidyl-urazol als farbloses öl
erhalten 20 (nD° = 1.4933) Epoxid-O: gef. 14,3 % ber. 15,0 % N: gef. 19,2 % ber.
19,7 % IR-Spektrum: die Bande bei 1612 cm 1 (C=N-) des Ausgangsproduktes ist verschwunden.
Die DC liefert einen Fleck etwa in gleicher Höhe wie N,N,O-TGU (si 02, CH2Cl2/CH3CO2C2H5/CH3OH
(3 : 2 : 1)).
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1>TGU = Triglycidylurazol