DE3324593C2 - Stabilisierte Lösung einer radioaktiv markierten Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Stabilisierte Lösung einer radioaktiv markierten Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE3324593C2
DE3324593C2 DE3324593A DE3324593A DE3324593C2 DE 3324593 C2 DE3324593 C2 DE 3324593C2 DE 3324593 A DE3324593 A DE 3324593A DE 3324593 A DE3324593 A DE 3324593A DE 3324593 C2 DE3324593 C2 DE 3324593C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
compounds
diethylenetriamine
thiocarbonylated
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE3324593A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3324593A1 (de
Inventor
Nathan R. Marshfield Mass. Tzodikov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PerkinElmer Health Sciences Inc
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by EI Du Pont de Nemours and Co filed Critical EI Du Pont de Nemours and Co
Publication of DE3324593A1 publication Critical patent/DE3324593A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3324593C2 publication Critical patent/DE3324593C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/121—Solutions, i.e. homogeneous liquid formulation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
    • Y10T436/108331—Preservative, buffer, anticoagulant or diluent

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Es wird eine stabilisierte Zusammensetzung beschrieben, die eine Lösung einer radioaktiv markierten Verbindung und eines Diäthylentriamins enthält. Zu den bevorzugten Diäthy len triaminen gehören N,N-bis(2-Aminoäthyl)-dithiocarbamidsäure, Di(2-dithiocarbamyläthyl)amin und deren Salze.

Description

Die Erfindung betrifft eine stabilisierte Lösung radioaktiv markierter Verbindungen wie Aminosäuren und Nucleoside sowie ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Lösung.
Eine steigende Zahl radioaktiv markierter Verbindungen wird in der Forschung für die medizinische Diagnose und auf zahlreichen anderen Gebieten verwendet. Die radiolytische Zersetzung solcher Verbindungen ist jedoch ein dauerndes Problem geblieben. Ohne Zusatz einer Art von Stabilisator kann eine Lösung einer solchen Verbindung durch Zersetzung innerhalb von Wochen oder eines kürzeren Zeitraums unbrauchbar werden. Die radiolytische Zersetzung solcher Verbindungen ist ausgiebig untersucht worden. Ein Überblick über die Radiochemie von Aminosäuren wird beispielsweise in einem Artikel von J. Liebster und J. Kopeldova in Radiation Biol., 1, 157 (1964), gegeben, und die Selbstzersetzung radioaktiv markierter Verbindungen wird in Atomic Energy Review, 10, 3 - 66 (1972), erörtert.
Obschon bestimmte spezielle Verbindungen zur Stabilisierung vorgeschlagen wurden, bestehen die Probleme noch fort. Der zweitgenannte Artikel gibt einen Überblick über die der Selbstzersetzung zugrunde liegenden Ursachen und Mechanismen, "die sehr komplex und in einigen Fällen nicht genau bekannt sind" (a.a.O., S. 3). Nach der Erörterung der Hauptmechanismen, unter denen die Zersetzung abläuft, wird auf S. 36 der Veröffentlichung allgemein festgestellt, daß Puffer wie Ammoniumbicarbonat zur Stabilisierung radioaktiv markierter Verbindungen beitragen, daß aber Sorge dafür getragen werden muß, daß sichergestellt ist, daß der gewählte Puffer die spätere Verwendung der markierten Verbindung nicht stört. Phosphatpuffer würden beispielsweise Phosphorylierungsreaktionen stören. Andere Verbindungen, die verschiedentlich vorgeschlagen worden sind, sind auf S. 35 aufgeführt, und zwar u.a. Benzylalkohol, Glycerin, Cysteamin und Natriumformiat. Von jeder dieser Verbindungen wird jedoch die Schwierigkeit ihrer Entfernung als nachteilig berichtet. Eine andere erwähnte Verbindung ist Äthanol, von dem es heißt, es wirke bei vielen Verbindungen. Tatsächlich aber sensibilisiert Äthanol in einigen Fällen bestimmte Nucleoside für die Strahlungszersetzung, und es hat sich somit gezeigt, daß es kein universelles Allheilmittel ist. Darüber hinaus muß das Äthanol, wenn es die Reaktion stört, bei der die radioaktiv markierte Verbindung verwendet werden soll, durch Verdampfen entfernt werden, was wiederum zur Zersetzung beiträgt.
Verschiedene Verbindungen werden in der Veröffentlichung in Atomic Energy Review (a.a.O.) zur Stabilisierung radioaktiv markierter Verbindungen, die oxidationsempfindlich sind, vorgeschlagen, und zwar u.a. Antioxidantien wie butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol und Mercaptoäthanol. Die Unterdrückung der Autoxidation ganz allgemein durch bestimmte Amine ist im Stand der Technik ebenfalls beschrieben, obgleich sie nicht zum Zwecke der Verwendung bei radioaktiv markierten Verbindungen erwähnt ist. Neuere Übersichten über die Hemmung der Autoxidation stellen die folgenden Veröffentlichungen dar: R. Stroh, "Autoxidation", S. 1049, in: "Methoden der Organischen Chemie" (Houben - Weyl), herausgegeben von E. Müller und O. Bayer, Vol. IV/Ib Oxidation II., Georg Thieme Verlag, 1975; und "Encyclopedia of Chemical Technology", Kirk-Othmer, Interscience Publishers, New York. Die Verwendbarkeit von sekundären Dialkylaminen mit voller kleines Alpha-Substitution (d.h., daß sie keine Wasserstoffatome an den dem Stickstoff benachbarten Kohlenstoffatomen tragen) und sekundären Diarylaminen (auch ohne kleines Alpha-Wasserstoffatome) als Antioxidantien ist bekannt. Dagegen ist die Verwendung von primären, sekundären und tertiären Aminen, welche kleines Alpha-Wasserstoffatome enthalten, in diesem Zusammenhang nicht bekannt, und es wurde tatsächlich angenommen, daß solche Amine hierfür unwirksam sind. Solche Antioxidantien besitzen viele der gleichen Nachteile wie die obenerwähnten anderen Verbindungen, wobei noch hinzukommt, daß sie im allgemeinen in den Lösungsmitteln unlöslich sind, die zum Lösen und Aufbewahren radioaktiv markierter Verbindungen, die für biologische Untersuchungen bestimmt sind, verwendet werden.
In der US-PS 38 76 550 sind Schmiermittelzusammensetzungen beschrieben, bei denen die Antioxidans- und Rostschutzeigenschaften solcher Schmiermittelzusammensetzungen verbessert werden. Die Kombination an Zusätzen schließt Alkylendithiocarbamat ein, enthält aber keinen Hinweis auf die Verwendung solcher Verbindungen als Stabilisatoren für radioaktiv markierte Verbindungen.
V. S. Etlis et al., "Synthesis and Anti-Radiation Properties of Polymeric Dithiocarbamates", Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, Vol. 10, Nr. 4, S. 33 - 45, April (1976), beschreibt die Synthese und Herstellung von wasserlöslichen polymeren Natrium- und Ammoniumdithiocarbamaten, weist darauf hin, daß diese Verbindungen als Strahlungsprotektoren verwendet werden können und berichtet über Tests mit solchen Verbindungen an Mäusen zum Schutz gegen Bestrahlung mit [hoch]60Co (1000 R, Intensität 26 - 30 R/s). Es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, daß diese Verbindungen irgendeine Aktivität als Stabilisatoren radiaktiv markierter Verbindungen besitzen.
J. Barnes et al., Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, Nov. Dec. (1975) - 10, Nr. 6, S. 619 - 622, beschreibt Natriumsalze von Alkenbisdithiocarbamaten und Aminoalkyldithiocarbamidsäuren zur Verwendung als Strahlenschutzmittel. Die Verbindungen wurden an Mäusen als Radio-Protektoren getestet. Besondere Aufmerksamkeit wird der Verbindung Nr. 11 in Tabelle 1 auf S. 620 geschenkt, deren Herstellung auf S. 621 in den Absätzen, die unmittelbar der Tabelle 2 folgen, beschrieben wird. Es wird angenommen, daß die Struktur der Verbindung 11 nicht korrekt wiedergegeben worden ist. Die Anwendung irgendeiner der dort beschriebenen Verbindungen zur Stabilisierung radioaktiv markierter Verbindungen und Lösungen ist in Barnes et al. weder offenbart noch vorgeschlagen.
In der US-Patentanmeldung 1 05 272, die am 19. Dezember 1979 eingereicht wurde, und in der US-Patentanmeldung 1 78 609, die am 15. August 1980 eingereicht wurde, ist die Stabilisierung radioaktiv markierter Verbindungen beschrieben, wobei Lösungen solcher Verbindungen eine Verbindung mit einem im wesentlichen unlöslichen "Rückgrat" zugegeben wird, vorzugsweise ein Harz wie beispielsweise ein Ionenaustauscherharz, an das eine quaternäre Ammoniumgruppe gebunden ist, oder ein wasserlösliches primäres, sekundäres oder tertiäres aliphatisches Amin, das die beabsichtigte Verwendung für die bestimmte, radioaktiv markierte, zu stabilisierende Verbindung nicht stört.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Lösungen radioaktiv markierter Verbindungen mit verbesserter Stabilität sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung einer Lösung einer radioaktiv markierten Verbindung gelöst, die einen Gehalt an einem thiocarbonylierten Diäthylentriamin oder einem Salz eines thiocarbonylierten Diäthylentriamins als Stabilisierungsmittel aufweist. Bevorzugt werden N,N-bis-(2-Aminoäthyl)-dithiocarbamidsäure oder Di-(2-dithiocarbamyläthyl)-amin und deren Salze als Stabilisierungsmittel verwendet. Die Aufgabe wird ferner gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Lösung, bei dem man der Lösung einer radioaktiv markierten Verbindung ein thiocarbonyliertes Diäthylentriamin oder ein Salz eines thiocarbonylierten Diäthylentriamins als Stabilisierungsmittel zugibt.
Diese thiocarbonylierten Diäthylentriamine können zur Stabilisierung von Lösungen einer breit gefächerten Menge markierter Verbindungen verwendet werden, einschließlich von z.B. Aminosäuren, Nucleotiden, Nucleosiden, Kohlenhydraten, Arzneimitteln, Lipiden, Steroiden, die mit Tritium, [hoch]14C, [hoch]35S, [hoch]32P, [hoch]125I, [hoch]131I markiert sind.
Radioaktiv markierte Verbindungen können erfindungsgemäß durch verdünnte Lösungen eines Derivats der Diäthylentriamindithiocarbamidsäure oder eines ihrer löslichen Salze stabilisiert werden. Das Derivat der Diäthylentriamindithiocarbamidsäure kann leicht hergestellt werden durch Umsetzen von Diäthylentriamin mit Schwefelkohlenstoff. Erfindungsgemäß bevorzugte Stabilisatoren sind N,N-bis-(2-Aminoäthyl)-dithiocarbamidsäure, Di-(2-dithiocarbamyläthyl)-amin, sowie deren Salze, z.B. Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze.
Jede Menge erfindungsgemäßer Stabilisatorverbindungen ist vorteilhaft im Hinblick auf die Verhütung der Zersetzung radioaktiv markierter Verbindungen. Vorzugsweise liegt die stabilisierende Verbindung jedoch in Konzentration im Bereich von etwa 0,1 mMol bis etwa 100 mMol vor, je nach der speziellen Aktivität der radioaktiv markierten Verbindung, der Konzentration der radioaktiv markierten Verbindung in der Lösung und dem speziellen Radioisotop, das zur Markierung verwendet wurde. Im allgemeinen wird eine Konzentration des Stabilisierungsmittels bevorzugt, die das 10[hoch]2- bis 5 x 10[hoch]3fache der Konzentration der markierten Verbindung ausmacht. Eine mit Tritium markierte Verbindung mit einer spezifischen Aktivität von 100 Ci/mMol und einer Konzentration von 1 mCi/ml enthält z.B. vorzugsweise eine Stabilisatorkonzentration im Bereich von etwa 10 bis etwa 20 mMol (ein 10[hoch]3facher Überschuß). Wenn die verwendete Markierungssubstanz [hoch]32P ist, was zu einer spezifischen Aktivität von 1000 Ci/mMol bei einer Konzentration von 10 mCi/ml führt, ist, ganz entsprechend, eine Konzentration von 10 bis 20 mMol/l des Stabilisators bevorzugt, d.h. ein 10[hoch]3facher Überschuß.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit jedem Lösungsmittel durchgeführt werden, das üblicherweise zur Aufbewahrung radioaktiv markierter Verbindungen verwendet wird, wie beispielsweise Wasser, Äthanol, Gemische aus Wasser und Äthanol in jedem Verhältnis, verdünnte Mineral- und organische Säuren sowie andere solche an sich bekannten Lösungsmittel. Einige der Diäthylentriamin-Derivate, die erfindungsgemäß verwendet werden können, bewirken jedoch keine Stabilität bei niedrigem pH. Beispielsweise ist die Verwendung von N,N-bis-(2-Aminoäthylen)-dithiocarbamidsäure und Di-(2-thiocarbamyläthyl)-amin infolge Instabilität bei pH-Werten von weniger als 6 begrenzt. Deshalb wird im allgemeinen ein pH-Wert von 6 oder mehr bevorzugt.
Die Erfindung kann dazu benutzt werden, die Zersetzung von radioaktiv markierten Verbindungen zu verhindern, die mit irgendeinem der Radionuclide, die hierzu verwendet werden, markiert worden sind, einschließlich Tritium, [hoch]14C, [hoch]32P, [hoch]33P, [hoch]35S sowie der verschiedenen Radioisotope des Iods, einschließlich [hoch]125I und [hoch]131I.
Die radioaktiv markierte Verbindung kann jede dieser Verbindungen sein, die der radiolytischen Zersetzung unterliegen, beispielsweise radioaktiv markierte Aminosäuren, Catecholamine, Nucleotid-Triphosphate, Nucleoside, Proteine, Peptide, Kohlenhydrate, Arzneimittel, Lipide, Fettsäuren, Steroide.
Typische Beispiele dieser Art von Verbindungen, die unter den Ausdruck "Arzneimittel" fallen, sind:
(+) cis, trans-[2-[hoch]14C]-Abszisinsäure; Acetaminophen; N-[9-[hoch]14C]-Acetyl-2-aminofluoren; Acetyl-concanavalin A; N-[2-Aminoäthyl-2-[hoch]3H]-Acetyl-5-methoxytryptamin; [Carboxyl-[hoch]14C]-Acetylsalicylsäure; [[hoch]125I]-Glycoproteid-kleines Alpha-Säure; ACTH; [[hoch]125I]-(Human-)-Adrenocorticotropes Hormon; ADTN; [[hoch]125I]-Rinderserumalbumin; Allylnormetazocin; Alprenolol; Amethopterin; p-[3,5-[hoch]3H]-Aminoclonidin; 2-[5,8-[hoch]3H]-Amino-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin; [Dimethylamin-[hoch]14C]-Aminopryrin; 3-[5-[hoch]14C]-Amino-1,2,4-triazol; D-[[hoch]3H(G)]-Amphetaminsulfat; [Tyrosyl-3,5-[hoch]3H(N)]-Angiotensin 111 (4-L-isoleucin; [Tyrosyl-3,5-[hoch]3H(N)]-Angiotensin 11 (5-L-isoleucin; [Tyrosyl-[hoch]125I]-(monoiodiert)-Angiotensin 11 (5-L-Isoleucin); [Tyrosyl-[hoch]125I]-(monoiodiert)-Angiotensin 1
(5-L-isoleucin); [N-Methyl-[hoch]14C]-Antipyrin; L-(-)-[8,9-[hoch]3H]-Apomorphin; L-[1-[hoch]14C]-Ascorbinsäure; y-[[hoch]14C(U)]-Benzolhexachlorid; [[hoch]14C(U)]-Benzidin; [1,3,6-[hoch]3H]-Benzo[a]pyren; Rinderserumalbumin; [2,3-Prolyl-3,4-[hoch]3H(N)]-Bradykinin; [(8-Tyrosyl-[hoch]125I]-Bradykinin (8-tyrosin)-triacetat; [[hoch]125I]-kleines Alpha-Bungarotoxin; [1-methyl-[hoch]14C]-Coffein; Capsaicin; DL-[3,6-[hoch]3H(N)]-Carazolol; [Dichloracetyl-1,2[hoch]14C]-Chloramphenicol; [Ring-3-[hoch]14C]-Chloroquin-di-p-phosphatsalz; [Benzol-Ring-[hoch]3H]-Chlorpromazin-Hydrochlorid; [4-[hoch]3H]-Clonidin-Hydrochlorid; laevo-[Benzoyl-3,4-[hoch]3H(N)]-Cocain; [[hoch]3H(G)]-Coenzym A; [Ring C, Methoxy-[hoch]14C]-Colchicin; [Ring C, Methoxy-[hoch]3H]-Colchicin; [[hoch]3H(G)]-Concanavalin A; [[hoch]125I]-Concanavalin A; N-[Acetyl-[hoch]3H]acetyliertes Concanavalin A; 5-[2-[hoch]14C]-Cyclohexenyl-3,5-dimethylbarbitursäure; N[hoch]8-[Adenin-2,8-[hoch]3H]-Cyclohexyladenosin; [Ring-4-[hoch]14C]-Cyclophosphamid; [4-[hoch]3H]-Cytochalasin B; [[hoch]3H(G)]-Daunomycin; Daunorubicin; Desipramin; [2,4,6,8-[hoch]3H]-Desmethylimipramin-Hydrochlorid; Diazepam; 2-([2,6-Dichloro-4-amino]phenylimino)-imidazolin; 1,3-[Phenyl-4-[hoch]3H]-Diäthyl-8-phenylxanthin; Iaevo-[Propyl-1,2,3-[hoch]3H]-Dihydroalprenolol-Hydrochlorid; Iaevo-[Ring, Propyl-[hoch]3H(N)]-Dihydroalprenolol-Hydrochlorid; [Nonanamid-6,7,9-[hoch]3H(N)]-Dihydroalprenolol; [9,10-[hoch]3(N)]-Dihydro-a-ergocryptin; [N-methyl-[hoch]3H]-Dihydromorphin; kleines Alpha-[8,10-[hoch]3H]-Dihydropicrotoxinin; [21,22-[hoch]3H]-Dihydrostrychnin; Dilantin; (WB4101)-2-[Phenoxy-3-[hoch]3H(N)]-[2,6-Dimethoxyphenoxyäthyl]aminoäthyl-1,4-benzodi-oxan; 1,12-[Dimethyl-[hoch]14C]-Dimethylbenz(a)anthracen; (-)-5-[Butyl-2,3,4-[hoch]3H]-(1,3-Dimethylbutyl)-5-äthylbarbitursäure; N,N-[Methyl-[hoch]14C]-Dimethylhydrazin-Dihydrochlorid; N,N-[[hoch]14C(U)]-Dinitrosopiperazin; [2-Methyl-[hoch]3H]-L(+)-cis-Dioxolan; 5,5-[4-[hoch]14C]-Diphenylhydantoin; 5,5-[Phenyl-4-[hoch]3H(N)]-Diphenylhydantoin; (-)-DMBB und (+)-DMBB; [Benzol-Ring-[hoch]3H]-Domperidon; [Methyl-[hoch]3H]-Doxepin; [Tyroxyl-3,5-[hoch]3H]-Enkephalinamid (2-D-Alanin-5L-methionin); [Tyrosyl-3,5[hoch]3H(N)]-Enkephalin (2-D-Alanin-5-D-Leucin); [Tyrosyl-3,5[hoch]3H(N)]-Enkephalin (5-L-Leucin); [[hoch]125I]-Enkephalin (5-L-Leucin); [Tyrosyl-3,5-[hoch]3H(N)]-Enkephalin (5-L-Methionin); [[hoch]125I]-Enkephalin (5-L-Methionin); [[hoch]125I]-Epidermis-Wachstumsfaktor; [Äthyl-2-[hoch]3H]-Äthyl-kleines Beta-carbolin-3-carboxylat; Äthylketazocin; [9-[hoch]3H]-Äthylketocyclazocin; 5-[Ring-2-[hoch]14C]-Äthyl-5-(1-methylbutyl)barbitursäure; N-[Äthyl-1-[hoch]14C]-Äthyl-N-nitrosoharnstoff; 5-[Ring-2-[hoch]14C]-Äthyl-5-phenylbarbitursäure; 5-[[hoch]3H(G)]-Äthyl-5-phenylbarbitursäure; [[hoch]125I]-Fibronectin; [Methyl-[hoch]3H]-Flunitrazepam; 5-[6-[hoch]14C]-Fluorouracil; [Äthylen-[hoch]3H]-Flurazepam; [[hoch]125I]-Gelatin; [3,4-[hoch]3H(N)]-Gibberellin A[tief]1; [[hoch]125I]-(monoiodiert)-Glucagon; Gonadotropin freisetzendes Hormon; [[hoch]3H(G)]-Haloperiodol; [1-[hoch]14C]-Halothan; [[hoch]3H(G)]-Heparin-Natriumsalz; 2,4,5,2',4',5'-[[hoch]14C(U)]-Hexabrombiphenyl; [[hoch]14C(U)]-Hexachlorbenzol; 2,4,5,2',4',5'-[[hoch]14C(U)]-Hexachlorbiphenyl; [Glycin-1-[hoch]14C]-Hippuryl-L-histidyl-L-leucin; [Ring, Methylengruppen-[hoch]3H(N)]-Histamin-Dihydrochlorid; [[hoch]125I]-Human-Chorionic-Gonadotropin; [[hoch]125I]-Human-Wachstumshormon; p-[[hoch]3H(G)]-Hydroxyacetanilid; p-[7-[hoch]3H]-Hydroxybenzylisoproterenol; [[hoch]125I]-Hydroxybenzylpindolol; C 125,211; [2,4,6,8-[hoch]3H]-Imipramin-Hydrochlorid; [N-Methyl-[hoch]3H]-Imipramin-Hydrochlorid; [[hoch]125I]-(monoiodiertes)-Schweineinsulin; 4-[N-Methyl-[hoch]14C]-Iodoantipyrin; 4-[[hoch]125I]-Iodoantipyrin; 4-[[hoch]131I]-Iodoantipyrin; [[hoch]125I]-Iodohydroxybenzylpindolol; [[hoch]3H]-Isoguvacin-Hydrochlorid; [[hoch]14C]-Isosorbid-dinitrat; [Carbonyl-[hoch]14C]-Lidocain-Hydrochlorid; Lindan; LSD; [Pyroglutamyl-3,4-H]-Luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon; [[hoch]125I]-Luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon; [N-Methyl-[hoch]3H]-Lysergsäure-diäthylamid; [L-Prolin-2,3,4,5-[hoch]3H]-Melanotropin-Freisetzung inhibierendes Hormon; Melatonin; Mepyramin; Iaevo-[1-[hoch]3H]-Methadon-Hydrobromid; [L-Glutamyl-3,4-[hoch]3H]-Methotrexat; Methscopolamin; [Methyl-[hoch]3H]-Methyl-kleines Beta-carbolin-3-carboxylat; 3-[6-[hoch]14C]-Methylcholanthren; N-[Methyl-[hoch]3H]-Methyl-D-asparaginsäure; [[hoch]203Hg]-Methylquecksilberchlorid; N-[Methyl-[hoch]14C]-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin; N-[Methyl-[hoch]14C]-Methyl-N'-nitoso-p-toluolsulfonamid; N-[Methyl-[hoch]14C]-Methyl-N-nitrosoharnstoff; N-[Methyl-[hoch]3H]-Methyl-N-nitrosoharnstoff; L-N[hoch]6-1-[Adenin-2,8H,äthyl-2-[hoch]3H]-Methyl-2-phenyläthyladenosin; Methyl-N-vanillyl-nonanamid; 2-Methyl-4-trimethylammoniummethyl-1,3-dioxolan-iodid; [N-Methyl-[hoch]3H]-Mianserin-Hydrochlorid; MIF; [N-Methyl-[hoch]3H]-Morphin; MTX; [Methylen-[hoch]3H(N)]-Muscimol; [N-Allyl-2,3-[hoch]3H]-Naloxon; [3,11-Tyrosyl-3,5[hoch]3H(N)]-Neurotensin; [Pyrrolidin-2-[hoch]14C]-Nicotin; DL-[Pyrrolidinyl-[hoch]3H(N)]-Nicotin; [Ring-[hoch]3H]-Nipecotinsäure; [5-Methyl-[hoch]3H]-Nitrendipin; N-[Äthyl-1-[hoch]14C]-Nitrosodiäthylamin; N-[Methyl-[hoch]14C]-Nitrosodimethylamin; N-[Äthyl-1-[hoch]14C]-Nitrosoäthylmethylamin; Nitrosomethylharnstoff; N'[Pyrrolidin-2-[hoch]14C]-Nitrosonornicotin; N-[2,6-[hoch]14C]-Nitrosopiperidin; N-[2,5-[hoch]14C]-Nitrosopyrrolidin; N-Methyl-scopolamin; [Methyl-[hoch]3H]-Oxotremorin-M-Acetat; D-[1-[hoch]14C]-Pantothensäure-Natriumsalz; Paracetamol; [Phenyl-[hoch]14C]-Parathion; [Phenyl-3, benzyl-[hoch]3H]-P-Pargylin-Hydrochlorid; Pentobarbital; [Piperidyl-3,4-[hoch]3H(N)]-Phencyclidin; Phenobarbital; [Phenoxy-[hoch]3H(N)]-Phenoxybenzamin-Hydrochlorid; Phenylisopropyladenosin; Phenytoin; [20-[hoch]3H(N)]-Phorbol-12,13-dibutyrat; [20-[hoch]3H(N)]-Phorbol-12-myristat-13-acetat; [Ring-[hoch]3H]-Piperiin-4-sulfonsäure; [Turoyl-5-[hoch]3H]-Prazosin; [[hoch]125I]-Human-Prolactin; [125I]-Ratten-Prolactin; Prolyl-leucyl-glycinamid; L-[4-[hoch]3H] Propranolol; [Propyl-2,3-[hoch]3H]-Propyl-kleines Beta-carbolin-3-carboxylat; L-(-)[N-propyl-[hoch]3H(N)]-Propylnorapomorphin; [Pyrindinyl-5-[hoch]3H]-Pyrilamin; L-[Benzil-4,4-[hoch]3H(N)]-Chinuclidinyl-benzilat; [Methyl-[hoch]3H]-Rauwolscin; [Benzoyl-[hoch]3H(G)]-Reserpin; Reverse T3; [N-Methyl-[hoch]3H]-RO5-4864; [7-[hoch]14C]-Salicylsäure; [N-Methyl-[hoch]3H]-Scopolamin-methyl-chlorid; [N-Allyl-2,3-[hoch]3H]-SXF-10,047; [[hoch]125I]-monoiodiertes (1-Tyrosin)Somatostatin; [Benzol-Ring-[hoch]3H]-Spiperon; Spiroperidol; [[hoch]125I]-Substanz P (8-L-Tyrosin); N-[propionat-2,3-[hoch]3H]-Succinimidyl-propionat; [[hoch]36S]-Sulfanilsäure; [[hoch]36S]-Taurin; [7-[hoch]3H(N)]-Tetracyclin (freie Base); 4,5,6,7-[5,7-[hoch]3H]-(THIP)-Tetrahydroisoxazolo(5,4-c)pyridin-3-ol; [8-[hoch]14C]-Theophyllin;
[[hoch]125I]-thyreotropes Hormon (human); [L-Prolin-2,3,4,5-[hoch]3H(N)]-Thyrotropin freisetzendes Hormon; [L-Histidyl-4-[hoch]3H(N),L-prolyl-3,4-[hoch]3H(N)]-Thyrotropin freisetzendes Hormon (3-Methyl-histidin[hoch]2); [[hoch]125I]-(monoiodiertes)-Thyrotropin freisetzendes Hormon; L-[[hoch]125I]-Thyroxin; [Methyl-[hoch]3H]-(C 125,211)-Tiotidin; Trifluor-2-bromchloräthan; L-3,5,3'-[[hoch]125I]-Triiodothyronin; L-3,3',5'-[[hoch]125I]-(Reverse T3)-Triiodothyronin; dextro[13'-[hoch]3H(N)]-Tubocurarinchlorid; Valium (Warenzeichen von Hoffmann-LaRoche); [[hoch]125I]-Vasopressin(8-Arginin); [1-[hoch]3H(N)]-Vitamin A[tief]1(all-trans); WB-4101; Xylocain; [Methyl-[hoch]3H]-Yohimbin.
Die erfindungsgemäßen stabilisierenden Verbindungen sind besonders wirksam in bezug auf beispielsweise radioaktiv markiertes Methionin, Deoxyguanidintriphosphat und Enkephalin.
Üblicherweise werden radioaktiv markierte Verbindungen in geschlossenen Phiolen gewerblich vertrieben, die eine Lösung der speziellen radioaktiv markierten Verbindung enthalten. Die stabilisierende Verbindung wird einfach einer Lösung der radioaktiv markierten Verbindung zugefügt, die üblicherweise in einer sterilisierten versiegelten Phiole vertrieben wird, woraus die stabilisierte Verbindung mittels einer Spritze entnommen wird.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1
Stand der Technik
[hoch]35S-Methionin wurde mit verschiedenen bekannten Stabilisatoren aufbewahrt, und die radiochemische Reinheit wurde in Abhängigkeit von der Zeit gemessen. Das Methionin stammte aus Standard-Partien des Produkts "NEN G-009H" (NEN = New England Nuclear) mit 10 mCi/ml in wäßrigem, 10 m-molarem 2-Mercaptoäthanol mit einer spezifischen Aktivität von mehr als 1000 Ci/mMol. Die radiochemische Reinheit wurde mittels einer Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC)-Trennung von den Verunreinigungen bestimmt, wonach die die Säule verlassende Radioaktivität quantisiert wurde. Die aufgeführten Reinheitswerte stellen den Durchschnitt von jeweils drei Beladungen und Reinheitsbestimmungen dar. Die Tabellen 1 - 3 zeigen die Stabilisierung, die durch bekannte Stabilisatoren bei den angegebenen Temperaturen erreicht wird.
Tabelle 1
Lagerung bei -20°C
Tabelle 2
Lagerung bei 4°C
Tabelle 3
Lagerung bei -20°C
Beispiel 2
Herstellung von thiocarbonyliertem Diäthylentriamin
Zu einer Lösung von Diäthylentriamin (DETA) (1,8 ml, 18 mMol) in wäßrigem NH[tief]4OH (1,5 %, 20 ml) wurde unter Rühren Schwefelkohlenstoff (2 ml, 33 mMol) zugegeben. Die erhaltene, aus 2 Phasen bestehende Suspension wurde 4 Stunden gerührt, dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und filtriert, was rohes, thiocarbonyliertes Diäthylentriamin als weißen Feststoff ergab. Das Rohmaterial wurde mit Isopropanol (2 x 100 ml) gewaschen und über Nacht unter Vakuum (40°C/20 mm) getrocknet, wobei das thiocarbonylierte Diäthylentriamin (1,83 g; Schmelzpunkt 120 - 121°C) zurückblieb. Das Material wurde mittels eines IR (KBr)-Spektrums aufgrund der Bande bei 1460 - 1470 cm[hoch]-1 (Br,S), welche das Dithiocarbamat anzeigt, charakterisiert. Das [hoch]13C-Kernresonanzspektrum (d6-DMSO) zeigte Resonanzen bei 203,3, 182,9, 182,6 ppm (Verschiebung nach kleineren Feldern in bezug auf Tetramethylsilan), die Dithiocarbamat anzeigen. Das UV-Spektrum (H[tief]2O) bestätigte die vorstehenden Annahmen.
Analyse:
Gefunden: C: 29,24 H: 6,48 N: 18,34 S: 41,42
Das Material scheint ein Gemisch aus Diäthylentriamindithiocarbamidsäure-Derivaten zu sein, die durch 1:1- und 2:1-Addition von Schwefelkohlenstoff an DETA gebildet wurden und zu einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 217 führen. Eine 4,5 mg/ml enthaltende Zusammensetzung stellt somit eine Lösung mit einer Konzentration von 20 mMol dar.
Das Material ist nur wenig löslich in H[tief]2O und bei saurem pH.
[hoch]35S-Methionin wurde in Lösung mit dem thiocarbonylierten Diäthylentriamin aufbewahrt, und die radiochemische Reinheit wurde in Abhängigkeit von der Zeit, wie im Beispiel 1, gemessen. Die Tabellen 4 und 5 zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung in bezug auf die Stabilisierung.
Tabelle 4
Lagerung bei -20°C
Tabelle 5
Lagerung bei 4°C
Die Tabellen 4 und 5 zeigen die Verwendung von thiocarbonylierten Diäthylentriaminen zur wirksamen Stabilisierung radioaktiv markierter Verbindungen. Weil der rasche Abbau des [hoch]35S-Methionins ein beschleunigt ablaufendes Modell für den radiolytischen Abbau radioaktiv markierter Verbindungen in Lösung darstellt, ist thiocarbonyliertes Diäthylentriamin nützlich für die Stabilisierung anderer radioaktiv markierter Verbindungen wie jener, die oben aufgeführt sind.
Beispiel 3
Herstellung von Natrium-N,N-bis-(2-aminoäthyl)-dithiocarbamat
Zu einer Lösung von DETA (9 ml, 88 mMol) in 15 %-äthanolischer Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) bei -5°C wurde tropfenweise unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre Schwefelkohlenstoff (10 ml, 167 mMol) zugegeben. Die Lösung wurde gelb, und es wurden weitere 50 ml Äthanol unter fortgesetztem Rühren bei -5°C zugegeben, bis ein Niederschlag ausfiel. Man ließ das Reaktionsgemisch sich auf 25°C erwärmen, wobei das Rühren 16 Stunden lang fortgesetzt wurde. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuumofen bei 40°C 22 Minuten getrocknet, was 3,6 g (20 %) Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 122 - 124°C ergab.
Analyse (C[tief]5H[tief]13N[tief]3S[tief]2Na)
berechnet: C 29,70 H 6,44 N 20,79 S 31,68
gefunden: C 30,13 H 6,61 N 20,09 S 34,67
Beispiel 4
Thiocarbonyliertes Diäthylentriamin und Natrium-N,N-bis-(2-aminoäthyl)-dithiocarbamat wurden in verschiedenen Konzentrationen zur Stabilisierung von Lösungen von (5-L-Methionin)[[hoch]3H]-Enkephalin verwendet, einem Peptid, von [[hoch]35P]-Deoxyguanidin-triphosphat, einem Nucleotidtriphosphat, und von [[hoch]35S]-Methionin, einer Aminosäure. Die radiochemischen Reinheiten wurden wie in Beispiel 1 bestimmt durch HPLC und Quantisierung mittels eines der Säule nachgeschalteten Radioaktivitäts-Durchfluß-Monitors. Die aufgeführten Reinheitsdaten stellen einen Durchschnitt dreier Proben und dreier einzelner Reinheitsbestimmungen dar. Die Tabellen 6 - 8 zeigen die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in bezug auf die Stabilisierung.
Tabelle 6
Lagerung von Deoxyguanidin-triphosphat [a-[hoch]32P], 800 Ci/Mol, 12,8 mCi/ml bei 4°C
Tabelle 7
Lagerung von [[hoch]35S]-Methionin; 1004 Ci/mMol, 10 mCi/ml, 10 mCi/ml bei 4°C
(Fortsetzung)
Tabelle 8
Lagerung von (5-L-Methionin)[[hoch]3H]-Enkephalin, 50 Ci/mMol bei -10°C
Die Strukturformel von N,N-bis(2-Aminoäthyl-dithiocarbamidsäure ist:
Die Strukturformel von Di(2-dithiocarbamyläthyl)-amin ist:

Claims (6)

1. Lösung einer radioaktiv markierten Verbindung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem thiocarbonylierten Diäthylentriamin oder einem Salz eines thiocarbonylierten Diäthylentriamins als Stabilisierungsmittel.
2. Lösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Stabilisierungsmittel N,N-bis-(2-Aminoäthylen)-dithiocarbamidsäure oder Di-(2-dithiocarbamyläthyl)-amin oder ein Salz dieser Verbindungen enthalten ist.
3. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel in einer Menge von etwa dem 10[hoch]2 bis 5 x 10[hoch]3fachen der molaren Konzentration der radioaktiv markierten Verbindung enthalten ist.
4. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Stabilisierungsmittel in einer Menge von etwa 0,1 mMol/l bis etwa 100 mMol/l enthalten ist.
5. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ihr pH-Wert etwa 6 oder höher ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten radioaktiv markierten Lösung nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man der Lösung ein thiocarbonyliertes Diäthylentriamin oder ein Salz eines thiocarbonylierten Diäthylentriamins als Stabilisierungsmittel zugibt.
DE3324593A 1982-07-12 1983-07-07 Stabilisierte Lösung einer radioaktiv markierten Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE3324593C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/397,501 US4411881A (en) 1982-07-12 1982-07-12 Composition and method for stabilizing radiolabeled compounds using thiocarbonylated diethylenetriamines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3324593A1 DE3324593A1 (de) 1984-02-02
DE3324593C2 true DE3324593C2 (de) 1986-10-23

Family

ID=23571454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE3324593A Expired DE3324593C2 (de) 1982-07-12 1983-07-07 Stabilisierte Lösung einer radioaktiv markierten Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4411881A (de)
JP (1) JPS5924257A (de)
CA (1) CA1205070A (de)
CH (1) CH655853A5 (de)
DE (1) DE3324593C2 (de)
FR (1) FR2536998B1 (de)
GB (1) GB2123412B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3331159A1 (de) * 1983-08-30 1985-03-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt N-(4-aminobenzoyl)-aminodicarbonsaeuren zur stabilisierung von technetium-99m-praeparaten, stabilisierte injektionspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
US4656280A (en) * 1984-03-07 1987-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Radioiodinated dopamine receptor ligand
GB8510726D0 (en) * 1985-04-26 1985-06-26 Amersham Int Plc Stabilised radio-labelled compounds
JPH0317229U (de) * 1989-06-30 1991-02-20
MC2260A1 (fr) * 1990-06-18 1993-04-26 Dow Chemical Co Formulations de produits radiopharmaceutiques,leur methode d'administration et leur procede de preparation
AU9172191A (en) * 1990-12-12 1992-07-08 Mallinckrodt Medical, Inc. Method of radioactive labelling of blood cells and kit therefor
AU2541592A (en) * 1991-08-01 1993-03-02 Hybritech Incorporated Improvements in or relating to modified haptens useful as imaging and therapeutic agents
US5686058A (en) * 1992-04-30 1997-11-11 Amersham International Plc Radiolabelled nucleotide formulations stored in an unfrozen state
ES2081717T5 (es) * 1992-04-30 2000-02-16 Amersham Int Plc Formulaciones de compuestos radiomarcados.
US5342926A (en) * 1993-06-08 1994-08-30 The Regents Of The University Of California Analogs of cytochalasin B as radiopharmaceuticals for nuclear imaging of trans-membrane glucose transport
WO1997001520A1 (en) * 1995-06-28 1997-01-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Composition and method for stabilizing radiolabeled organic compounds
EP0971747B1 (de) * 1996-10-28 2005-12-28 Amersham Health AS Kontrastmittel
US5961955A (en) * 1997-06-03 1999-10-05 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioprotectant for peptides labeled with radioisotope
HUP0101921A2 (hu) * 2001-05-10 2004-01-28 Izotóp Intézet Kft Radioaktívan jelzett nukleotido/ka/t tartalmazó preparátumok és eljárás azok előállítására
SG144160A1 (en) * 2003-07-24 2008-07-29 Bracco Imaging Spa Stable radiopharmaceutical compositions and methods for their preparation
WO2017007961A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Accelerated Medical Diagnostics, Inc. Methods, systems and kits for cytotoxic chemotherapy-based predictive assays
WO2018132766A1 (en) * 2017-01-12 2018-07-19 The Regents Of The University Of California Cytotoxic chemotherapy-based predictive assays for acute myeloid leukemia

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919095A (en) * 1973-07-30 1975-11-11 Mobil Oil Corp Organic compositions containing antioxidant and antiwear additives
US3876550A (en) * 1974-04-15 1975-04-08 Lubrizol Corp Lubricant compositions
US4390517A (en) * 1979-12-19 1983-06-28 New England Nuclear Corporation Method, composition and kit for stabilizing radiolabeled compounds
US4358434A (en) * 1979-12-19 1982-11-09 New England Nuclear Corporation Method, composition and kit for stabilizing radiolabeled compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT

Also Published As

Publication number Publication date
FR2536998A1 (fr) 1984-06-08
GB2123412A (en) 1984-02-01
US4411881A (en) 1983-10-25
GB2123412B (en) 1986-03-05
JPS5924257A (ja) 1984-02-07
CA1205070A (en) 1986-05-27
FR2536998B1 (fr) 1988-01-22
CH655853A5 (de) 1986-05-30
JPH0211105B2 (de) 1990-03-12
DE3324593A1 (de) 1984-02-02
GB8316714D0 (en) 1983-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3324593C2 (de) Stabilisierte Lösung einer radioaktiv markierten Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Anderson et al. Predictive relationships in the water solubility of salts of a nonsteroidal anti-inflammatory drug
EP0178743B1 (de) Mit Tritium markierte N-senfartige Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3032781A1 (de) Verfahren zur selektiven ablagerung einer radiopharmazeutischen verbindung in einem zielgewebe oder -organ und verbindungen zur durchfuehrung des verfahrens
CA1198365A (en) Method composition and kit for stabilizing radiolabeled compounds
DE3878790T2 (de) Organo-anorganische vanadyl-verbindung, verfahren zur herstellung einer solchen verbindung, pharmazeutische zusammensetzung, die diese organo-anorganische verbindung enthaelt.
EP0313712A1 (de) Stabile radiodiagnostische Präparate und ihre Herstellung
DE60206599T2 (de) Biotin-derivate und ihre konjugaten mit chelatierungsmitteln
DE1811518B2 (de) Daunorubicinderivale, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19860289A1 (de) Neue Chelatoren sowie deren Tricarbonyl-Komplexe mit Technetium und Rhenium
US5738836A (en) Composition for stabilizing radiolabeled organic compounds
DE60027873T2 (de) Moleküle für die behandlung und diagnose von tumoren
EP0028813B1 (de) Stabile Lösungen von hydrierten Ergotalkaloiden bzw. ihren Salzen und Heparin bzw. seinen Salzen sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2551480B2 (de) Technetium-99m-markiertes Nierendiagnostikum und Verfahren zu seiner Herstellung
DE3231103C2 (de)
EP0730586A1 (de) 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, deren verwendung, diese enthaltende pharmazeutische mittel und verfahren zu deren herstellung
CA1282407C (en) Crystalline cephem carboxylic acid addition salt
DE3041368A1 (de) Loesungsmittelgemische zur herstellung von parenteralverabreichbaren stabilen injektionsloesungen und deren verwendung
EP0176929A2 (de) Diazepine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit Plättchen aktivierender Faktor (PAF)-antagonistischer Wirkung
AT337199B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, tricyclischen kondensierten imidazol-derivaten
Jedinakova Method of lanthanide separation from strongly acid aqueous solutions
Quay et al. Cinoxacin in female mongrel dogs: effect of urine pH on urinary drug excretion and correlation of in vitro characteristics of oral dosage forms with bioavailability
AT368146B (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-anilinooxazoline
DE2940373A1 (de) Lysin-(1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxy-acetate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
Chouhan et al. Solvent extraction of cobalt (II), zinc (II) and europium (III) with 4-thiobenzoyl-2, 4-dihydro-5-methyl-2-phenyl-3H-pyrazol-3-one (SBMPP)

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: E.I. DUPONT DE NEMOURS AND CO., WILMINGTON, DEL.,

8125 Change of the main classification

Ipc: A61K 43/00

8125 Change of the main classification

Ipc: C07B 63/04

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: NEN LIFE SCIENCE PRODUCTS, INC., BOSTON, MASS., US

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: SCHWABE, SANDMAIR, MARX, 81677 MUENCHEN