DE3318594A1 - Moenomycin a-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibiotika - Google Patents

Moenomycin a-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antibiotika

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DE3318594A1 DE19833318594 DE3318594A DE3318594A1 DE 3318594 A1 DE3318594 A1 DE 3318594A1 DE 19833318594 DE19833318594 DE 19833318594 DE 3318594 A DE3318594 A DE 3318594A DE 3318594 A1 DE3318594 A1 DE 3318594A1
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT - 3'HOE 83/F 086 Dr.KM/sch
Moenomycin Α-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antibiotika
Zusatz zur Patentanmeldung P 33 01 430.2
Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen definiert.
Aus Moenomycin A der Struktur 1 (Angewandte Chemie 93, 130, 1981), wird gemäß US 3 432 597 durch katalytische Hydrierung Dekahydromoenomycin A der Formel J2 erhalten, das wie in der deutschen Patentanmeldung P 32 21 732.3 (HOE 82/F 122) vorgeschlagen durch Ozonisierung unter Abspaltung des Chromophorbausteins A in die antibiotisch aktive Verbindung _3 umgewandelt wird, die noch die im Moenomycin ursprünglich enthaltenen Zuckerbausteine D-Galacturonsäure (B), N-Acetyl-D-Glucosamin (C), D-Glucose (D), N-Acetyl-D-Chinovosamin (E) und Moenuronsäure (F) enthält. Anstelle der Ozonisierung kann auch eine Oxidation mit Kaliumferricyanid treten.
In der deutschen Patentanmeldung P 33 01 43 0.2 (HOE 83/F 006) wurde beschrieben, daß auch die sukzessive Abspaltung der Zuckerbausteine D und B von der Verbindung _3_ jeweils zu neuen antibiotisch aktiven Verbindungen (7 und 8) führt. Zur Abspaltung des Zuckerbausteins D-Glucose (D) aus 3> wird zunächst durch Umsetzung von _3 mit Benzaldehyd in Gegenwart von wasserfreiem Zinkchlorid das Dibenzyliden-Derivat _5 und daraus anschließend mit NaJO4 in Essigsäure unter Abspaltung von D das Monobenzyliden-Derivat 6_ hergestellt, das weiterhin durch katalytische Hydrierung, zweckmäßig mit Palladiumkohle, unter Abspaltung des Benzylrestes in.die glucosefreie Verbindung 1_ überführt wird. Die anschließende Abspaltung des Zuckerbausteins D-Galacturonsäure (B) erfolgt in analoger Weise aus 7 mit NaJO4 in Essigsäure, wobei 8 erhalten wird.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß auch die weitere Abspaltung des Zuckerbausteins N-Acetyl-D-Chinovos-
amin (C) aus {} mit NaJO, in Essigsäure unter Bildung von 9^ sowie die anschließende Abspaltung des Zuckerbausteins N-Acetyl-D-Glukosamin (E) unter Bildung von JJD jeweils zu neuen antibiotisch aktiven Verbindungen (9^ und VO) führt.
Diese Reaktionen sind den in der deutschen Patentanmeldung P 33 01 430.2 beschriebenen Reaktionen analog und an sich bekannt.
Die Reaktionsfolgen werden durch das Formelschema auf den Seiten 3, 3a, 3b und 4 erläutert.
Η,Ν. .0
COOK
' HO^S? !HAc
HOOC
-S-
NACHGEREtCHT I
0OH
0. η ^»■cj. 0
0~7K-^i-n °7 H0 0
"0^ZpZL0 PMHAc G H
HP OH Lj
' |7h
NHAc
COOH
HOOC
HO-
0_"7 HO^ "^O i-IHAc G
I OH
NACHQEREICHT
Die bereits in P 33 01 430.2 beschriebenen Verbindungen Ί_ und 8^ sowie die erfindungsgemäßen Verbindungen 9_ und J[0_ besitzen gegenüber Moenomycin A verbesserte Stabilität und sind antibiotisch aktiv, wie sich aus folgender Tabelle ergibt:
Tabelle 1: Antimikrobielle Aktivität (minimale Hemmkonzentration in μg/ml)
Testkeim 7 8 9 10
Staph. aureus SG 511 3,1 6,2 12,5
503 3,1 12,5 12,5
Strept. pyogenes 77 A 0,8 1,6 1,6 3,1
Die in der Beschreibung erwähnten Stufen werden durch folgende Beispiele erläutert:
33T85SA
Beispiel 1
14,6 g Moenomycin A (^) und 4,5 g Pd/C (10 % Pd; 4,2 mmol) wurden in 350 ml Methanol bei 45°C unter Wasserstoff (180 bar) 96 h gerührt. Nach Abdekantieren vom Katalysator wurde dreimal mit Methanol gewaschen und nach Vereinigen der Lösungen bei 350C im Vakuum zur Trockne eingeengt. Ausbeute an Dekahydromoenomycin (2) 14 g (96 %).
Beispiel 2
Zu 11,67 g (7,4 mmol) 2 in 300 ml Wasser wurden unter Argon 26,6 g (80,8 mmol) K3Fe(CN)6 in 30 ml Wasser und 16,72 g (121 mmol) K3CO3 in 30 ml Wasser unter Rühren bei 00C zugegeben. Innerhalb von 0,5 h wurde auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 1,5 h gerührt. Die Salze wurden durch reversedphase-Chromatographie (220 g HP-20, Laufmittel: 1,5 1 Wasser und 2,2 1 Methanol) entfernt. Einengen der Methanol-Lösung ergab 9,7 g 3 (88 %).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,34 g (9,9 mmol) wasserfreiem Zinkchlorid in 3 ml (28 mmol) Benzaldehyd wurden 1,06 g (0,72 mmol) 3, gelöst in 3 ml trockenem DMSO, bei 900C unter Argon zugegeben und 52 h bei 90 - 95°C gerührt. Die
dunkelbraune Reaktionslösung wurde durch reversed-phase-
Chromatographie (70 g HP-20, Laufmittel 200 ml Wasser, 150 ml Methanol/Wasser 1:1, 200 ml Methanol/Wasser 6:4, 100 ml Methanol/Wasser 7:3 und ca. 1000 ml Methanol) vorgereinigt.
30
1416 mg des lyophilisierten, dunkelgelben Methanol-Eluats wurden auf 5 g Kieselgel aufgezogen und mit dem Laufmittel Chloroform/Methanol/Wasser 10:6:1 an 280 g Kieselgel "Merck" (Säule Typ C) getrennt (Fraktionsvolumen ca. 12 ml). 35
Die 5_ enthaltenden Fraktionen 37 - 66 wurden erneut unter den gleichen Bedingungen getrennt. Die Gesamtausbeute an 5_ betrug 92 mg (8 %).
Beispiel 4
200 mg (0,12 mmol) j5 wurden innerhalb von 45 min zu 1200 μΐ einer Lösung von 200 mg (0,93 mmol) NaJO., '260 mg Natriumacetat · 3 H-O und ca. 2,4 ml 50 % Essigsäure zugegeben und 5 h bei 38 - 400C unter Lichtausschluß gerührt. Während der Reaktion bildete sich ein orangefarbener Niederschlag. Zur Abtrennung der Salze wurde die Reaktionsmischung auf eine HP-20 reversed-phase Säule aufgetragen und zuerst mit 70 ml Wasser, dann mit ca. 4 00 ml Methanol eluiert. ^0 Nach Lyophilisieren wurden 170 mg (85 %) eines unpolareren Produktes (Rf-Wert 0/33 für Chloroform/Methanol/Wasser 18:11:2,7) erhalten.
95 mg (0,063 mmol) dieses Oxidationsproduktes wurden zu 240 μΐ einer Lösung aus 470 μΐ (6,2 mmol) N,N-Dimethylhydrazin, 1,4 ml Isopropylalkohol und ca. 2,8 ml 2n H3SO4 (pH-Wert der Lösung: 4,0) zugegeben und 2,5 g bei Raumtemperatur und 1 h bei 80 - 900C gerührt. Der Reaktionsansatz wurde mit 5 ml Wasser versetzt und lyophilisiert. Nach Aufziehen auf ca. 0,5 g Kieselgel "Merck" wurde mit dem Laufmittel Chloroform/Methanol/Wass'er 10:6:1 an 60 g Kieselgel (Säule Typ B) getrennt. Es wurden 35 mg (43 %) 6^ erhalten (Rf-Wert 0,3 für Chloroform/Methanol/Wasser
18:11:2,7).
25
Beispiel 5
180 mg (0,126 mmol) %_ wurden in 0,5 ml Methanol und 4 ml Essigsäure gelöst und bei Raumtemperatur nach Zugabe von 200 mg Pd/C (10 %) 44 h unter Wasserstoff hydriert. Die Reaktion verlief dünnschichtchromatographisch (Chloroform/ Methanol/Wasser 18:11:2,7) nahezu einheitlich. Nach mehrmaligem Waschen des Katalysators mit Methanol wurde eingeengt und lyophilisiert. Es wurden 186,4 mg (100 %) des Produktes 1_ (Rf-Wert 0,1 für Chloroform/Methanol/Wasser
18:11:2,7) erhalten.
Beispiel 6
Zu 165 mg (0,12 mmol) in 0,6 ml Wasser gelöstem 7_ wurden 300 μΐ einer Lösung bestehend aus 200 mg (0,93 mmol) NaJO4, 260 mg Natriumacetat * 3 H3O und 2,4 ml 50 % Essigsäure zugegeben und bei 250C 2 h gerührt. Nach 2h, 6h, 19 h, 21 h, 25 h und 30 h wurden jeweils 150 μΐ, 190 μΐ, 150 μΐ, 100 μΐ, 200 μΐ und 300 μΐ der NaJO4 enthaltenden Lösung zugegeben und die Temperatur nach 10,5 h auf 300C und nach 25 h'auf 400C erhöht. Nach 44 h Reaktionsdauer wurden Natriummetaperjodat und Natriumacetat über eine HP-20 reversed-phase Säule abgetrennt. Die Elution mit ca. 500 ml Methanol ergab nach Einengen 122 mg (74 %) Produktgemisch.
Zu der Suspension von 122 mg dieses Produktgemisches in 700 μΐ Isopropylalkohol wurden 26 0 μΐ einer Lösung bestehend aus 470 μΐ Ν,Ν-Dimethylhydrazin, 1,4 ml Isopropylalkohol und 2,5 ml 2n H3SO4 (pH-Wert der Lösung: 4,0 - 4,5) zugegeben und 1 h bei 500C und 1 h bei 80 - 85°C gerührt.
Nach Aufziehen auf 1 g Kieselgel wurde ein 60 g Kieselgel "Merck" (Säule, Typ B) mit dem Laufmittel Chloroform/ Methanol/Wasser 18:11:2,7 getrennt und 66 mg (45 %) der Substanz j3 (Rf-Wert 0,21 für Chloroform/Methanol/Wasser 18:11:2,7) erhalten.
Beispiel 7
1,0 g (0,7 mmol) _3 wurde portionsweise fest zu einer Lösung von 1,0 g (4,7 mmol) NaJO4, 1,3 g Natriumacetat " 3 H~O in 12 ml 50 % Essigsäure zugesetzt. Unter Lichtausschluß wurde 2h bei 400C gerührt. Anschließend wurde der bräunlich ge-.färbte Reaktionseinsatz durch reversed-phase-Chromatographie (40 g HP-20; Laufmittel: 600 ml Wasser und 600 ml Methanol) gereinigt. Nach Einengung und Lyophilisieren wurden aus der Methanollösung 830 mg Oxidationsprodukte erhalten. 687 mg dieses Gemisches wurden portionsweise zu 3 ml einer Lösung von 940 μΐ Ν,Ν-Dimethylhydrazin und
2,8 ml 2-Propanol in 6,4 ml 2n H3SO4 (pH: 4,5) zugegeben. Es wurde 3 h bei 85°C gerührt. Nach Abkühlen wurde durch reversed-phase-Chromatographie (40 g HP-20; Laufmittel: 600 ml Wasser, 600 ml Methanol) gereinigt. Die Methanollösung wurde eingedampft und lyophilisiert. Zweimalige Säulenchromatographie an Kieselgel "Merck" (Säule B, Laufmittel: Chloroform/Methanol/Wasser 10:6:1) ergab 311 mg (47 %) £.
Beispiel 8
2,35 g (2,0 mmol) 8^ wurde portionsweise fest zu einer Lösung von 1,84 g (8/6 mmol) NaJO., 2,41 g (17,7 mmol) NaOAc·3 HO in 21 ml 50 % Essigsäure zugesetzt. Unter
*c Lichtausschluß wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch reversed-phase-Chromatographie (50 g HP-20; erst 700 ml Wasser, dann 1,5 1 Methanol) wurden die anorganischen Salze abgetrennt. Einengen und Lyophilisieren der Methanollösung lieferte 1,76 g hellgelbes Oxidations-η produkt.
1,76 g dieser Substanz wurden portionsweise zu 6 ml· einer Lösung von 940 μΐ N,N-Dimethy!hydrazin und 2.8 ml 2-Propanol in 6,4 ml 2n H3SO4 (pH 4,5) gegeben,. Man rührte 3 h bei 80 - 85°C und trug nach Abkühlen die dunkelbraune Lösung auf eine HP-20-Säule auf. Man eluierte die Salze mit 600 ml Wasser, die Produkte mit 1,2 1 Methanol. Einengen und Lyophilisieren dieser Phase ergab 1.48 g Rohprodukt.
Präparative Schichtchromatographie an 75 g Kieselgel (Woelm 63 - 100 μ, Laufmittel Chloroform/Methanol/Wasser 10 : 6 : 1) lieferte 1,02 g (52 %) ^·
Zwei Nachtrennungen an Kieselgel-Säulen mit demselben Laufmittel erbrachte aus 210 mg Produkt 69,8 mg analytisch reine Substanz.
13ONMR-Spektrum: Abb. 1
Beispiel 9
940 mg (0,96 nunol) 9^ wurden zwei Stunden im Dunkeln bei Raumtemperatur mit einer Lösung aus 974 mg (4,6 mmol) NaJO4, 1,28 g NaOAc-3 H3O in 11 ml 50 % Essigsäure gerührt. Aufarbeitung über eine reversed-phase-Säule (25 g HP-20, Laufmittel 400 ml Wasser, dann 1/5 1 Methanol) ergab nach Einengen und Lyophilisieren der Methanollösuhg 648 mg gelbe Substanz.
620 mg dieses Produkts wurden mit 4 ml einer Lösung aus 940 μΐ,Ν,Ν-Dimethylhydrazin und 2/8 ml 2-Propanol in 6,4 ml 2n H3SO4 (pH 4,5) erst eine Stunde bei Raumtemperatur, dann zwei Stunden bei 80-85 C gerührt. Nach Abkühlen und Auftragen auf eine HP-20-Säule (25 g) wurden die Salze mit 300 ml Wasser, die Produkte mit 1/5 1 Methanol eluiert. Aus der Methanolphase wurden nach Lyophilisieren 0/54 g hellbraunes Produkt erhalten.
Präparative Schichtchromatographie an Kieselgel (Merck B-Säule, Laufmittel Chloroform/Methanol/Wasser 10 : 6 : 1) ergab 138 mg J[O (19 %) neben 296 mg 9; (31 %) .
Zwei Nachtrennungen über B-Säulen mit dem Laufmittel Chloroform/Methanol/Wasser 17,5 : 7/5 : 1 erbrachten aus 138 mg 10 60,3 mg analytisch reine Substanz.
C-NMR-Spektrum: Abb. 2

Claims (6)

  1. -Vf-
    PatentanSprüche:
    Verbindung der Formel 9
  2. 2. Verbindung der Formel -10
    10
    331859A
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 9_ 2Q nach' Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel 8
    NHAc
    einer NaJO4-Spaltung unterwirft.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung VQ_ nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
    HOE 83/F oß6
    der Formel 9_ nach Anspruch 1 einer NaJO.-Spaltung unterwirft.
  5. 5. Verwendung der Verbindung der Formel 9_ nach Anspruch 1 als Antibiotikum.
  6. 6. Verwendung der Verbindung der Formel W^ nach Anspruch 2 als Antibiotikum.
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