DE3311895A1 - 2-(e)-(benzal)-cycloheptan-1-((e)-oxim), verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-(e)-(benzal)-cycloheptan-1-((e)-oxim), verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel

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DE3311895A1 DE19833311895 DE3311895A DE3311895A1 DE 3311895 A1 DE3311895 A1 DE 3311895A1 DE 19833311895 DE19833311895 DE 19833311895 DE 3311895 A DE3311895 A DE 3311895A DE 3311895 A1 DE3311895 A1 DE 3311895A1
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Geb Konya Lay
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Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES PATENTANWALT
VNR: 101265
ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE
-H- DACHAU BEI MDNCHLN
POSTFACH 116 6
MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland
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(VIA Bayerische Landesbank
Girozentrale. München)
P 1 727
Patentansprüche und Beschreibung
zur Patentanmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR
Budapest, Ungarn
betreffend
2~(E)-rBenzal]-cycloheptan-1-r(E)-oxim1, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
Beschreibung
Die Erfindung betrifft das neue 2-(E)-[Banzai]-eycloheptan~1-[(E)-oxiia] , ein Verfahren zu seiner Herstellung ■■und dieses enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit einer Wirkung gegen Depressionen beziehungsweise An~ tidepressantwirkung, Antiparkinsonwirkung, krampfhemmen'-der Wirkung, lokalanästhetlscher Wirkung, die Nicotinsterblichkeit hemmender Wirkung und Tetrabenazin und Reserpin entgegenwirkender Wirkung.
Die Verbindung 2-[Benzal]-cycloheptan-1~oxim ist in der ungarischen Patentschrift 169 298 ohne Bähere Angaben als Zwischenprodukt zur Herstellung der basischen Öximäther 2-[Benzal]-1-[aminoalkoxyimino]-cycloheptane erwähnt. Von einem (E)-Isomer oder (E),(E)-Isomer ist jedoch keine Rede und so ist auch kein Verfahren zur Herstellung der ersteren Verbindung bekannt.
Es ist auch bekannt, daß Keton© mit aus einem HydroxylaminsaXa in Gegenwart einer Base "in situ" gebildetem Hydroxylamin reagieren und die eatsprechenden Oxime bilden. Je nach der Struktur des als Ausgangsstoff eingesetzten Ketones können im Laufe der Umsetsung mindestens 2 Isomere gebildet werden. Zur Unterscheidung dieser Isomere werden in einfacheren Fällen die Bezeichnungen "syn" und "anti" besiehuagsweise bei komplizierten Verbindungen die Bezeichnungen "Z" und "E" verwendet.
Ferner ist es bekannt, daß verschiedene Isomere unterschiedliche biologische Wirkungen ausüben. Dl© Herstellung von reinen Isomeren ist deshalb in mehreren Fällen sehr wichtig und dieses Ziel kaan nur bei Verwendung
- 6 von isomerfreien Zwischenprodukten erreicht werden.
Andererseits war es mit dem bekannten Verfahren nach dem Stand der Technik nicht möglich, das reine (E),(E)-Isomer von 2-[Benzal]-cycloheptan-i-oxim zu erhalten.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisendes neues Isomer von 2-[Benzal]-cycloheptan-1-oxim, ein einfaches chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung desselben in hoher Reinheit und guter Ausbeute und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß, wenn 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-i-on in Wasser und/oder einem mit Wasser unbegrenzt mischbaren geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4- Kohlenstoff atom(en) als Medium mit aus einem Hydroxylaminealζ in Gegenwart einer Base "in situ" gebildetem Hydroxylamin umgesetzt und danach der Alkoholgehalt des Reaktionsmediums auf M-O bis 60 Gew.-% eingestellt wird, soweit es nicht schon von vornherein diesen Alkoholgehalt hat, aus dem Reaktionsgemisch praktisch ausschließlich das gewünschte (E),(E)-Isomer abgetrennt werden kann und dieses überlegene pharmakologische Eigenschaften hat. Das Produkt enthält höchstens 5 Gew.-% der anderen Isomere, die, falls es erwünscht ist, durch an sich bekannte Reinigungsverfahrensweisen entfernt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist daher 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1-[(E)-oxim] {2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-1-on- -(E)-oximj der Formel
H-O-H
Gegenstand der Erfindung ist auch, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung mittels der Umsetzung eines Ketones mit aus einem Hydroacylaminsalz in Gegenwart einer Base "in situ" gebildetem Hydroxylamin und Isolierens des Produktes, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß die Umsetzung mit 2-(E)-[Benzal]- -cycloheptan-1-on · 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan- -i-on\ der Formel
C-H
als Keton in einem wäßrigen oder alkoholischen Medium von 1 oder mehr mit Wasser unbegrenzt mischbaren geradkettigen
33Ί 183b
oder verzweigten aliphatischen Alkohol(en) mit 1 bis 4· Kohlenstoffatom(en) oder einem Gemisch von diesen Medien durchgeführt wird und nach Ablauf der Reaktion der Alkoholgehalt des Mediums auf 40 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise 44 bis 50 Gew.-%, insbesondere 50 Gew.-%, eingestellt wird, soweit es nicht schon von vornherein diesen Alkoholgehalt hat.
Als Hydroxylaminsalz, aus welchem das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanz verwendete Hydroxylamin in Gegenwart einer Base "in situ" gebildet wird, wird vorzugsweise Hydroxylaminsulfat oder -hydrochlorid eingesetzt.
Vorzugsweise wird als alkoholisches Medium ein solches von 1 oder mehr Alkohol(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) [Methanol, Äthanol, n-Propanol und/oder Isopropanol], insbesondere Äthanol, verwendet.
Es ist bevorzugt, als Gemisch von 1 oder mehr Alkohol(en) und Wasser ein solches mit einem Gewichtsverhältnis des beziehungsweise der ersteren zum letzteren von 50 bis 98 : 2 bis 50 zu verwenden.
Zweckmäßig wird das Einstellen des Alkoholgehaltes des Mediums auf 40 bis 60 Gew.-% nach dem Ablauf der Reaktion durch Zugabe von Wasser oder Eis oder 1 oder mehr mit Wasser unbegrenzt mischbaren geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol(en) mit 1 bis 4 Kohlenstoff at om( en) durchgeführt.
Als Basen, in deren Gegenwart die Umsetzung des erfindungßgemäßen Verfahrens durchzuführen ist, können organische Basen, beispielsweise Pyridin und/oder 1 oder mehr substituiertets] Pyridin(e), wie 2-, 3- und/oder 4-Picolin(e) und/oder
Λ oder mehr Lutidin(e), oder 1 oder mehr anorganische Base(n)? beispielsweise Alkalimetallhydroxide β), Alkalimetallcarbonate e) und/oder Alkalimetallbicarbonat(e), verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur beeinflußt die Ausbeute nicht wesentlich und kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Vorteilhaft wird die Umsetzung des erfiüdungsgemäßen Verfahrens bei Temperaturen von 20 "bis 9O0G, insbesondere 75 bis 85°C, durchgeführt.
Die stereochemische Reinheit des erhaltenen 2-(E)- »[Benzal]-eycloheptan-1-[(E)«-oxijaes] hangt von der stereo chemischen Reinheit des eingesetzten 2-(E)-[Benzal]- -cyeloheptan-i-on-es ab.
Wenn ein besonders reines Produkt erwünscht ist, kann das bei der Reaktion erhaltene Rohprodukt nach an sich, bekannten Verfahrensweisen, zum Beispiel durch Säulenchromatographie, Destillation, Zonenschmelzen und/oder Kristallisieren aus Petroläther oder Äthanol, gereinigt
Das im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanz verwendete 2-(E)-»[Benzal]-eyclQheptan-1-on der Formel II ist bekannt und kann nach im Schrifttum beschriebenen Verfahren (zum Beispiel Gasz. Chiau Ital. °/1 [1961], 326 bis 54-8) hergestellt worden sein. Die Hydroxylaminsalze „ wie Hydrosylaminsulfat und -hydroehlorid, sind Handelsprodukte.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche die srfindungsgoiaäße Verbindung 2-(E)~»[Benzal]-eycloheptan- ~1-*[ (E)-oxim] , gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen Konfektionierungsmittel(n), enthalten, vorgesehen«
- 10 -
33118Sb
- ίο -
Diese Verbindung hat nämlich wie bereits erv.-ah.nt wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere eine Wirkung gegen Depressionen beziehungsweise Antidepressantwirkung, Antiparkinsonwirkung, krampfhemmende Wirkung, lokalanästhetische Wirkung, die Nicotinsterblichkeit hemmende Wirkung und Tetrabenazin und Reserpin entgegenwirkende Wirkung.
Die erfindungsgemäße Verbindung 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1-[(E)-oxim] ist auch ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung der ebenfalls pharmakologisch wirksamen, insbesondere eine Wirkung gegen Depressionen beziehungsweise Antidepressantwirkung, Antiparkinsonwirkung, krampfhemmende Wirkung, lokalanästhetische Wirkung, die Nicotinsterblichkeit hemmende Wirkung und Tetrabenazin und Reserpin entgegenwirkende Wirkung aufweisenden, basischen Oximäther 2-(E)-[Benzal]-1-(E)-[aminoalkoxyimino]- -cycloheptane der allgemeinen Formel
0 - A -
III
- 11 -
A für einen geradkettigen oder verzweig
ten Alkylenrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen steht und
R^ und Rp Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen) bedeuten
oder
Rx. und Rp zusammen eine, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein, gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff atom(en) oder einen Benzylrest substituiertes, Stickstoffatom unterbrochene, Alkylenkette mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen.
In diese 2-(E)-[Benzal]-1-(E)-[aminoalkoxyimino]- -cycloheptane der allgemeinen Formel III kann das erfindungsgemäße 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1-[(E)-oxim] der Formel I durch dessen Umsetzen mit Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel
HaI-A-F IV ,
Hai für ein Halogenatom, insbesondere Chloratom, steht und
A, R^ undRp wie oben festgelegt sind,
- 12 -
oder durch Umsetzen des ersteren mit Dihalogenalkanen der allgemeinen Formel
Hal -A-- Hal1 V ,
Hai und Hai1 für gleiche oder verschiedene Halogenatome, insbesondere Chloratome , stehen und
A wie oben festgelegt ist,
und Aminieren der erhaltenen Halogenalkyläther überführt werden. Zweckmäßig wird die Umsetzung des erfindungsgemäßen 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1~[(E)-oximes] mit den Halogenalkylaminen der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Dihalogenalkanen der allgemeinen Formel V in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln durchgeführt. Als inerte Lösungsmittel können aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylole und/oder Cumol, verwendet werden. Als Kondensationsmittel können Alkalimetallamide, wie Natriumamid, oder Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, verwendet werden. Als andere Möglichkeit können als Kondensationsmittel Alkalimetalle, wie Natrium, verwendet werden. In diesem Falle ist die Verwendung von Alkoholen, wie Äthylalkohol, Propylalkoholen und/oder Butylalkoholen, als Lösungsmitteln bevorzugt. Als Kondensationsmittel können auch Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd, verwendet werden, in welchem Falle als Kondensationsmittel auch Wasser verwendbar ist.
Beispielsweise kann das erfindungsgemäße 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1-[(E)-oxim] der Formel I so in
- 13 -
2~(E)-[Benzal]-1-(E)~[2'-"rdimeth.ylamino^-äthoxyimino]-· -cyclöheptan, 2-(E)-[Benzal]-1-(E)-[3'~-|dimethylamino}- -propoxyiminoj-cycloheptan, 2-(E)-[Benzal]-1"-(E)-[2l-{diisopropylaminol -äthoxyimino]-eycloheptan und 2-(E)-[Ben-ZaI]-I-(E)-[J1-]^-1 '-<methyl)-piperazinyl] -propoxyimino]- -cycloheptan als 2-(E)-[Benzal]-1-(E)=-[aminoalkoxyimino]- -cycloheptane überführt werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert«
Beispiel 1
Es wurden 20 g (0,1 Mol) 2-(E)-[Benzal]-eycloheptan- -1-on und 7,65 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml 96 gew.-%-igem Äthanol gelöst, worauf zum Gemisch unter Rühren beziehungsweise Schütteln 5,94 g (0,056 Mol) Natriumcarbonat zugegeben wurden» Das Heaktionsgemisch wurde sum Sieden erhitzt und bis zum Ende d©r Kohlendiosydentwicklung auf dieser Temperatur gehalten. Dem HeaJrbionsgemisch wurden 98 g zerstoßenes Eis zugesetzt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde abfiltriert. So wurden 1998 g (92% der Theorie) 2-(E)~[Benzal]-cyelo» heptan-1~[(E)-oxim] als weiße Kristall© mit ©inem Schmelzpunkt von 67°G, in welchen kein Z-Isomer nachweisbar war5 erhalten.
Analyse:
Für C14H1JTO (Molekulargewicht « 215,29)
berechnet: C = 78,1%, H - 7,96%, N - 6,5%; gefunden: C « 78,0%, H - 8,0%, H ο 6,5%.
Magnetisches Kernreso-
nanzspektrum 6 ,95 ppm run
-NMR} [CDCl5]: 6 ,55 ppm ,23
2 ,5 ppm
Λ max = 258
UV-Spektrum: - 740
cm
Beispiel 2
Es wurden zu einer Lösung von 20 g (0,1 Mol) 2-(E)- -[Benzal]-cycloheptan-1-on und 100 ml Methanol zuerst 7»64 g (0t11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und danach 8,7 g (0,11 Mol) Pyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach Zugabe von 100 g zerstoßenem Eis schieden sich weiße Kristalle aus. So wurden 16,55 S (77% der Theorie) 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan- -1-[(E)-oxim] mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 67°C, in welchem kein Z-Isomer nachweisbar war, erhalten. Die Analysendaten waren mit denen des nach dem Beispiel 1 hergestellten Produktes identisch.
Beispiel 3
Es wurden 20 g (0,1 Mol) 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan- -1-on, 7,64 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid und 5,83 g (0,055 Mol) Natriumcarbonat in 200 cm^ eines Gemisches von Äthanol und Wasser im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt.
- 15 -
Das Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem Rühren beziehunrn-weise Schütteln auf 5 bis 100C abgekühlt. Das ausgeschiedene kristalline 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1- -[(E)-oxim] wurde aus dem Gemisch abfiltriert. So wurden 17,65 g (82,1% der Theorie) 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan- -1-[(E)-oxim] mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 67°C, in welchem kein Z-Isomer nachweisbar war, erhalten.
Beispiel 4
Es wurde ein Gemisch von 20 g (0,1 Mol) 2-(E)-[Benzal]-eycloheptan-1-on,100 ml Wasser, 8,7 g (0,11 Mol) Pyridin und 7,64 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid einige Stunden lang bei 800C kräftig gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf dem Reaktionsgemisch 100 ml Äthanol zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde bis zum Beginn des Einsetzens der Kristallisation unter langsamer Kühlung gerührt beziehungsweise geschüttelt. So wurden 15,7 g (75% der Theorie) 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1- -[(E)-oxim] als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 66 bis 670C, in welchen kein Z-Isomer nachweisbar war, erhalten.
Beispiel 5
Es wurden 20 g (0,1' Mol) 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan- -1-on und 21,49 g (0,11 Mol) Hydroxylaminsulfat zu einem Gemisch von 95 ml n-Propanol und 5 Jßl Wasser zugegeben, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln 10,94 g (0,056 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Ende der Reaktion einige Stunden lang zum Sieden erhitzt. Dann wurde es auf etwa 50 C
- 16 -
abgekühlt. Nach Zugabe von 100 g zerstoßenem Eis wurden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. So wurden 18/4-8 g (86% der Theorie) 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1-[(E)-OxIm] als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 67°C mit einem Reinheitsgrad von 98% erhalten.
Beispiel 6
Es wurde ein Gemisch von 20 g (0,1 Mol) 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1-on und 7»65 g (0,11 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Äthanol unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln zum Sieden erhitzt, worauf dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 6,17 g (0,11 Mol) Kaliumhydroxyd und 100 ml Wasser zugetropft wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch -k Stunde lang stehengelassen, worauf das 2-(E)-[Benzol]-cycloheptan-1-[(E)-oxim] langsam kristallisierte. So wurden 20,3 g (9^,4% der Theorie) 2-(E)- -[Benzal]-cycloheptan-1-[(E)-oxim] mit einem Schmelzpunkt von 67°C mit einem Reinheitsgrad von 98% erhalten.
Beispiel 7
Es wurde ein Gemisch von 20 g (0,1 Mol) 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1-on, 7»65 g (0,11 g) Hydroxylaminhydrochlorid, 90 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 9,24 g (0,11 JSoI) Natriumbicarbonat 3 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise Schütteln zum Sieden erhitzt, worauf dem Reaktionsgemisch 80 g fein zerstoßenes Eis zugesetzt wurden. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. So wurden 20,2 g (94% der Theorie) 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan-1-[(E)-oxim] als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 67°C mit einem Reinheitsgrad von 98% erhalten.
- 17 -
". Analyse:
Für C1^H17NO (Molekulargewicht = 215,29)
berechnet: C - 78,1%, H - 7*96%, N « 6,5#; gefunden: C = 78,23%, H » 7,72%, K - 6,53%.

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1o)l 2-(E)-[Benzal]-cycloheptan~1«-[(E)-oxim] der Formel
    G-H
    IT-O-H
    2e) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch. 1 mittels der Umsetsung eines Ketones mit .. aus einem Hydroxy !amins als in Gegenwart ©iner Base "in situ" gebildetem Hydroxylamin und Isolierers des Produktes» dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit 2-(E)-[Benzal]~cycloheptan-1-on dar Formel
    II
    - Z-
    -Jf-
    als Keton in einem wäßrigen oder alkoholischen Medium von 1 oder mehr mit Wasser unbegrenzt mischbaren geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol(en) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder einem Gemisch von diesen Medien durchführt und nach Ablauf der Reaktion den Alkoholgehalt des Mediums auf 40 bis 60 Gew.-% einstellt, soweit es nicht schon von vornherein diesen Alkoholgehalt hat.
    5.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als alkoholisches Medium ein solches von 1 oder mehr Alkohol(en) mit 1 bis 3 Kohlenstoff atom( en) , insbesondere Äthanol, verwendet.
    4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Gemisch von 1 oder mehr Alkohol (en) und Wasser ein solches mit einem Gewichtsverhältnis des bezeihungsweise der ersteren zum letzteren von 50 his 9β : 2 bis 50 verwendet.
    5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Einstellen des Alkoholgehaltes des Mediums auf 40 bis 60 Gew.-% nach dem Ablauf der Reaktion durch Zugabe von Wasser oder Eis oder 1 oder mehr mit Wasser unbegrenzt mischbaren geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Alkohol(en) mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) durchführt.
    6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von 20 bis 900C, insbesondere 75 bis 85°C. durchführt.
    7·) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff, ge-
    gebenenfalle zusammen mit 1 oder mehr üblichen Konfektion8ierungsmittel(n).
    Be s ehr e ibung
DE19833311895 1982-04-01 1983-03-31 2-(e)-(benzal)-cycloheptan-1-((e)-oxim), verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende arzneimittel Withdrawn DE3311895A1 (de)

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