DE3310174A1

DE3310174A1 - Verfahren zur herstellung von hydroxyaethyltetrazolthiol

Info

Publication number: DE3310174A1
Application number: DE19833310174
Authority: DE
Inventors: Wataru Nishinomiya Hyogo Nagata; Yasuhiro Izumi Osaka Nishitani; Hisao Ikoma Nara Sato
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1982-03-24
Filing date: 1983-03-21
Publication date: 1983-09-29
Anticipated expiration: 2003-03-22
Also published as: ES520879A0; ES8404996A1; IT8367324A0; FR2530240A1; HU189674B; KR880001997B1; JPH0347269B2; US4508909A; FR2523969B1; JPS58164567A; SE454174B; GB8308127D0; GB2117767A; FR2523969A1; CA1192205A; CH658054A5; IT1162844B; NL189710C; NL189710B; DE3310174C2

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehenem i-Hydroxyäthyl-IH-tetrazol-5-thiol oder seinen Mercaptidsalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen N-Hydroxyäthyldithiocarbamatester mit einer Schutzgruppe an seiner Hydroxylgruppe in Form eines Äthers der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines Azids mit einem inerten Lösungsmittel erhitzt, wobei das entsprechende,in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe versehene 1-Hydroxyäthy1-1H-tetrazol-5-thiol oder sein Mercaptidsalz der Formel II erhalten wird, und dann gewünschtenfalls die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe abspaltet, wobei der freie Alkohol der allgemeinen Formel III erhalten wird

ROcH₀CH₀NHCSSR¹ 20 ^{2 2}

CH₂CH₂OH

₂
(I) (II) (IH)

wobei R eine ätherbildende Gruppe, R eine esterbildende

2
Gruppe und R ein Wasserstff

Atom oder Gruppe darstellen.

2
Gruppe und R ein Wasserstffatom oder ein salzbildendes

Die Verbindung der Formel III ist beispielsweise aus den JP-OSen 51-68 588 und 52-33 692 bekannt. Beim Arbeiten nach der Lehre der Beispiele dieser Druckschriften werden jedoch nur Ausbeuten von etwa 20 bis 30 % erhalten, überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß die Ausbeute bis auf 90 % gesteigert werden kann, wenn die Hydroxylgruppe des Hydroxyäthyldithiocarbamats vor der Umsetzung mit einer Schutzgruppe in Form eines Äthers versehen wird.

Die Ausgangsverbindungen des bekannten. Verfahrens, N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbaminsäureester sind bekannt. Dagegen sind solche Ester, die an ihrer Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe in Form eines Äthers versehen sind (I), neue Verbindungen. Sie stellen wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel III dar und sind Gegenstand der Erfindung. Durch die Schutzgruppe wird die Hydroxyäthylverbindung gegen die Basizität und Reaktivität des Azids im Reaktionsgemisch geschützt. Bevorzugt sind Schutzgruppen, die unter milden Bedingungen abgespaltet werden können.

Spezielle Beispiele für ätherbildende Gruppen, die sich im Verfahren der Erfindung eignen und die Bedeutung des Restes R haben sind, sind unverzweigte oder verzweigte cyclische oder teilweise cyclische Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, heterocyclische, Organsilyl- und Organostannylreste. All diese Reste können ungesättigt und/oder durch eine gegen die umsetzung inerte Gruppe substituiert sein, beispielsweise durch einen C₁-C -Alkyl-, Alkoxy- oder Arylrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe, und/oder durch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom in ihrem Kern unterbrochen sein. Die Reste enthalten 1 bis 20 Kohlenstoffatome.

Stärker bevorzugte Reste R sind 2-Oxa-alicyclische Reste oder gegebenenfalls in 1-Stellung durch Alkoxy- oder Arylreste substituierte Alkylreste. Besonders bevorzugte Reste R sind C₄-C -tert.-Alkyl-, i-Cj-Cg-Alkoxy-Cj-Cg-alkyl-, C..-C^-2-Oxacycloalkyl- oder Triarylmethylreste. Insbesondere bevorzugt ist der Rest R eine tert.-Butyl-, 1-Äthoxyäthyl-, 1-Isobutoxyäthyl-, 1-Methoxy-i-methyläthyl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder Tritylgruppe.

Bevorzugte esterbildende Reste R sind C₁-C-, insbesondere

I 0

C -Alkylreste.

L ' J

Die Hydroxylgruppe des N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbamatesters der Formel II kann in auf dem Fachgebiet für die betreffende einzuführende Schutzgruppe üblicher Weise geschützt werden, beispielsweise durch Zugabe zu einem Olefin oder Kondensation mit einem Halogenid.

Der Tetrazolringschluß wird durch Erhitzen des an der Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe versehenen N-(2-Hydroxyäthyl) -di thiocarbaminsäureester s der Formel I in einem ¹^ inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Azids, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallazids durchgeführt.

ROcH₂CH₂NH-CSSR¹

(j) (II) CH

1 2

In den vorstehenden Formeln haben R, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen.

Das inerte Lösungsmittel kann ein wäßriges Lösungsmittel sein, beispielsweise ein Cj-C.-Alkanol oder ein C.-Cg-geradkettiger oder cyclischer Äther oder ein anderes technisches, mit Wasser mischbares Lösungsmittel oder Gemische davon. Die Umsetzung ist üblicherweise in 0,5 bis 10 Stunden bei einer Temperatur zwischen 30 und 150⁰C abgeschlossen.

Das erzeugte in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe versehene 1-Hydroxyäthyl-1H-tetrazol-5-thiol und dessen Mercaptidsalze der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen und können in üblicher Weise gewonnen und gereinigt werden, beispielsweise durch Konzentrieren, Verteilen, Extrahieren, Waschen, Adsorbieren, Eluieren, Kristallisieren und/oder

2 Trocknen. Bevorzugte Mercaptide für R sind Alkalimetall-

atome. Sie werden gewöhnlich durch übliches Mischen mit einer Base erhalten. Die Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung^; der Verbindungen der allgemeinen Formel III und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Das Abspalten der Schutzgruppen von den Zwischenverbindungen der Formel II kann in der auf dem Fachgebiet für die zu entfernende Schutzgruppe üblichen Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Hydrolyse oder Eliminierung mit einer Säure, wie einer Lewis-Säure, Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure oder für einige Reste, Hydrierung in Gegenwart eines Palladium- oder Nickel-Katalysators. Nach folgendem Reaktionsschema wird 1-(2-Hydroxyäthyl)-IH-tetrazol-5-thiol oder ein Salz davon der allgemeinen Formel III erhalten,

2
wobei R und R wie vorstehend definiert sind.

N-

CH₀CH₀OR CH₀CH OH

(II)

Das Abspalten der Schutzgruppe kann in einem technischen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem polaren Lösungsmittel zur Abspaltung der Schutzgruppe in einer Protonensäure oder einem nicht-polaren Lösungsmittel bei der Abspaltung der Schutzgruppe in einer Lewis-Säure erfolgen. Spezielle Beispiele dafür sind Wasser, Cj-Cg-Alkanole, geradkettige oder cyclische C^-Cg-Äther, C₃-C- Alkanone, Cj-Cg-Haloalkane

oder C^-Co-aromatische Kohlenwasserstoffe oder Gemische daft O

von als Lösungsmittel.

Die Abspaltung der Schutzgruppe wird vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel bei einem pH-Wert zwischen 0 und 4 mit einer Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure oder

L J

_M Q H

in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel mit einer Lewis-Säure durchgeführt, jeweils bei einer Temperatur zwischen -20 und +150⁰C im Verlauf von 5 Minuten bis 10 Stunden.

Für 1 Mol Ausgangsverbindung werden gewöhnlich 0,4 bis 10 Moläquivalente des Reagenz eingesetzt. Die Reaktion kann gewünschtenfalls unter Schutzgas, wie Stickstoff, durchgeführt werden. Die vorstehend erläuterten Umsetzungsbedingungen für den Tetrazol-Ringschluß und die Abspaltung der Schutzgruppe zeigen bestimmte bevorzugte Bereiche, die jedoch nicht kritisch sind.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Dithiocarbaminsäurealky!ester der Formel I, in der R einen tert.-Butyl-,

1-C₁-C.-AIkOXy-C₁-C_-alkyl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder ι 4 IJ ₁

Triphenylmethylrest bedeutet und R einen C.-C -Alkylrest darstellt, in Gegenwart von 1 bis 3 Moläquivalenten eines Alkalimetallazids in einem Gemisch von 1 bis 40 Gewichtsteilen C₁-C -Alkanol oder C.-C -Dioxacycloalkan und 1 bis 10 Ge-ID 4 ο

wichtsteilen Wasser 35 bis 330 Minuten auf eine Temperatur zwischen 40 und 150⁰C erwärmt, wobei das Alkalimetallmercaptidsalz der Verbindung der allgemeinen Formel II entsteht,

in der R ein Alkalimetallatom ist. Durch übliche Aufarbeitung wird das freie Thiol der Formel II erhalten, in der R ein Wasserstoffatom ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Abspaltung der Schutzgruppe wird das in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe versehene 1-Hydroxyäthyl-1H-tetrazol-5-thiol der Formel II, ° in der R einen tert.-Butyl-, 1-C₁ -C₄-AIkOXy-C₁ -Cg-alkyl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder Triphenylmethylrest bedeutet und

2
R ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom ist, bei einem pH-Wert zwischen 0,5 und 4 in einem Gemisch von 0 bis 30 Gewichtsteilen C -C -Alkanol, C -C--Alkanon oder C.-C -Dioxalt> jo ft 6

cycloalkan oder 0 bis 33 Gewichtsteilen Wasser 5 bis 330 Minuten auf einer Temperatur zwischen 0 und 40⁰C gehalten, wo-

- ίο -

bei das freie Thiol der Formel III entsteht, in der R ein Wasserstoffatom ist.

In einer anderen Ausführungsform wird die gleiche Ausgangsverbindung der Formel II in einem Gemisch aus 0 bis 20 Gewichtsteile C .,-C .,-Halogenkohlenwasserstoff, 0,5 bis 5 Gei ο

wichtsteile Trifluoressigsäure und 0,5 bis 5 Moläquivalente Aluminium- oder Titanchlorid und 1 bis 5 Gewichtsteile Anisol gelöst, zwischen 5 Minuten und 3 Stunden auf einer Temperatur ^⁰ zwischen -10 und +40⁰C gehalten und dann zur Entfernung der flüchtigen Stoffe konzentriert, zur Entfernung von Reagenz und Nebenprodukten gewaschen und dabei die Thiolverbindung

2
der Formel III erhalten, in der R ein Wasserstoffatom ist.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen können als Elastifizierungsmittel oder als Ausgangsstoffe zur Herstellung wertvoller Arzneistoffe, wie Cephalosporine, oder landwirtschaftlicher Chemikalien benutzt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel I und die Zwischenprodukte der Formel II

₀CH₀ _o

^{2 2} ITS

(I) (II) °

1 2
in denen R, R und R wie vorstehend definiert sind, sind neue Verbindungen.

Vorzugsweise ist der Rest R ein 2-Oxa-alicyclischer Rest oder ein gegebenenfalls in 1-Stellung durch Alkoxy- oder Arylreste substituierter Alkylrest. Besonders bevorzugte Bedeutungen für R sind C.-C-tert.-Alkyl-, Triarylmethyl-, 1-C -Cg-AIkOXy-C₁-Cg-alkyl- und C₄-C_-Oxacycloalkan-2-ylreste. Spezielle Beispiele für den Rest R sind die tert.-Butyl-, 1-Äthoxyäthyl-, 1-Isobutoxyäthyl-, 1-Methoxy-i-me-

L J

thyläthyl-, Tetrahydropyran-2-yl- und —tritylgruppe. Bevorzugte Reste R sind die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppe.

Bevorzugte Reste R sind Alkalimetallatome, wie Lithium-,

Natrium- oder Kaliumatome.
5

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel I Nicht mit einer Schutzgruppe versehenes Dithiocarbamat 10

Eine Lösung von 30,54 g Äthanolamin in einem Gemisch aus 370 ml Äthanol und 30 ml Wasser wirdbei 15⁰C mit 60,6 g Triäthylamin und 45 g Schwefelkohlenstoff versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird bei 15°C 80 g Methyljodid zugegeben.

Nach 30 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, mit 350 ml Wasser und mit Hexan verdünnt, geschüttelt und zur Trennung der Schichten stehengelassen. Die wäßrige Schicht wird mit 1,5 ml Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat unter Aussalzbedingungen extrahiert. Der Extrakt wird zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wobei 81,7 g N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbaminsäuremethylester erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 2,63(s, 3H), 2,73 - 3,08(m, 1H, 3,60 - 4,17

(brs. 4H), 7,50 - 8,17(m, 1H).
25

Mit einer Schutzgruppe versehene D!thiocarbamate

(1) Eine Lösung von 7,5 g N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbaminsäuremethylester in 40 ml Pyridin wird mit 15 g Triphenylmethylchlorid versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Dichlormethan und Diäthyläther kristallisiert, wobei 14,73 g N-(2-Triphenylmethoxyäthyl)-dithiocarbaminsäuremethylester erhalten wird.

- 12 -

(2) Eine Lösung von 4,3 g N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbaminsäuremethylester, 30 ml Isobuten und 0,1 ml konzentrierte Schwefelsäure in 20 ml Dichlormethan, die bei -50 bis -60⁰C hergerichtet wird, wird in ein Glasrohr gebracht und verschlossen. Dann wird das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und schließlich 17 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in 0,5prozentige Natronlauge gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird der N-(2-tert.-Butoxyäthyl)-dithiocarbaminsäuremethylester erhalten.

(3) Eine Lösung von 81,7 g N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbaminsäuremethylester in 300 ml Dichlormethan wird mit 54 g Dihydropyran und 1,0g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Das Gemisch wird dann 1 Stunde gerührt und anschließend in wäßrige Natriumhydrogencarbonatlosung gegossen und geschüttelt. Die organische Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 129 g

^ N-[2-(2-Tetrahydropyranyl)-oxyäthyl]-dithiocarbaminsäuremethylester.

(4) Ein in Eis gekühltes und gerührtes Gemisch von 1,513 g N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbaminsäuremethylester und 1,92 ml Äthoxyäthylen wird mit 9,5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird die homogene Lösung mit 8 μΐ Triäthylamin versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute:

2.4 g N-[2-(1-Ä'thoxyäthoxy) -äthyl]-dithiocarbaminsäuremethylester.

(5) Ein Gemisch von 1,513 g N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbaminsäuremethylester und 2,59 ml Isobutoxyäthylen wird mit

9.5 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Nach 30 Minuten Rühren werden 8 μΐ Triäthylamin zu dem Gemisch gegeben und die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck ein-

L J

-13-

gedampft. Ausbeute: 3,2 g (95 %) N-[2-(1-Isobutoxyäthoxy)-äthy1]-dithiocarbaminsäuremethylester.

(6) Ein Gemisch von 1,513g N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbaminsäureraethylester und 1,92 ml 2-Methoxypropen wird bei

10⁰C mit 9,5 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird eine Spur Triäthylamin zugegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 2,78 g (80 %) N-[2-(2-Methoxyisopropoxy)-äthylldithiocarbaminsäuremethylester.

Die folgenden Beispiele erläutern die Ausführungsformen des Verfahrens der Erfindung. Die Konzentration wird in den Beispielen gewöhnlich unter vermindertem Druck durchgeführt, bis das verwendete flüchtige Lösungsmittel entfernt ist. Das Trocknen erfolgt mit Natrium- oder Magnesiumsulfat für den Laborgebrauch. Die J-Werte in den NMR-Daten zeigen die Kopplungskonstanten in Hz-Werten mit einer Apparatur von 60 Mc.

Beispiel 1

Tetrazol-Ringschluß

Eine Lösung von mit einer Schutzgruppe versehenem N-(2-Hydroxyäthyl)-dithiocarbaminsäuremethylester in einem Lösungsmittel wird mit einer Lösung von Natriumazid in Wasser versetzt. Nach dem Erhitzen für die angegebene Zeit wird das Gemisch zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, in Wasser gelöst, mit Äthylacetat gewaschen, mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das entsprechende mit einer Schutzgruppe versehene 1-(2-Hydroxyäthyl)-iH-tetrazol-5-thiol erhalten.

Die Reaktionsbedingungen sind in Tabelle 1-1 und die physikalischen Eigenschaften der Produkte in Tabelle II-2 angegeben .

L · J

Beispiel 2

Abspaltung der Schutzgruppe

(1) Eine Lösung des mit einer Schutzgruppe versehenen 1-(2-Hydroxyäthyl)-IH-tetrazol-5-thiols in einem Lösungsmittel wird mit einer Säure auf einen gegebenen pH-Wert angesäuert. Das Gemisch wird dann eine bestimmte Zeit auf einer gegebenen Temperatur gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan kristallisiert. Es wird 1-(2-Hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-thiol vom F. 135 bis

137°C erhalten.

Die Unsetzungsbedingungen sind in Tabelle 1-2 zusammengefaßt.

Beispiel 3 20

Abspaltung der Schutzgruppe

Eine auf 0 C gekühlte Lösung von 0,2 g Aluminiumchlorid in 1 ml Anisol wird mit einer Lösung von 0,202g 1-(2-tert,-Butoxyäthyl)-1H-tetrazol-5-thiol in 2 ml Dichlormethan versetzt und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 10 ml 3 N Salzsäure und 20 ml Äthylacetat gegossen, geschüttelt und die organische Schicht abgetrennt. Diese Schicht wird mit 5prozentiger Natronlauge extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzsäure angesäuert und erneut mit Äthylacetat extrahiert. Sodann wird der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird 1-(2-Hydroxyäthyl)-1H-tetrazol-5-thiol vom F. 135 bis 136 C erhalten.

L -J

it 6 ο

- 15 ₁ Beispiel

Natriumsalz Eine Lösung von 23 g 1-[2-(Tetrahydropyran-2-yl)-oxyäthyl]-

₅ 1H-tetrazol-5-thiol in 120 ml Wasser mit 8,4 g Natriumhydrogencarbonat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan kristallisiert. Ausbeute 23,5 g Natriumsalz von 1-[2-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-äthyl]-1H-tetrazol-5-thiol vom F.

₁₀ bis 180⁰C.

- 16 -

Tabelle I-l

Umsetzungsbedingungen des Tetrazol-Ringschlusses

⁵ ROCH₂CH NHCSSCH (D HS
(H)

N if

10

No.

NaN₃
(Mol)'

Lösungs-

^ _Ze±t Temperatur (Menge) (min.) (⁰C)

15 20

93 OCHi

93

OCH^

6 CH₃OC (CH₃ )₂-

-ό

i;²	C₂H₅OH 10	3,1	120
3,0	Dioxan ko	10	60
1/3	C₂H₅OH	3,3	80
i/i	CH OH ii²	2,3	330
¹Z 3	C₂H₅OH 6,3	3,3	80
1,0	C₂H₅OH 7,8	»,0.	35

3
2_T6

CJOH
!«² 10,1 ³<⁷ ¹²°

Rückfl.

Rückfl .-

Rückfl-.

ISO Rückfl.

Rückfl.

Bemerkung:

(a) Die Menge an Lösungsmittel und Wasser ist als Gewichtsverhältnis zur Dithiocarbamat-Ausgangsverbindung ausgedrückt.

(b) Rückfl. bedeutet Erhitzen unter Rückfluß.

- 17 -

¹ Tabelle II-2

Abspaltung der Hydroxy-Schutzgruppe

5 -KT VT >T ΛΤ

-v > -V

CH CH OR CH CH OH

(II) (III)

Lösungs- .. ' . Tenro. Zeit

No. R „iVfoi ■ ^Wa9ser _pH Jf™P* , .

(Menge) . V W

9H CH CÜCH

CH^ ^₀ ^J 0,5 2 0 ₅o

¹⁵ CH C H OH

2 C₂H_-OCH^ *₃g 20 1 0 5

CH CH COCH

3 i-C^HOCHi ^{J J} 0^5 2 0 50

20 k CH OC(CH )₂- 5 2 Tt 10

ÖCH COCH  \ - * 2 rt 12Ο

25 6 /"I) ^Dio^^an ι ^ ^₀ 330

CH OH
7 (C₆H₅)₃C- ^J ₃ 33 . 0,5 rt 300

Bemerkung:

1. Die Menge an Lösungsmittel und Wasser ist als Gewichtsverhältnis zu dem mit einer Schutzgruppe versehenen Hydroxyäthyltetrazolthiol ausgedrückt.
oc 2. rt bedeutet Raumtemperatur.

L J

- 18 Tabelle II-l

Physikalische Eigenschaften der als Ausgangsverbindungen verwendeten Dithiocarbaminsäuremethylester ROCH CH NHCSSCH (I)

No. R IR: v^3 cnT¹ NMR:

1.2(s,9H), 2.63(s,3H), 3-55 1 t-C^H - it,J=4öHz,2H), 3-73-4.03

CH₃ 1.22(t,J=7Hz,3H), 135

2 .· C H OCH- 337Ο, 3245- J=5Hz,3H), 1.57(s,lH), 3

² ^ -^.l(ra,^H), 4.69(q»J=5Hz,lH)-

_CH O.9l(d,J=7Hz,6H), 1.3O(d,J=5Hz,

T · i C H OCH 1170 12Ί=5 3H) , l-52(s ,1H) , 1.6(m,lH) ,

3 X-C₄H₉OCH- 3370, 3235· 2.6^(s,3H), 3·1-Λ.ΐ(πι.6Η)»

4.68(q,J=5Hz,lH).

„o_n ο_Ρςη l-33(s,6H), 2.63(s,3H), 3-19

4 CK_nOC(CHj₂- 3380, 3250, _(sf3H)_f 3.63(t,J=4Hz,2H),

3 32 IbOi. 3.89(t,J=4Hz,2H). .

' 1.33-2.OO(m.6K), 2.63(s,3H),

5 \ J) 3360. 3-^7-4.17(s ,6H), 4.33-4.67

^x— ^f (πι,ΙΗ), 7·5Ο-8.33(η. IH),

2.60(s,3H), 3-35(-fc»J5 6 (CHj-C- 3360. 3.60-4.07(m,2H), 7-07-7-63

⁰⁵³ (m,l6H).

L J

ft «λ φ · ·

β it 'ί a β a

a « <j w β ff c *

- 19 Tabelle II-2

Physikalische Eigenschaften der in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe versehenen Hydroxyäthyltetrazol-5-thiole

N N

OH₂CH₂OR

X-T₁-TT, CHCIo -1 ,-_ro .CDCIo

No- R IR: ν -> cm NMR: ο j

max ppm

t-C.H_o- 1.3(s,9H), 3-87(t,J=5-25Hz,2H),

44() (

l-O7(t,J=7Hz,3H), 1.17(d,J=SKz,

. ρ β «/-α- „_Q7 3H), 3-^0(q,J=7Hz,2H), 3-9S

^ <-₂ 3 JJ*/· (t,J=5Hz,2H), 4.^3(t,J=5Hz,2H),

U.69(q»J=6Hz,lH) , 7ö(brs,lE).

_r„ O-9O(d,J=6Hz,6H), l-2S(d,J=6Hz,

Jfp . 3H), 1.82(m,lH), 3·2θ(πι,2Η), .

1-C₄H₉UCH- 3-+Id - 4-00ft,J=5Hz,2H), k . $2( t, J=5Hz, 2Ξ

^•75(q»J=6Hz,lH),10-0(brs,lH).

^ CH₃OC(CH₃)--

1.23-1.87(m»6H), 3-^0-4-.87(m, 7H), 12.57-13

s /_r „ ^ _r 3·50('t,J= 5Hz,2H), 45(5,

\^L6V3 2H), 6.97-7^3(brs,15H)(CD₃COCD₃)

Claims

VOSSlUS · VOSSIUS-'TÄUGHNE'R -ΓΗ EUNEMANN · RAUH

PATENTANWÄLTE

SI E B ERTSTRASS E Λ ■ BOOO MÜNCHEN 8β · PHONE: (Ο89) 47 4O 75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX B-29 45 3 VOPAT D

2 1. März 1983

u.Z.: S 336 (Ra/kä)
Case: F 4465 TW

SHIONOGY & CO., Ltd.,
Osaka Japan

Verfahren zur Herstellung von Hydroxyäthyltetrazolthiol "

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe versehenem i-Hydroxyäthyl-IH-tetrazol-5-thiol oder seinen Mercaptidsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man einen N-Hydroxyäthyldithiocarbamatester mit einer Schutzgruppe an seiner Hydroxylgruppe in Form eines Äthers der allgemeinen Formel I in Gegenwart eines Azids mit einem

inerten Lösungsmittel erhitzt, wobei das entsprechende, in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe versehene 1-Hydroxyäthyl-iH-tetrazol-5-thiol oder sein Mercaptidsalz der Formel II erhalten wird, und dann gewünschtenfalls die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe abspaltet, wobei

der freie Alkohol der allgemeinen Formel III erhalten

wird,

N N

ROCH CH NHCSSR¹

⁴ *

L J

— 2 —

wobei R eine ätherbildende Gruppe, R eine esterbildende

2
Gruppe und R ein Wasserstoffatom oder ein salzbildendes Atom oder Gruppe darstellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R einen gegebenenfalls in 1-Stellung durch einen Alkoxy- oder Arylrest substituierten Alkylrest oder einen 2-Oxa-alicyclischen Rest bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R ein C₄-C_-tertiärer Alkylrest ist.
4. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R ein 1-Cr- C -Alkoxy-

C -C -alkyl- oder ein C_x- C--2-Oxacycloalkylrest ist. 1 6 4 6
5. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R ein Triarylmethylrest ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R eine tert.-Butyl-,

1-Äthoxyäthyl-, 1-Isobutoxyäthyl-/ 1-Methoxy-1-methyläthyl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder Tritylgruppe ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R ein C₁-C_-Alkyl-

rest, insbesondere ein C,-C--Alkylrest ist. ^{1 3}
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Azid ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallazid ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Mercaptidsalz R

ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das inerte Lösungsmit tel ein wäßriges Lösungsmittel ist.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Gemisch 0,5 bis

10 Stunden auf eine Temperatur zwischen 30 und 150⁰C erhitzt wird.

t
12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe in einem wäßrigem Medium bei einem pH-Wert zwischen 0 und 4 mit einer Mineralsäure, Carbonsäure oder Sulfonsäure durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Abspalten der Schutzgruppe in einem wasserfreiem Medium mit einer Lewis-Säure durchgeführt wird,
¹^ 14. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Abspalten der Schutzgruppe bei einer Temperatur.zwischen -20 und +150⁰C im Lauf von 5 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R eine tert.-Butyl-

gruppe, ein 1-C -C.-AIkOXy-C₁-C.-alkylrest, eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Triphenylmethylgruppe bedeutet und R ein C -C -Alkylrest ist, und wobei der entsprechende Dithiocarbamatester der allgemeinen Formel I in Gegenwart von 1 bis 3 Moläquivalenten Alkalimetallazid in einem Gemisch von 1 bis 40 Gewichtsteilen eines C^-C₆-Alkanols oder eines C.-Cg-Dioxacycloalkans und bis 10 Gewichtsteilen Wasser 35 bis 330 Minuten auf eine Temperatur zwischen 40 und 150⁰C erhitzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R eine tert.-Butylgruppe, einen 1-C₁-C₄-AIkOXy-C₁-C -alkylrest, eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Triarylmethylgruppe bedeutet und R einen C ..-C --Alkylrest dar stellt, und wobei das in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe versehene 1-Hydroxy-

1H-tetrazol-5-thiol oder sein Alkalimetallsalz bei einem pH-Wert zwischen 0,5 und 4 in einem Gemisch von 0 bis 30 Gewichtsteilen C.-C--Alkanol, C -C -Alkanon

Ί ο · Jo

oder C.-Cg-Dioxacycloalkan und 1 bis 33 Gewichtsteilen Wasser 5 bis 330 Minuten auf einer Temperatur zwischen 0 und 40⁰C gehalten wird.

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17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R eine tert.-Butylgruppe, einen 1-C.-C₄-AIkOXy-C₁-C_-alkylrest, eine Tetrahydropyran-2-yl- oder Triarylmethylgruppe bedeutet und R ein Cj-C.-Alkylrest ist, und wobei das in 1-Stellung mit einer Schutzgruppe versehene 1-Hydroxy-1H-tetrazol-5-thiol in einem Gemisch von 0 bis 20 Gewichtsteilen C^-Cg-Halogenkohlenwasserstoff, 0,5 bis 5 Gewichtsteilen Trifluoressigsäure oder 0,5 bis 5 Moläquivalenten Aluminium- oder Titanchlorid und 1 bis 5 Gewichtsteilen Anisol 5 Minuten bis 3 Stunden bei einer Temperatur zwischen -10 und +40⁰C gehalten wird.
18. Mit einer Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe versehener N-Hydroxyäthyl-di-thiocarbaminsäurealkylester der allgemeinen Formel I und mit einer Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe versehenes 1-Hydroxyäthyl~iH-tetrazol-5-thiol und dessen Mercaptidsalz der allgemeinen Formel II

ROCH CH₂NHCSSR¹ öler

(I)

wobei R eine ätherbildende Gruppe bedeutet, R einen 2

Alkylrest darstellt und R ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom ist.
19. Verbindung gemäß Anspruch 18, wobei R ein gegebenenfalls

in 1-Stellung mit einem Alkoxy- oder Arylrest substituier-30

ter Alkylrest oder ein 2-Oxa-alicyclischer Rest ist.
20. Verbindung nach Anspruch 18, wobei R ein C₄-C -tert.-Alkyl-, 1-C₁-Cg-AIkOXy-C₁-C,-alkyl-, C₄-C_fi-Oxacycloalkan-2-yl- oder Triarylmethylrest, R eine Methyl-,

2 Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und R ein Lithium-,

Natrium- oder Kaliumatom ist.
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