DE3302816A1 - Neue thioridazin enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue thioridazin enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
- 3 - 100-5705
Die Erfindung betrifft eine neue Thioridazin enthaltende pharmazeutiscne
Zusammensetzung gemäss den Ansprüchen 1 - Jl, insbesondere
in flüssiger Form.
Thioridazin ist eines der oral am häufigsten verabreichten
Neuroleptika. Der am meisten verwendete Markenname von Thioridazin
ist MELLERIL. Eine therapeutische Zusammensetzung, worin
Thioridazin in üblicher Weise verabreicht wird, ist eine Suspension von Thioridazin als Base, nachdem Lösungen von Thioridazin
einen bitteren Geschmack besitzen. Im Handel befinden sich zwei voneinander verschiedene Suspensionszusammensetzungen von
Thioridazin, die unter dem Namen MELLERIL verkauft werden. Eine dieser Zusammensetzungen enthält Farbstoffe und Alkohol. Sorbitol
ist anv/esend als Befeuchtungsmittel. Die andere Zusammensetzung enthält keinen Farbstoff und ist alkoholfrei. Diese Zusammensetzung
enthält kein Sorbitol. Beide dieser Zusammensetzungen enthalten jedoch Saccharose als Süsstoff.
Saccharose ist dafür bekannt, unerwünschte Eigenschaften zu besitzen.
Beispielsweise ruft sie Karies bei Kindern hervor und eine unerwünschte Blutzuckerkonzentration bei Diabetikern. Andere
Süsstoffe können jedoch nicht zufriedenste!!enderweise Saccharose
in den Thioridazin-Suspensionen ersetzen. Beispielsweise bei Verwendung
von Fructose anstelle von Saccharose als Süsstoff in Thioridazin-Suspensionen erhält man eine starke Verfärbung der
Suspension innerhalb einer Woche bei Raumtemperatur.
Registrierte Handelsmarke
100-5705
Nunmehr wurde nach erschöpfenden Untersuchungen gefunden, dass besonders
geeignete Thioridazin-Suspensionen erhalten werden,falls"man"
Sorbitol als einzigen Siisstoff verwendet.
Unter Sorbitol ist Sorbitol selbst gemeint oder vorzugsweise ein Polymer» das als Endeinheit ein Sorbitol-Molekül besitzt, beispielsweise
ein hydriertes Stärkehydrolysat.
Ein geeignetes Stärkehydrolysat besteht im wesentlichen aus
Sorbitol und Saccharide!"!, die Sorbitol-Endgruppen enthalten.
Die oben genannten hydrierten Stärkehydrolysate können auf an
sich bekannte Weise hergestellt werden, wie beispielsweise in
den britischen Patentschriften 1 169 538 und 1 062 283 im Namen
von Lyckeby beschrieben.
Das obige Hydrolysat kann durch saure und/oder enzymatische
Hydrolyse (Beispiel Alpha-Amylase-Verflüssigung gefolgt von
Beta-Amylase-Verzuckerung) von reiner Stärke erhalten werden,
die beispielsweise aus Kartoffeln, Getreide, Reis, Mehl und durch nachfolgende Hydrierung des so erhaltenen Stärkesirups, der aus
Dextrose (freieGlukose) und Oligo- und höheren Sacchariden besteht
und Glukoseendeinheiten besitzt, bei erhöhter Temperatur und hohem Druck in Gegenwart eines Nickel-Katalysators, um alle freien reduzierbaren
Endgruppen zu reduzieren, gewonnen wird.
Der Kohlenwasserstoffanteil kann von 2 bis 15%, beispielsweise 4 bis 15% D-Sorbitol und zumindest 85% hydrierte Oligo- und Polysaccharide
enthalten, die Sorbitol-Endeinheiten besitzen. Besonders geeignete hydrierte Hydrolysate enthalten von 2-5%. beispielsweise
100-5705
5% Sorbitol, ungefähr 5% Maltitol [J.A.CS. 62, 2553-5 (1940)]
und ungefähr 90-93% tri- oder höhere Saccharid-Alkohole* die
Sorbitol-Endgruppen besitzen. Ein Beispiel eines Hydrolysats ist LYCASIN 05-60 ein Gemisch, das von Roquette Freres S.A.,
Lille, Frankreich, vertrieben wird, und insbesondere aus 2-4%
Sorbitol, 5% Maltitol und 91-93$; tri- oder höheren Polysaccharid-Alkoholen
besteht, die Sorbitol-Endeinheiten besitzen, wobei eine Probe aus 2% Sorbitol,+5% Maltitol, + 7% Maltotritol,
+ 5 % Maltotetraitol, + 5% Maltopentaitol, + 11* Maltohexaitol,
10: ' + 23% Oligo-Saccharid-Alkoholen, die 7 bis 20 Einheiten und
+ 42% Polysaccharid-Alkoholen, die mehr als 20 Einheiten besitzen,
besteht, wobei alle Sorbitol-Endeinheiten besitzen.
Ein besonders bevorzugtes Sorbitol ist das flüssige LYCASIN 80/55
erhältlich bei Roquette Freres, S.A., das ca. 10% Sorbitol und ca. 90% hydrierter Stärkehydrolysate enthält, die aus Oligo-
und Poly-Sacchariden besteht, wobei das Sorbitol-Aequivalent
45 bis 50% beträgt und verwendet wird in Form einer 75^-igen
wässrigen Lösung.
Die Viskosität von LYCASIH 80/55 beträgt 18000 cps bei 4°C und
450 cps bei 400C.
Sorbitol und das hydrierte Stärke-Hydroiysat sind erhältlich in
reiner Form oder als 70-75%-ige wässrige Lösung.
Die Menge von hydriertem.Stärkehydrolysat oder von Sorbitol in t!er
Lösung ist "nicht kritisch. Eine geeignete Konzentration soll ~
jedoch von 60-90 g pro 100 ml der Suspension betragen.
-6- 100-5705
Thioridazin wird vorzugsv/eise in Form der freien Base verwendet. Zweckmässigerweise beträgt die Teilchengrösse von Thioridazin
weniger als 50 Mikron» beispielsweise von 5 bis 30 Mikron. Die Thioridazin-Konzentration kann von 0,1 bis 2 % (Gewicht per
^ Volumen der Suspension) betragen.
Falls erwünscht, kann auch ein Tensid, beispielsweise ein nichtionisches Tensid, anv/esend sein. Ein geeignetes Tensid ist Polyoxyethylenglycerylmonofettsäureester,
beispielsweise das Stearat von beispielsweise hydriertem Rizinusöl. Eine geeignete
Zusammensetzung ist ein Umsetzungsprodukt von hydriertem Rizinusöl und Ethylenoxid in einem molaren Verhältnis von
1:30 bis 1:60.
Die Umsetzung kann durchgeführt v/erden, wie beispielsweise in den Deutschen Auslegeschriften 1 182 388 und 1 518 819 beschrieben.
Beispielsweise kann die Verseifungszahl von 40 bis 8O5 die Säurezahl und die üodzahl weniger als 2,n, 1,453-1,457,
der HLB-Wert von 14-17, die Hydroxylzahl von 50 bis 80 und der
pH-Wert von 6 bis 7 in einer 10%-igen wässrigen Lösung betragen.
Vorzugsweise besitzt diese eine Gardner-Zahl von höchstens 5.
Kommerziell zugängliche Beispiele beinhalten Cremophor RH 40 und
60 (erhältlich von BASF, Ludwigshafen, BRD). Andererseits· können aber auch Tenside mit einem HLB-Wert von 3 bis 17, beispielsweise
Sorbitolmonooleat, wie Span 20 (erhältlich von Atlas, Esson, BRD),
und Polyoxyethylen(20)sorbitanfettsäureester, wie Tween 20 und
Tween 80 (erhältlich von Atlas, Essen, BRD) verwendet werden.
Vorzugsweise ist ebenfalls ein Verdickungsmittel anwesend. Es v/urde
gefunden» dass mikrokristalline Cellulose zusammenmit' Carboxymethy1·
100-5705
cellulose ein geeignetes Verdickungsmittel darstellen. Ein
bevorzugtes Gewichtsverhältnis von mikrokristalliner Cellulose
zu Carboxymethylcellulose (s. beispielsweise US Pharmacopeia XX)
soll von 8:1 bis 10:1 betragen. Beispiele sind die Marken Avicel RC 591 und 581. Andererseits können aber auch als Verdickungsmittel
Natriumcarboxymethylcellulose, Methyl eel IuI öse, Natriumalginat
und Magnesiumalumiηiumsilikat verwendet werden.
Geschmacksverbessernde Stoffe können ebenfalls anwesend sein, falls erwünscht. Der pH-Wert der Suspension soll ca. 7 betragen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung besitzt
eine bemerkenswerte physikalische Stabilität, beispielsweise gegen Veränderungen in ihrer Konsistenz, wie dies den Resultaten
von Stabilitätstests entnommen werden kann. Ueberdies besitzt
die pharmazeutische Zusammensetzung eine ausgezeichnete Bioverfügbarkeit, wie den Resultaten von klinischen Untersuchungen
entnommen werden kann. Ueberdies kann die pharmazeutische Zusammensetzung
ohne Verwendung von Farbstoffen hergestellt werden, wobei sie stets eine annehmbare weisse oder beige Farbe besitzt. Ueberdies
kann die Zusammensetzung hergestellt werden ohne Verwendung von Alkohol und/oder anti-mikrobiellen Zusätzen.
Die Thioridazin enthaltende Zusammensetzung gemäss der Erfindung
kann in öer gleichen Weise wie die bekannte Thioridazin-Suspension
verwendet werden. Eine tägliche Dosis von Thioridazin von 200 bis 500 mg ist angezeigt.
- 8 - 100-5705
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung beschreiben:
befindet sich Thioridazin in mikronisierter Form in einer
Teilchengröße von weniger als 30 Mikron,
befindet sich das Glycerylpolyoxyethylenglykol-Stearat unter dem
Namen Cremophor RH 40 im Handel. Die hydrierte Sta'rkehydrolysat-Lösung
ist unter dem Namen LYCASIN 80/55 und das Gemisch von mikrokristalliner
Cellulose und Carboxymethylcellulose ist unter dem
Markennamen Avicel RC 591 auf dem Markt,
können Einzelheiten der Lieferanten und der physikalischen Eigenschaften
der Zusammensetzungen, die hier aufgeführt sind, bei H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe, 1981, F.ditio Cantor, Aulendorf,
BRD5 nachgesehen werden. Bezüglich der hier besprochenen Hilfsstoffe
wird dementsprechend auf diese Literatur verv/iesen.
330281G
- 9 - 100-5705
Beispiel 1: Thioridazin enthaltend hydriertes Stärkehydrolysat
Eine weisse bis beige Suspension enthaltend 0,5 g oder 1 g
Thioridazin per 100 ml wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil Menge (g/100 ml)
Thioridazin in Form der Base in mikronisierter Form
Polyoxyethylenglycerylmonostearat
Mikrokristalline Cellulose mit Carboxymethy1 eel Iulöse
Hydrierte Stärkehydrolysat-Lösimg
Natriumchlorid
Geschmacksstoffe
Entmineraiisiertes Wasser
Geschmacksstoffe
Entmineraiisiertes Wasser
Totalgewicht 119g 119g 119g 119g
Die Suspension wird in 20 oder 50 Literchargen hergestellt und in Flaschen abgefüllt.
Beispiel 2: Thioridazin-Suspension enthaltend Sorbitol
Eine weisse bis beige-gefärbte Suspension enthaltend 0,5 g
Thioridazin in 100 ml wird in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
a | - | b | C | 0,05 | d | 0,05 |
0,5 | 0,05 | 0,5 | 1 | 46,69 | 0,5 | 47,16 |
0,04 | 47,31 | 0,04 | 0,06 | 0,04 | ||
1,1 | 1,1 | 1,2 | 1,25 | |||
70 | 70 | 70 | 70 | |||
0,025 | - | - | ||||
0,05 | ||||||
47,285 |
-10- 100-5705
Bestandteil | Menge (g/100 ml) | t | 1,4 | s-Untersuchuna |
ThioHdazin in Form der Base mikronisierter Form |
in 0,5 |
85 | ||
PolyoxyethylengIyceryl- monostearat |
0,04 | 0,05 | ||
Mikrokristalline Cellulose mi | 33,01 | |||
Carboxymethyleel Iulöse | 120 g | |||
Sorbitol 70% | ||||
Geschmacksstoffe | ||||
Entmineralisiertes Wasser | ||||
Beispiel 3: Bioverfügbarkeit |
Eine vergleichende Bioverfügbarkeits-Untersuchung wurde bei 8 Individuen unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels
la) und einer kommerziel 1 verfügbaren Form von Melleril, d.i.
einer0,5«-igen Thioridazin-Suspension, die weder Alkohol noch
Farbstoff und Saccharose als einzigen Süsstoff enthält» durchgeführt. Der Anteil von ThioHdazin im Blut wurde bis zu 28 Stunden
und im Urin bis zu 72 Stunden nach Verabreichung auf an sich bekannte Weise, beispielsweise entsprechend der fluorometrisehen Methode, die
von W. Pacha in Experientia, 25, 103(1969) beschrieben wurde,
gemessen. Es wurde gefunden, dass die Thioridazin-Zusammensetzung g&mäss Beispiel la) überragende Bioverfügbarkeits-Eigenschaften
besitzt.
Claims (7)
1. Eine Thioridazin enthaltende Suspension, worin Sorbitol
als alleiniger Süsstoff anv/esend ist.
2. Eine Thioridazin enthaltende Suspension gemäss Anspruch 1, worin Sorbitol Sorbitol selbst ist.
3. Eine Thioridazin enthaltende Suspension gemäss Anspruch 1, worin Sorbitol ein hydriertes Stärkehydrolysat ist.
4. Eine Thioridazin enthaltende Suspension gemäss Anspruch 3, worin das hydrierte Stärkehydrolysat 2 bis 15* Sot bitol und
zumindest 85% eines hydrierten Cligo- und Poly-Saccharides enthält.
5. Eine Thioridazin enthaltende Suspension gemäss den vorhergehenden Ansprüchen, v/orin Sorbitol in einem Anteil von
60 bis 90 g per 100 ml Suspension anwesend ist.
6. Eine Thioridazin enthaltende Suspension gemäss den vorhergehenden Ansprüchen, worin Thioridazin eine Teilchengrösse
von 5 bis 30 Mikron im Durchmesser besitzt.
7. Eine Thioridazin enthaltende Suspension gemäss den vorhergehenden Ansprüchen» worin sich ein Tensid befindet.
100-5705
Eine Thioridazin enthaltende Suspension gemäss Anspruch
das Tensid ein Polyoxyethylenglycerylmonofettsäure-
ester ist.
Vif. Eine Suspension gemäss den vorhergehenden Ansprüchen,
die als Verdickungsmittel eine mikrokristalline Cellulose und
Carboxyinethy 1 eel 1 ulöse enthäl t.
Eine Thioridazin enthaltende Suspension, wie vorhergehend beschrieben, und wie in den Beispielen dargestellt.
Applications Claiming Priority (2)
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---|---|---|---|
GB8203336 | 1982-02-05 | ||
GB8206135 | 1982-03-02 |
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US4138484A (en) * | 1976-08-16 | 1979-02-06 | Nelson Research & Development Company | Method for treating schizophrenia and method and composition for potentiating neuroleptic drugs |
DE2900428A1 (de) * | 1978-01-17 | 1979-07-19 | Sandoz Ag | Prostaglandine enthaltende therapeutische zusammensetzung |
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1983
- 1983-01-26 CH CH42683A patent/CH651756A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-28 DE DE19833302816 patent/DE3302816A1/de not_active Withdrawn
- 1983-02-02 FR FR8301735A patent/FR2521008B1/fr not_active Expired
- 1983-02-03 SE SE8300559A patent/SE8300559L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
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