DE3233020C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein neues vereinfachtes Verfahren zur synthetischen Herstellung von 4-Demethoxy-7,9-dideoxy­ daunomycinon der Formel I:

einem Schlüsselzwischenprodukt für die nachfolgende Herstellung nach an sich bekannten Verfahren von 4-Demethoxydauno­ mycinon, dem Aglykonmolekülteil des Antitumor-Glykosids 4-Demethoxy­ daunorubicin (US-PS 40 46 878). Das anmeldungsgemäße Verfahren unter­ scheidet sich von dem bekannten Verfahren dadurch, daß als Ausgangsmaterial das Zwischenprodukt der Formel 1 verwendet wird, welches bereits in der britischen Offenlegungsschrift 21 00 257 der gleichen Anmelderin beschrieben wird.

Dieses gibt durch einfache Behandlung mit konzentrierter Schwefelsäure bei 80°C während 1 Stunde das gewünschte Produkt der Formel I.

Alternativ kann das Zwischenprodukt der Formel 1 zuerst einer alkalischen Hydrolyse unterworfen und anschließend durch Um­ setzung mit konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur zu der Verbindung der Formel I zyklisiert werden.

Reaktionsschema:

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 3-(4-Acetyl-2-carboxy-cyclohexylcarbonyl)-1,4-dimethoxy- naphthalin und 3-(5-Acetyl-2-carboxy-cyclohexylcarbonyl)- 1,4-dimethoxy-naphthalin (2)

Zu einer Lösung aus 2,4 g eines Gemisches aus 3-(4-Acetyl- 2-methoxycarbonyl-cyclohexylcarbonyl)-1,4-dimethoxy-naphthalin und 3-(5-Acetyl-2-mehtoxycarbonyl-cyclohexylcarbonyl)- 1,4-dimethoxy-naphthalin (1) in 50 ml Ethanol gibt man 40 ml wäßrige 3n-Natriumhydroxidlösung. Nach vier Stunden bei Zimmertemperatur wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt, und dann wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organi­ schen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der rohe Rückstand kann für die folgende Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden. Eine reine Probe von (2), erhalten durch Chromatographie an einer Silicagelsäule unter Eluierung mit einem Chloroform- Aceton-Gemisch, schmilzt bei 78 bis 80°C.
TLC auf Kieselgel­ platten (Merck F₂₅₄) Eluierung mit Chloroform : Aceton (9 : 1 durch das Volumen): Rf 0,4
IR (KBr): 1650-1740 cm^-1 C=O Ketone und Carbonsäuren
PMR (CDCl₃): 2,16 (s, CH₃CO), 3,94 und 3,97 (zwei s, OCH₃), 6,98 (s, 1 isoliertes aromatisches Proton), 7,4-7,7 und 8,0-8,4 (2m, vier aromatische Protone), 10,19 (breites s, COOH)

Beispiel 2 7,9-Dideoxy-4-demethoxydaunomycinon (I)

Eine Lösung von 1,5 g von (2) in 50 ml 96%iger Schwefelsäure wird bei Zimmertemperatur währen 72 Stunden stehenge­ lassen und dann auf Eis gegossen. Der Niederschlag wird ab­ filtriert und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, in Chloroform gelöst und an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Man erhält 0,8 g reines (I) in 46%iger Ausbeute.
Fp. 190°C (unter Zersetzung)
TLC an Kieselgelplatten (Merck F₂₅₄) unter Verwendung von Chloroform : Aceton (95 : 5 durch das Volumen): Rf 0,5
MS: m/e 336 (M⁺)
IR (KBr): 1620 cm^-1 gebundenes C=O Chinon, 1710 cm^-1 C=O Keton
Vis(CHCl₃): 462, 485, 520 nm

Beispiel 3 7,9-Dideoxy-4-demethoxydaunomycinon (I)

Eine Lösung von 1,5 g von (1) in 50 ml 96%iger Schwefelsäure wird bei 80°C während 1 Stunde gehalten und dann auf Eis gegossen. Gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man 0,7 g der reinen Titelverbindung.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Demethoxy-7,9-dideoxydauno­ mycinon der Formel (I): dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemisch der isomeren Verbindungen der allgemeinen Formel (1) entweder einer alkalischen Behandlung mit einer wäßrigen 3n-Natriumhydroxidlösung während 4 Stunden bei Zimmertemperatur unterwirft und das so erhaltene Gemisch aus Carbonsäuren mit konzentrierter Schwefelsäure bei Zimmertemperatur während 72 Stunden behandelt oder daß man das Gemisch (1) direkt mit konzentrierter Schwefelsäure bei 80°C während 1 Stunde behandelt.