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2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-
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pyrid in-maleat Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Hydrochlorid
ist in der deutschen Patentschrift 1 795 858 beschrieben. Die Verbindung ist antiphlogistisch
und analgetisch wirksam Die Herstellung dieses Hydrochlorids erfolgt durch Hydrierung
von 2-Amino-3-nitro-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin in Gegenwart von Raney-Nickel
bei 30 atü und anschließender Umsetzung der vom Satalysator abfiltrierten Hydrierlösung
mit Chlorameisensäureethylester. Bei der Herstellung des Hydrochlorids im technischen
Maßstab entstehen jedoch intensiv blau gefärbte Nebenprodukte, die vollständig nur
schwer oder überhaupt nicht entfernbar sind.
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Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche gekennzeichneten
Gegenstande.
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Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino) -pyridin-maleat
ist einfacher und leichter in der für einen Arzneimittelwirkstoff geforderten Reinheit
herzustellen.
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Darüberhinaus ist das erfindungsgemäße Maleat besonders gut zur Herstellung
pharmazeutischer Zubereitungen geeignet und besitzt eine sehr gute Verträglichkeit.
Das Maleat besitzt die gleiche pharmakodynamische Wirkung wie das entsprechende
Hydrochlorid.
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Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino) -pyridin-maleat
wird unter den üblichen Bedingungen als eine Mischung von 2 Kristallmodifikationen
A und B isoliert, wobei eine solche Mischung wechselnde Gehalte an den beiden Modifikationen
A und B aufweist.
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Im allgemeinen schwankt der Gehalt an Modifikation A beispielsweise
zwischen 0 und 50 % (der Rest ist jeweils Modifikation B). Derartige Gemische fallen
im allgemeinen bei der Herstellung in einer watte- beziehungsweise filzartigen Form
an.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß die bei Herstellung des Maleats in
üblicher Weise erhaltene Mischung der beiden Kristallmodifikationen A und B mit
einem Gehalt an Modifikation A zwischen 0 bis 50 % (der Rest besteht jeweils aus
Modifikation B) durch bestimmte Maßnahmen in der Zusammensetzung der Komponenten
A und B verändert werden kann, so daß nun zum Beispiel reproduzierbare Gemische
erhalten werden können mit Gehalten von 60 bis 90 %, vorzugsweise 65 bis 85 % an
Modifikation A (der Rest ist Modifikation B).
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Ein solches Gemisch mit einem Gehalt an der Kristallmodifikation A
zwischen 60 und 90 % fällt in nichtverfilzten kürzeren Nadeln an, die technologisch
besser isoliert werden können (sie sind zum Beispiel besser und schneller filtrierbar).
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Die Kristallmodifikation A des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleats
beziehungsweise Maleatgemische, die mit der Modifikation A angereichert sind (Gehalt
an Modifikation A zum Beispiel 60 % bis 90 %) , besitzen überraschenderweise gegenüber
der B Modifikation beziehungsweise gegenüber Gemischen , deren Gehalt an Modifikation
B höher als 40 % istg beispielsweise 50 e und mehr, Vorteile hinsichtlich der Weiterverarbeitung,
insbesondere hinsichtlich der galenischen Verarbeitung zu einem Arzneimittel Diese
Vorteile bestehen in folgendem:
1. Die Kristalle besitzen im Trocken
zustand eine bessere Rieselfähigkeit.
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2. Bei der maschinellen Abfüllung wird eine wesentlich geringere Menge
Gleitmittel (Mg-Stearat) benötigt.
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3. Die Rristalle besitzen eine bessere Benetzbarkeit.
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Günstige, mit Modifikation A angereicherte Maleatgemische sind zum
Beispiel solche mit einem Gehalt an Modifikation A zwischen 70 bis 85 *, vorzugsweise
75 bis 85 %, insbesondere 78 bis 82 %.
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Die Herstellung des erfindungsgemäßen 2 -Amino- 3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleats
erfolgt durch Umsetzen von 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino)
-pyridin mit 1,1 bis 1,5 vorzugsweise 1,1 Mol Maleinsäure (zweckmäßig unter Stickstoffatmosphäre)
unter Rühren in einem hierfür üblichen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen
200 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Zweckmäßig erfolgt diese Maleatherstellung bei einer Temperatur zwischen
200 C und 60° 0, beispielsweise zwischen 250 C und 550 C, vorzugsweise zwischen
200 C und 509 C, wobei das Maleat bei Temperaturen unterhalb 500 C auskristallisiert.
Hierbei entsteht beispielsweise eine Mischung der beiden Kristallmodifikationen
A und B mit wechselndem Gehalt, beispielsweise liegt der Gehalt an Modifikation
A zwischen 0 und 50 % (der Rest ist Modifikation B).
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Durch Erhitzen der so erhaltenen Suspension auf 300 C bis zur Siedetemperatur
des zur Maleatherstellung verwendeten organischen Lösungsmittels (zum Beispiel auf
40 bis 1300 C benziehungsweise 40 bis 1000 C) insbesondere auf 50 bis 800 Ca vorzugsweise
auf 60 bis 700C für die Dauer von 5 bis 180 Minuten (zum Beispiel 20 bis 120 Minuten)
erhält man eine Maleat-Mischung in der die A-Kristallmodifikation überwiegt und
mindestens zu mehr als 60 ° vorliegt Im allgemeinen erhält man auf diese Weise ein
Maleat Gemisch mit einem Anteil an der A-Kristallmodifikation von 60 bis 90 % Anteil
Modifikation A.
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Der übrige Teil der Maleat-Mischung besteht aus der B-Kristallmodifikation
Um ein für die Weiterverarveitung günstiges Maleat (das heißt ein Maleat mit einem
Anteil an Modifikation A von mehr als 60 @) zu erhalten, sollen die Konzentrationen
des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridine und der Maleinsäure
in dem verwendeten Lösungsmittel unter Berücksichtigung der Reaktionstemperatur
so gewählt werden, daß unmittelbar nach dem Zusammengeben von Base und Maleinsäure
die Kristallisation des Maleats beginnt. Beispielsweise setzt man eine Lösung der
Pyridin-Base in Isopropanol oder Ethanol ein, die zum Beispiel 1 kg Pyridin-Base
in 35 bis 38 Liter Isopropanol oder Ethanol enthalt Die entsprechende Menge Maleinsäure
(1,1 bis 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol Base) wird zweckmäßig als Lösung in dem gleichen
Lösungsmittel zugegeben, wobei vorzugsweise Lösungen in Isopropanol oder Ethanol
verwendet werden, die in 7 bis 9 Liter dieser Alkohole 1 kg Maleinsäure enthalten.
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Erfolgt die Reaktion des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)
-pyridins mit Maleinsäure bei einer Temperatur die höher als 600 C ist, dann erhält
man im allgemeinen ein Maleat, welches aus der reinen Modifikation B besteht beziehungsweise
mit Modifikation B angereichert ist und nicht oder nur noch schwer in die Modifikation
A beziehungsweise ein Gemisch mit uberwiegendem Gehalt an Modifikation A umgewandelt
werden kann.
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Als Lösungsmittel für die Herstellung des Maleats kommen beispielsweise
in Betracht: niedere aliphatische C1-C6-Alkohole (vorzugsweise mit mindestens 2
C-Atomen, wie Ethanol, Isopropanol), gesättigte cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran),
dipolar aprotische Mittel wie Amide, C1-C4-Alkylamide beziehungsweise C1-C4-Dialkylamide
von aliphatischen cl -C4-Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Tetramethylharnstoff,
Sulfolan oder Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch als Gemische untereinander
verwendet werden. Ebenso sind Mischungen mit Wasser möglich.
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Zur Entfernung einer gegebenenfalls auftretenden Blaufärbung wird
aus dem so erhaltenen Rohmaleat in üblicher Weise die Base freigesetzt, wobei zweckmäßig
unter Stickstoff gearbeitet wird. Diese Base wird dann in einem üblichen Lösungsmittel
(Isopropanol; Ethanol, Methanol) gelöst, mit 3 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10 Gewichtsprozent
Aktivkohle (bezogen auf die Base) versetzt und kurze Zeit (5 bis 20 Minuten, vorzugsweise
10 Minuten) auf 50 bis 800 C, vorzugsweise 65 bis 700 C erwärmt. Dann wird von der
Kohle abfiltriert. Die vorstehend angegebene Kohlebehandlung kann auch mit einer
Umkristallisation kombiniert werden. Das heißt, das
2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
wird in Gegenwart der gleichen Menge Aktivkohle aus einem der oben angegebenen Lösungsmittel,
, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, umkristallisiert (zweckmäßig unter Stickstoff)
m wobei die Lösung vor der Filtration maximal 10 Minuten mit der Kohle in Kontakt
sein soll Vorzugsweise erfolgt eine derartige Umkristallisation aus Isopropanol
Abs Aktivkohle kommen beispielsweise in Frage: aktiviterte Pflanzen-Solzkohlen,
die durch reine Wasserdampfaktivierung hergestellt und gegebenenfalls durch Nachbehandlung
mit Mineralsäure und entionisiertem Wasser auf einen sehr niedrigen Aschegehalt
gebracht werden, das heißt vegetabilische Aktivkohlen, die sich bei geringem Gesamtaschegehalt
durch niedrige Schwermetallgehalte auszeichnen. Solche Kohlepulver erfüllen zum
Beispiel die Anforderungen des DAB 8 (West (DAB = Deutsches Arzneibuch, 8. Ausgabe
von 1978). Polycyclische Kohlenwasserstoffe sind innerhalb der vorgeschriebenen
Grenzen nicht nachweisbar.
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Geeignet sind zum Beispiel Medizinalkohle-Pulver nach DAB 8 (West)
mit folgender Porenverteilung: Mikroporen (Durchmesser 0-20 Angström): 0,6 ml/g
Mesoporen (Durchmesser 20-300 Angström): 0,15 ml/g Makroporen (Durchmesser größer
als 300 Angström): 0,5 ml/g Weiterhin kommen gewaschene (das heißt mit Mineral säure
und entionisiertem Wasser nachbehandelte) und gepulverte Entfärbungs-Aktivkohlen
in Frage, die hinsichtlich Aschegehalt, Schwermetallgehalt und fluoreszierender
Stoffe die Anforderungen des DAB 8 erfüllen und nicht so feinporig wie die Medizinalkohle
sind Derartige Entfärbungs-Aktivkohlen besitzen beispielsweise folgende Porenverteilung:
Mikroporen: 0,2-0,4 m1/g, insbesondere 0g4 ml/g Mesoporen: 0,2-0,5 ml/g, insbesondere
0,2 ml/g Makroporen: ca. 0,5 ml/g, insbesondere 0,5 ml/g.
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Solche Entfärbungs-Aktivkohlen werden beispielsweise von der Degussa
Aktiengesellschaft hergestellt und sind
unter den geschützten Bezeichnungen
Eponit (zum Beispiel Eponit 114Spezial, Eponit 113Spezial, mit Phosphorsäure neutralisierte
Kohlen wie Eponit 113 Np, Eponit 114 Np) und Carbopuron im Handel.
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Wird aus dieser mit Kohle behandelten Base nun wieder in der vorstehend
beschriebenen Weise das Maleat hergestellt, so-weist dasselbe keine Blaufärbung
mehr auf.
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Die Freisetzung der Base-aus dem Rohmaleat erfolgt in an sich bekannter
Weise, beispielsweise durch Behandeln des Maleats in einem wie oben für die Herstellung
des Maleats angegebenen Lbsungsmittel (vorzugsweise Isopropanol, Ethanol) mit basischen
Stoffen wie Ammoniak, tertiären reinen (niedere Trialkylamine wie Triethylamin),
Alkalicarbonaten, Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 10 bis 400 C, vorzugsweise
20 bis 30O C, insbesondere 20 bis 250 C.
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Ein Gemisch mit einem Gehalt zwischen 60 und 90 % an der Kristallmodifikation
A kann man beispielsweise auch erhalten, wenn die Umsetzung des 2-Amino-3-carbethoxy-amino-6-
(p-fluor-ben zylamino) -pyr idins mit Maleinsäure in Gegenwart von ungelösten Impfkristallen
durchgefuhrt wird. Vorzugsweise verwendet man hierbei als Impfkristalle solche der
A-Moßifikation beziehungsweise Kristalle eines mit Modifikation A angereicherten
Gemisches. Das so erhaltene Gemisch kann zum Beispiel ebenfalls zwischen 60 bis
90 %, beispielsweise 70 bis 85 * Modifikation A enthalten. Zur Durchführung wird
beispielsweise eine auf 20 bis 800 C (beispielsweise auf 25 bis 700 C) insbesondere
25 bis 600 C gehaltene Lösung von 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzyl-amino)-pyridin
in einem wie oben angegebenen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol,
unter Rühren mit einem Gemisch von 1,1 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,1 Mol Maleinsäure
in dem gleichen Lösungsmittel, dem Impfkristalle, vorzugsweise der Modifikation
A beziehungsweise Impfkristalle eines wie
oben angegeben mit A
angereicherten Gemisches (60 bis 90 t A) ungelöst zugemischt sind, versetzt Die
Temperatur der Mischung kann zwischen 200 C und 80°C liegen, beispielsweise zwischen
25°C und 70°C, vorzugsweise zwischen 25°C und 60°C. Dann wird sofort auf 0 bis 250
Ca vorzugsweise 5 bis 159 C, insbesondere 80 C abgekühlt und die auskristallisierte
Substanz abgeschleudert Weiterhin kann man ein beliebiges Maleatgemisch, beispielsweise
ein auf übliche Weise erhaltenes Maleat gemisch mit überwiegendem Anteil an Modifikation
B (zum Beispiel 90 bis 55 % B) oder ein Maleatgemisch mit hohem A-Anteil (zum Beispiel
60 bis 90 % A) durch Erhitzen ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen a.0 bis
1800 C, vorzugsweise 80 bis 1500 Ca insbesondere 80 bis 130°C in ein Gemisch mit
größerem Gehalt an Modifikation B (11 - 100 t- B) beziehungsweise sogar reine Modifikation
B umwandeln Zweckmäßig wird das Gemisch hierbei in ständiger mechanischer Bewegung
gehalten (zum Beispiel geschüttelt) Die Dauer einer solchen Umwandlung kann zum
Beispiel zwischen 10 Minuten und 14 Tagen liegen Das eingesetzte Ausgangs-Maleatgemisch
erhält man beispielsweise durch die bereits beschriebene Umsetzung von 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
mit Maleinsäure, gegebenenfalls Ausfällen des Maleats durch Zusatz von Wasser, Abschleudern
beziehungsweise Abfiltrieren des Maleats und Trocknung desselben im Vakuum bei Raumtemperatur
Eigenschaften der Kristallmodifikation B sowie von Gemischen der beiden Kristallmodifikationen
A und B.
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Modifikation B F.: 177,7 - 177,8° C (Mettler FP-l-Gerät) 177,30 (Differential-Kalorimetrie)
Das IR-Spektrum in RBr wird durch die Abbildungen gemäß Figur 2a (1, II) und 2b
wiedergegeben. Figur 2b gibt einen vergrößerten Ausschnitt des Spektrums gemäß Abbildung
2a im Bereich zwischen 1100 und 1200 cml wieder, in dem jeweils die für die Modifikationen
A und B charakteristischen Banden liegen. Das Analoge gilt für alle Spektren mit
der zusätzlichen Bezeichnung b.
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Maxima im IR-Spektrum: 3318, 3179, 1691, 1658, 1512, 1348, 1270, 1229,
1158, 1120 1071-, 861, 821, 779, 650 cm 1, Beschreibung des Mettler-FP-1-GerEts.
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Nach De-finition ist der Schmelzpunkt die Temperatur, bei welcher
eine Substanz vom festen in den flüssigen Zustand übergeht. Dabei verändern die
meisten Substanzen ihre optischen Eigenschaften. Im Mettler-FP-1 werden die Proben
von einer Lichtquelle durchleuchtet.
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Photozellen sprechen auf die Zunahme der Lichtdurchlässigkeit der
Probensubstanzen beim Schmelzen an und lösen dadurch die Resultatzählwerke aus.
Die Probenröhrchen stecken in einem geheizten Metallzylinder.
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Dessen Temperatur steigt elektrisch geregelt mit einem vorwählbaren
Gradienten stetig und linear an.
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Ein mechanisches Zählwerk zeigt die momentane Ofentemperatur in digitaler
Form an; drei mitlaufende Nebenzählwerke fixieren die Schmelzpunkte.
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Die Charakterisierung der Modifikationen A und B sowie die Bestimmung
der Anteile dieser Modifikationen in den Gemischen erfolgt zum Beispiel durch die
im folgenden beschriebene quantitative IR-spektroskopische Analyse: Prinzip der
Methode 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleat besteht
aus einem Gemisch der Kristallmodifikationen A und Bo Die Modifikationen A und B
unterscheiden sich im IR-Spektrum stark. Zur quantitativen Bestimmung der Anteile
A und 3 eignet sich eine Doppelbande bei 1160 und 1170 cm-1. Die reine Modifikation
B wird durch eine Bande bei 1160 cm 1 charakterisieht; die reine Modifikation A
durch eine Bande bei 1170 cm-1. Gemische bestehend aus den Modifikationen A und
B sind entsprechend ihrer Zusammensetzung durch das gleichzeitige Auftreten beider
Banden in jeweils abgeschwächter Form charakterisiert. Aus dem Höhenverhältnis der
Banden kann man den Anteil A beziehungsweise B berechnen.
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Die Bedeutung der Kristallmodifikation B liegt unter anderem auch
darin, daß mit ihrer Hilfe der genaue Gehalt von L4ischungen mit verschiedenen Gehalten
an Modifikation A und B wie im folgenden angegeben wird, bestimmt werden kann.
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Herstellung des KBr-Preßlings (Diese Herstellung der Preßlinge gilt
für sämtliche IR-Spektren dieser Anmeldung).
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Beim Mischen und Mahlen von RBr und 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino)
-pyridin-Maleat ohne Lösungsmittel kann eine Umwandlung von Modifikation A in Modifikation
B erfolgen. Deshalb ist es erforderlich den RBr-Preßling genau nach Vorschrift herzustellen.
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Einwaage : 0,8 bis 1,0 mg 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleat
und 300 mg KBr Mahlen und Mischen : Elektromechanische Schwingmühle mit einer Leistungsaufnahme
von 300 Voltampere (Firma Perkin Elmer) Chromstahlkapsel mit einer Stahlkugel Mahldauer:
bis 15 Sekunden, insbesondere 10 bis 15 Sekunden. Eine Mahldauer von mehr als 15
Sekunden ist zu vermeiden.
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Pressen: : 13 mm-Preßwerkzeug SPEAC F. Oriel Entlüftung: 2 Minuten
bei 5 Torr Pressen : 2 Minuten mit 8 Tonnen.
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IR-Aufnahme und Auswertung Gerät : Perkin Eimer Gitterspektrophotometer
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Ordinatendehnung : 1x Slit-Programm 5 1 0 10 Gain o ca 3 Attenuator
Speed : 11 Scan Time : 2/2 Supression e 5 Signal. Ampl. Verstärker Resonse : 3 Um
die Banden zwecks besserer Auswertung zu vergrößern, wird eine Jalousie-Blende in
den Vergleichsstrahl gesetzt und bei 1140 cm1 die Ordinate auf 90 bis 100 %Transmission
oder 0,0 bis 0,01 Extinktion eingestellt und anschließend der Bereich von 1220 bis
1130 cm registriert.
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Zur Auswertung der Bandenhöhe werden die beiden Minima bei 1180 und
1140 cm-1 miteinander verbunden und die Bandenhöhe bei 1170 und 1160 bis zu dieser
Verbindungslinie gemessen.
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Die Auswertung der Bandenhöhe wird beispielsweise in Fig. 7 verdeutlicht.
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Die linke Darstellung von Fig. 7 zeigt den Ausschnitt des IR-Spektrums
eines Gemisches mit 85 % Modifikation A zwischen 1100-1200 cm 1.
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Die rechte Darstellung von Fig. 7 zeigt das IR-Spektrum der reinen
Modifikation B zwischen 1100-1200 cml.
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Die Berechnung des Gehalts einer Mischung an Modifikation A aufgrund
des Spektrums für die reine Modifikation B (siehe Fig. 7) erfolgt nach folgender
Formel: Gehalt der Kristallmodifikation A in hA . 100 hA+hB hA = Bandenhöhe bei
1170 cm-1; hB = Bandenhöhe bei 1160 cm 1 Standardabweichung sA = 5
Maleat-Gemische
mit verschiedenem Gehalt an den beiden Kristallmodificationen A und B können außer
durch das IR-Spektrum auch durch einen definierten Schmelzbereich gekennzeichnet
werden. Im folgenden sind einige Schmelzbereiche für derartige Gemische bestimmter
Zusammensetzungen angegeben (Bestimmung der Schmelzpunkte erfolgte mit dem Mettler
FP-1-Gerät): F. 0°C 84 % A - 16 % B 175,5 - 176,0 77 % A - 23 nó B 175,6 - 176,0
71 % A 2 29 % B 176,5 - 176,7 56 % A - 44 % B 177,0 - 177,3 48 % Å - 52 % B 176,4
- 177,0 31 % A - 69 % B 177,0 - 177,0 0 % A - 100 % B 177,7 - 177,8
Das
zur Herstellung des erfindungsgemäßen Maleats verwendete 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
kann ausgehend von 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin über das 2-Amino-3-nitro-6-chlor-pyridin
(siehe DBP 1 795 797) und weitere Umsetzung der letzteren Verbindung mit p-Fluor-benzylamin,
anschließender Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe und Acylierung der Aminogruppe
mit Chlorameisensäureethylester in hierfür bekannter Weise (siehe Belgische Patente
698 384 und 764 362) erhalten werden. Falls bei der Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester
nicht in Gegenwart eines basischen Stoffes gearbeitet wird, erhält man das Hydrochlorid,
aus dem dann die freie Base durch Behandeln mit basischen Stoffen (zum Beispiel
tertiären Aminen, wie Triethylamin) erhalten wird. Beispielsweise kann man wie folgt
arbeiten: In eine Lösung von 21,3 kg 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (90 %ig, wasserfeucht)
in 100 Liter Isopropanol leitet man unter Rühren bei 20-300 C 6,8 kg t400 Mol) Ammoniakgas
ein (es kann auch flüssiger Ammoniak eingetropft werden). Dann rührt man 24 Stunden
bei Zimmertemperatur. Das entstandene 2-Amino-3-nitro-6-chlor-p-yridin wird in Suspension
weiter umgesetzt, nachdem die Prüfung auf nichtumgesetztes 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin
mittels Dünnschichtchromatographie oder Gaschromatographie negativ ist.
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Zu der Suspension des 2-Amino-3-nitro-6-chlor-pyridins läßt man bei
Raumtemperatur eine Lösung von p-Fluorbenzylamin in Isopropanol (siehe weiter unten)
unter Rühren zulaufen. Anschließend werden 22,3 kg Triethylamin eingetropft und
das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Darauf läßt man 100 Liter Wasser zulaufen
und die Verbindung 2-Amino-3-nitro-6-(pfluorbenzylamino) -pyridin auskristallisieren.
Sie wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen-und ge-
trocknet
(Ausbeute: 21 kg; F: 1790 - 1810 C).
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Die p-Finorbenzylamin-Lösung wird beispielsweise wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 18,6 kg p-Fluorbenzaldehyd in 60 Liter Isopropanol wird in einem
Autoklaven unter Stickstoff mit 4 kg Raney-Nickel versetzt. Man leitet 102 kg Ammoniak
ein und erhitzt den verschlossenen Autoklaven unter Rühren 3 Stunden auf 800 C.
Sodann wird mit Stickstoff gespült und mit 5 bis 10 bar Wasserstoff bei 50 - 650
e hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird noch 1 Stunde nachgerührt, vom
Katalysator abfiltriert; die so erhaltene Lösung wird direkt weiterverarbeitet.
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17,6 kg des so erhaltenen 2-Amino-3-nitro-6-(pfluorbenzylamino)-pyridine
werden in 60 Liter Dioxan unter Zusatz von 12 kg Magnesiumsulfat und 2 kg Raney-Nickel
bei 2 bis 30 bar und 60 - 800 C hydriert.
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Die Lösung wird unter sorgfältigem Luftabschluß filtriert. Nach Zusatz
von weiteren 30 Litern Dioxan (dient zum Answaschen des Filterkuchens) werden zu
dem Filtrat unter Stickstoff 7,7 Liter Chlorameisensäureethylester sowie 11,7 Liter
Triethylamin unter Kühlung zugetropft; es findet eine exotherme Reaktion statt.
Die Temperatur steigt auf ca. 750. C. Anschließend wird 2 Stunden nachgerührt. Hat
die Innentemperatur 30° C erreicht, wird das Kühlwasser gesperrt.
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Die Isolierung des 2-Rmino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridine
erfolge zum Beispiel über das Maleat Das wie oben angegeben erhaltene Hydriergemisch
wird ueber ein Druckfilter filtriert und mit 510 Liter Isopropanol von 25° C vermischt.
Hinzu kommen nochmals 30 Liter Isopropanol, die zum Waschen des Filterkuchens verwendet
werden. Diese Lösung des Hydriergemisches wird nun mit einer
warmen
Lösung von 12 kg Maleinsäure in 60 Liter Isopropanol unter Rühren versetzt (zweckmäßig
in mehreren Chargen).
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Das entsprechende Maleat fällt sofort aus. Der pH-Wert ist jeweils
zu überprüften und sollte bei 3 bis 4 liegen. Die so erhaltene Suspension wird auf
ca. 20° C gekühlt, abgeschleudert und mit 30 Liter Isopropanol gewaschen. Das so
erhaltene Rohmaleat kann durch anschließendes Erhitzen (beispielsweise in Isopropanol)
wie vorstehend angegeben in ein mit der Modifikation A angereichertes Gemisch (zum
Beispiel 60 bis 90 % Modifikation A) umgewandelt werden, wobei das anschließende
Erhitzen gegebenenfalls bis zu zweimal wiederholt wird.
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Günstiger ist jedoch die folgende Weiterverarbeitung: Das wie oben
angegeben erhaltene Rohmaleat (32,66 kg, isopropanolfeucht, 74,5 %) wird in einer
Rührapparatur, in der 50 Liter Isopropanol vorgelegt sind, mit 20 Litern wässrigem,
konzentrierten Ammoniak in die freie Base überführt. Dabei wird das Maleat und der
Ammoniak abwechselnd eingefüllt. Es wird unter Stickstoff gearbeitet. Nachdem alles
Maleat und Ammoniak zugegeben sind, werden 61 Liter Wasser zugegeben und eine Stunde
nachgerührt. Die freie Base des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino)
-pyridins wird abgeschleudert mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 550
C getrocknet. Diese Rohbase besitzt einen Schmelzpunkt von 117 bis 1200 C. Das Dünnschichtchromatogramm
(Laufmittel Methanol/Chloroform 82) zeigt einen Hauptfleck Rf 0,72 sowie zwei Spuren
von Nebenflecken: Rf 0,78 und 0,80. Das IR-Spektrum in KBr (Figur 1, I und II) zeigt
Maxima bei: 3371 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162,
1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm 1.
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Das IR-Spektrum ändert sich nicht, wenn diese Rohbase wie eingangs
angegeben mit Aktivkohle behandelt wird
(zum Beispiel 1û Minuten
lang in Isopropanol bei 50 bis 600 C); lediglich die beiden Nebenflecke im Dünnschichtchromatogramm
werden noch schwächer und der Schmelzpunkt liegt nun nach vorhergehendem Sintern
(115° C) bei 117° C.
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Eine 5 %ige Lösung in Ethanol zeigt noch Grünfärbung, die sich innerhalb
von 12 Stunden unter Luftzutritt erstärkt Die so erhaltene Rohbase des 2~Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins
kann nach der bereits beschriebenen Reinigung mit Aktivkohle direkt für die Herstellung
des farblosen Maleats eingesetzt werden.
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Ebenso kann auch eine auf anderem Wege erhaltene Rohbase nach der
bereits beschriebenen Kohbehandlung eingesetzt werden, wobei im allgemeinen hierbei
eine größere Menge an Aktivkohle erforderlich ist als bei einer aus dem Maleat gewonnenen
Rohbase: Wird beispielsweise die Umsetzung mit dem Chlorameisensäureethylester ohne
Anwesenheit eines zusatzlichen basischen Stoffes (wie zum Beispiel Triethylamin)
durchgeführt, so erhält man das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridinys
(Foo 214 -2150 C) welches gegebenenfalls aus Isopropanol umkristallisiert werden
kann. Aus diesem Hydrochlorid erhält man die Rohbase durch Behandeln mit einem basischen
Stoff (tertiäre Amine wie Triethylamin, Alkalicarbonate, Alkalihydroxide) in einem
üblichen Lösung beziehungsweise Suspensionsmittel. Beispielsweise kann die Rohbase
mit F.: 117 bis 1200 C aus dem Hydrochlorid in methanolischer Lösung durch Zusatz
von wässrigem Ammoniak erhalten werden Die oben beschriebene Rohbase des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridiny
kann jedoch
stattdessen oder auch nochmals in Gegenwart von Aktivkohle
umkristallisiert werden. Hierzu werden 15,9 kg Rohbase unter Stickstoff in 48 Liter
Isopropanol bei.750 C heiß gelöst, mit Aktivkohle versetzt und nach 10 Minuten filtriert.
Unter gelegentlichem Rühren erfolgt Auskristallisation. Die Base wird abgeschleudert
mit 5 Liter Isoprbpanol gewaschen und im Vakuum bei 550 C getrocknet. Im DUnnschichtchromatogramm
(Laufmittel Methanol/Chloroform 8:2) zeigt sich ein Hauptfleck Rf 0,72 sowie sehr
schwache Spuren von zwei Nebenflecken (Rf 0,78 und 0,80).
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Das IR-Spektrum ist identisch mit dem IR-Spektrum der Rohbase gemäß
Figur 1, I und II.
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Eine 5 %ige Lösung in Ethanol ist farblos, die sich im Verlauf von
20 Stunden unter Luftzutritt grün färbt.
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Die vorstehend beschriebene Base ist ebenso zur Herstellung eines
reinen Maleats und der entsprechenden Modifikationsgomische geeignet.
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Die günstigste Herstellungsmethode ist die folgende: Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-
(p-fluor-benzylamino) -pyridin wird wie angegeben in das Maleat überführt.
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Aus diesem Maleat wird wie beschrieben die Base hergestellt (Rohbase).
Diese Base wird wie angegeben mit Aktivkohle behandelt und/oder in Gegenwart von
Aktivkohle umkristallisiert. Die so erhaltene Base wird nun wiederum wie bereits
angegeben (zweckmäßig unter Stickstoff) in das Maleat überführt.
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Beispiel 1 Herstellung der reinen Kristallmodifikation B des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleats.
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Eine bei 600 C bereitete Lösung von 30,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
(Rohbase von F 1170 C (Sintern bei 1150 C), die 10 Minuten in Isopropanol bei 50
bis 600 C mit Aktivkohle behandelt wurde, Rf 0,72 in Methanol Chloroform 8:2; IR
in RBr siehe Figur 1, I und II; Maxima bei 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505,
1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm-¹) in 1080
ml Isopropanol wird mit einer Lösung von 12,8 g (0,11 Mol) Maleinsäure in 96 ml
Isopropanol bei 60 - 620 C versetzt, die Impfkristalle der Mopdifikation B enthält.
Man kühlt auf 170 C und schleudert die auskristallisierte Verbindung ab. Die Impfkristalle
der Modifikation B erhält man beispielsweise durch trockenes Erhitzen eines gemäß
Beispiel 4 erhaltenen Maleatgemisches während 2 Stunden auf 1500 C im Trockenzustand.
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Ausbeute. 96,6 Po der Theorie.
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F.: 177,7-177,8°C (Mettler FP-1-Gerät) IR-Spektrum in KBr: siehe Figur
2a (I,II) und 2b.
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Beispiel 2 Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6(pfluor-benzylamino)-pyridin-maleats
mit einem Gehalt an Kristallmodifikation A von 80 % (+ 5 % Fehlergrenze).
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30 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin
(Rohbase von F.: 1170 C (Sintern bei 1150 C) wie bei Beispiel 1; Rf 0,72 in Methanol/
Chloroform 8:2; IR in KBr siehe Figur 1, 1 und 11.
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Maxima bei: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286,
1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm-¹) werden bei 650 C in
1100 ml Isopropanol gelöst, auf 250 C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung
von 12,8 g (0,11 Mol) Maleinsäure in 98 ml Isopropanol bei 250 C versetzt. Das als
watteartiger Niederschlag anfallende "Maleat" erhitzt man in der vorliegenden Suspension
60 Minuten auf 600 C, läßt auf 25° C abkühlen und schleudert ab.
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Ausbeute: 96 % der Theorie. F.: 175,2 - 175,70 C (Mettler FP-1 -Gerät)
Das so erhaltene "Maleat" besteht zu 80% aus der Kristallmodifikation A und zu 20
% aus der Kristallmodifikation B (Fehlergrenze + 5 t).
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IR-Spektrum in KBr siehe Figur 3a (I, II) und 3b.
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Beispiel 3 Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(pfluor-benzylamino)-pyridin-maleats
mit einem Gehalt an Kristallmodifikation A von 71 % (+ 5% Fehlergrenze).
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Eine bei 65Q C bereitete Lösung von 45 g 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
(Base wie Beispiel 2) in 1626 ml Ethanol wird mit einen Gemisch von 18,9 g Maleinsäure
in 146 ml Ethanol, dem Impfkristalle einer mit Modifikation A angereicherten Mischung
(Gehalt an A = 80 %, gemäß Beispiel 2 erhalten) ungelöst zugemischt waren, versetzt.
Man kühlt sofort auf 8Q C und schleudert die auskristallisierte Verbindung ab.
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Ausbeute 94,1 t der Theorie Fo° 176,5 - 176,70 C (Mettler FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Figur 4a (1, II) und 4b.
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Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520,
1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 cm-¹.
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Beispiel 4 Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)
-pyridin-maleats mit einem Gehalt an Kristallmodifikation A von 84 gs (+ 5 % Fehlergrenze).
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In einer heizbaren mit Stickstoff begasten 500 Liter Rührapparatur
(Pfaudler-Apparatur) -werden 370. Liter Isopropanol auf 500 C erwärmt, 43,0 kg (141,29
Mol) 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino) -pyridin (Base wie in Beispiel
2) zugegeben und die Temperatur des Gemisches auf 700 C erhöht. Nach Zugabe einer
Aufschlemmung von 4,3 kg Aktivkohle in 13 Liter Isopropanol wird die Lösung 10 Minuten
bei 700 C gehalten und unter Stickstoffdruck über eine Filterpresse filtriert. Das
Filtrat leitet man unter Stickstoffbegasung sofort in eine 2000 Liter Rührapparatur
(Pfaudler-Apparatur), in der 1151 Liter Isopropanol vorgelegt sind. Diese Lösung
wird auf 250 C eingestellt und unter Beibehaltung dieser Temperatur unter Stickstoffatmosphäre
mit einer Lösung von 18,04 kg Maleinsäure in 138 Liter Isopropanol versetzt. Das
Maleat fällt in riihrbarer, voluminöser Form an. Man erhitzt eine Stunde auf 60°
C, kühlt auf 18-200 C, schleudert das Maleat ab und wäscht mit 3 x 15 Liter eiskaltem
Isopropanol.
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Die isolierte Verbindung wird im Vakuum bei 500 C getrocknet.
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Ausbeute: 95 90 der Theorie.
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Das so erhaltene Maleat besteht zu 84 96 aus der Kristallmodifikation
A.
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F.: 175,5-176,0° C (Mettler-FP-1-Gerät) IR-Spektrum in KBr siehe Figur
5a (I, II) und 5b.
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Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 1520,
1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 653 cm 1.
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Beispiel 5 Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(pfluor-benzylamino)-pyridin-maleats
mit einem Gehalt an Kristallmodifikation A von 77% (+ 5% Fehlergrenze).
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Eine bei 600 C bereitete Lösung von 45 g 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin
(Base wie Beispiel 2) in 1626 ml Isopropanol wird mit einem Gemisch von 18,9 g Maleinsäure
in 146 ml Isopropanol, dem Impfkristalle einer mit der Modifikation A angereicherten
Maleat-Mischung (80 % Modifikation A gemäß Beispiel 2 erhalten) ungelöst zugemischt
waren, versetzt. Man kühlt sofort auf 180 C und schleudert die auskristallisierte
Verbindung ab.
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Ausbeute: 94,1 der Theorie. F.: 175,6-176,0°C (Mettler-FP- 1-Gerät)
IR-Spektrum einer siehe Figur 6a (I, II) und 6b