DE3128579A1

DE3128579A1 - Injizierbare pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE3128579A1
Application number: DE19813128579
Authority: DE
Inventors: Hawkins V Maulding
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1980-08-04
Filing date: 1981-07-20
Publication date: 1982-08-19
Also published as: PT73466B; BE889785A; DK345681A; IT1171422B; IL63486A0; AU7318381A; PT73466A; FI812369L; NL8103626A; GB2087232A; ES504517A0; ES8401721A1; JPS5758614A; US4297353A; IT8149006A0; SE8104657L; FR2487675A1; ZA815356B

Description

Die Erfindung betrifft injizierbare pharmazeutische Dosierungsformen von Phenothiazin-Arzneimitteln, die nach Verabreichung normalerweise eine lokale Reizung beim Einspritzungspunkt verursachen. Es ist bekannt, dass viele Phenothiazine, nachstehend mit"gewebereizenden Phenothiazinen" bezeichnet, diesen Nachteil aufweisen und daher vorzugsweise nicht durch Injektion, insbesondere subkutan, verabreicht werden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass diese lokale Reizung vermindert oder beseitigt werden kam*, wenn man das Phenothiazin in einem Träger, bestehend aus einem Glycerinester einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure, verabreicht. Es ist bekannt, dass man solche Ester als Träger für . flüssige Dosierungsformen verwendet, und dass diese an sich keine gewebereizenden Eigenschaften besitzen. Die Anwendung dieser Träger für gewebereizende Phenothiazine wurde jedoch nicht vorgeschlagen, und die Tatsache, dass sie die gewebereizenden Eigenschaften eines Arzneimittels vermindern, ist höchst überraschend und vorteilhaft.

Dementsprechend betrifft die Erfindung ein injizierbares pharmazeutisches Präparat, das ein gewebereizendes Phenothiazin in einem pharmazeutisch unbedenklichen flüssigen Glycerid-Träger, bestehend aus einem Glycerinester einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure, enthält.

Der Glycerid-Träger umfasst Mono-, Di- oder Triglycerinester von Fettsäuren oder gemischte Glyceride, worin mindestens ein Glycerinmolekül mit Fettsäuren von verschiedener Kettenlänge verestert ist. Triglyceride werden besonders bevorzugt.

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Zu den bevorzugten Fettsäuren gehören diejenigen» die 6 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Hexansäure (Cg), Octansäure (Cq)₅ Decansäure (^C _1Q)> Laurinsäure (C,2)» Palmitinsäure (C,,), Oelsäure (C, g) » Linolsäure (C-, g) » Myristinsäure (C,,) , Stearinsäure (C,«)» Arachinsäure (C₂₀)-> Behensäure (C₂₂) ^und Lignocerinsäure (C.,), und deren Gemische.

Die besonders bevorzugten Träger bestehen - zumindest vorwiegend aus Glyceriden von Fettsäuren mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen. Eine besonders bevorzugte Klasse von Trägern enthält ein Gemisch von Glyceriden von pflanzlichen Fettsäuren, die mindestens überwiegend 8 bis 12, insbesondere 8 bis 10 Kohlenstoffatome, speziell Octansäure und Hexansäure, enthalten. Beispiele solcher Träger sind im Handel unter dem Warenzeichen "Myglyol " (Dynamit Nobel AG), insbesondere die Produkte Myglyol 810, 812, 818 und 840, erhältlich. Ihre physikalischen Daten und die Verteilung der Fettsäuren sind in der Tabelle I angegeben.

Physikalische Daten

	MIGLYOL 810	MIGLYOL 812	MIGLYOL 818	MIGLYOL 818	MIGLYOL 840	03 W
Säurewert	0.1 max	0.1 max	0.2 max	3 % max	0.1 max	ir¹
Verseifungszahl	340-360	325-345	315-320	45-60 %	320-340	W
Jodwert	1 max	1 max	10 max	25-40 %	1 max
Unverseifbares (%)	0.3 max	0,3 max	0.2 max	2-5 %	0.3 max	H
Jod-Farbwert	2.0 max	2.0 max	3.1 max	3-6 %	2.0 max
Trübungspunkt	O⁰C max	10° C max	10° C max	rlO⁰ C max .
Feuchtigkeit (%)]	0.15 max	0.15 max	0.15 max	0.15 max
Dichte bei 20° C	0.94-0.96	0.94-0.96	0.93-0.95	0.92-0.94
Refraktion bei 20* C	1.4490-1.4510	1.4480-1.4500	1.4490-1.4510	1.440-1.442
Viskosität bei 20° C (cps.)	27-30	28-32	30-33	9-12
	Verteilung der	Fettsäuren in den Glyceriden
	MIGLYOL 810	MIGLYOL 812	MIGLYOL 840
Hexansäure (C,)	2 % max	3 % max	3 % max
Octansäure (Cg)	65-75 %	50-65 %	65-80 %
Decansäure (C.₀)	25-35 %	30-45 %	15-30 %
Laurinsäure (C. „)	2 % max	5 % max	3 % max
Linolsäure CC. ~)	mm

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Eine andere bevorzugte Klasse von Glycerid-Trägern, die in den Präparaten der vorliegenden Erfindung Anwendung findet, umfasst natürliche OeIe, wie Maisöl, Sesamöl und Baumwollsaraenöl.

Die gewebereizenden Phenothiazine, die gemäss der vorliegenden Erfindung formuliert werden, stellen bekannte Phenothiazine dar, die nach der Einspritzung in üblichen Trägern, z.B. wässrigen Trägern, in geeigneten Dosen, eine lokale Reizung beim Einspritzungspunkt verursachen. Solche Phenothiazine umfassen Thioridazin, Mesoridazin, Chlorpromazin, Perchlorperazin, Promethazin, Trifluorperazin, Trimeprazin und Thiäthylperazin. Die erfindungsgemässen Präparate sind besonders gut geeignet für die Verabreichung von Phenothiazinen in Form der freien Basen. Als Beispiele seien Chlorpromazin- und insbesondere Thioridazin- Arzneimittel in Form der freien Basen genannt.

Die Konzentration der gewebereizenden Phenothiazine in dem Glyceridträger ist natürlich abhängig von der Art des Phenothiazins und des verwendeten Trägers sowie der gewünschten. · Dosis des Arzneimittels. Im allgemeinen liegt die Konzentration zwischen 5 und 200 mg/ml, üblicherweise 10 und 100 mg/ml.

Die erfindungsgemässen Präparate können in an sich bekannter Weise durch Auflösen oder Suspendieren des Phenothiazins in dem Glyceridträger hergestellt werden. Die Präparate können übliche pharmazeutisch unbedenkliche Exzipienzien, wie Konservierungsmittel, oder Antioxydantien enthalten. Zur Herstellung einer Suspension wird das Phenothiazin zweckmässiger-

weise in Teilchengrösse, z.B. durch Feinstmahfung auf etwa 3

bis etwa 100 Mikron, zur Einspritzung mit üblichen Injektionsfcanülen, z.B. 18 bis 22 Norm-Kanülen, überführt.

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Phenothiazin ^ Arzneimittel sind bekannt, z.B. zur Anwendung als Neuroleptika.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1:

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemässen Präparate in der Vorbeugung von Gewebereizung werden die nachfolgenden Substanzen in Kaninchenmuskeln eingespritzt und die Einspritzungspunkte mit makroskopischen und mikroskopischen Mitteln nach 4, 7 und 14 Tagen untersucht»

A) Thioridazin Base (freie Base des Thioridazinhydrochlorids, Mellaril , Sandoz) in Miglyol 812-Träger in Konzentrationen von 22,52 mg/ml (A₁); 11,26 mg/ml (A„); und 5,63 mg/ml (A₃)

B) Dithioridazin-Pamoat in Miglyol 812-Träger in Konzentrationen von 22,24 mg/ml (B,); 11.12 mg/ml (B„); und 5,56 mg/ml (B₃).

C) Sesamöl 100%

D) Miglyol 812 100 %

15 E) Injizierbares Natriumchlorid (Eli Lilly & Co.) Versuchsbeschreibung

•Als Versuchstiere wurden 45 weisse Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,2 bis 3,6 kg verwendet. Die Tiere bekamen Futter und Wasser ad libitum und wurden täglich beob- achtet. Die injizierten Testpräparate hatten ein Volumen von 1 ml. Die Einspritzungen wurden mit 3 ml Wegwerfspritzen und Injektionskanülen, Norm 20, gemacht. Die Einspritzungen erfolgten in den dicken Rückenmuskel (sakrospinale Gruppe) durch scharf rasierte oder geschorene, mit 70 % Aiko-

25 hol abgetupfte Haut.

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Die Versuchstiere wurden am Tage O injiziert, 4, 7 und 14 Tage nach der Einspritzung wurden jeweils 15 Versuchstiere getötet (unter Verwendung von Natriumpentobarbital i.v.).

Die Einspritzungspunkte waren an den Versuchstieren randomisiert. Innerhalb jeder Gruppe von 15 Tieren wurden 6 Einspritzungen von jeder der A- und B-Konzentrationen gemacht und 8 Einspritzungen von jeder der B-, C- und D-Konzentrationen,

Zerlegung und Prüfung der Verletzungen sowie Gewebeaufbereitung

Nach der Abtrennung der sakrospinalen Muskeln wurde die Stelle jedes Einspritzungspunktes (soweit nicht als Verletzung erkennbar) identifiziert und zur Fixierung in Formalin gelegt. Nach der Fixierung wurden die Verletzungen abgetrennt und zur Berechnung des Verletzungsvolumens in mm ausgemessen. Gemessen wurden Länge, Breite und Dicke.

Das Durchschnittsvplumen der positiven Verletzungen wurde durch Teilung der Summe der Verletzungsvolumina durch die Zahl der positiven Verletzungen ermittelt.

Wenn eingehende Zerlegung keine starken Verletzungen offenbarte, wurden repräsentative Muskelproben der Einspritzungsgegend gesammelt und histologisch aufbereitet.

Die Proben jeder Verletzung oder jedes Einspritzungspunktes wurden in Paraffin gebettet, abgeschnitten bei 5 u und mit ausgewählten Farbstoffen zur mikroskopischen Prüfung gefärbt.

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Histologische Farbüngsverfahren

Die folgenden Färbungsverfahren (Thompson, S.W. "Selected Histochemical and llistopathological Methods", CC. Thomas, 1966) wurden zur Veranschaulichung der verschiedenen Verletzungsarten verwendet.

1) Hämatoxylin und Eosin (H & E): wurden in üblicher Weise zur anfänglichen Auswertung des Einspritzungspunktes verwendet.

2) Gomori's Trichom Farbstoff:wurde zur Unterscheidung des Bindegewebes von muskelskeletalen Fasern und um verletzte muskelskeletale Fasern sichtbarer zu machen, verwendet, da ■ das Sarkoplasma bei Verletzung Aenderungen hinsichlich Färbung erfährt.

Zur Bewahrung der Objektivität wurden alle Objektträger ohne Kenntnis der Identität des Exemplars geprüft. Folglich waren die Substanz, die eingespritzte Konzentration und die Zeit unbekannt.

Ergebnisse und Diskussion

Makroskopische Beobachtungen (Aussehen und Verletzungsvolumen) intramuskuläre Verletzungsvolumina 4, 7 und 14 Tage nach der Einspritzung.

Während eine beachtliche Variierung bei der Bestimmung des Verletzungsvolumens beim Einspritzungspunkt besteht, liefert diese einen ungefähren Massstab betreffend den Grad der_Verletzung.

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- 11 - ' 600-6867/Χ

In der nachfolgenden Tabelle 2 sind die relativen Verletzungsvelumina, die von den zu bestimmten Zeiten eingespritzten Substanzen herrühren, zusammengestellt:

	Tage	T A	4	91**	BELLE	2	0	Tage	14	0
Substanz	3/6*	0	Tage	7	0	0/6	0
^Al	0/6	55	0/6	0	0/6	0
A₂	2/6	2250	0/6	1406	0/6	238
^A3	6/6	1076	0/6	238	6/6	166
V	5/6	212	6/6	152	3/6	0
^B2	5/6	0	5/6	0	0/6	0
^B3	0/8	15	4/6	0	0/8	0
C	2/8	440	0/8	10	0/8	0
D	2/8	0/8		0/8
E	1/8

15 * = # Positive Punkte/* geprüfte Punkte

3 ** = Volumen in mm

Aus den Verletzungsdaten der Tabelle 2 ist ersichtlich, dass keine bedeutsamen Verletzungen nach der Einspritzung von Thioridazin-Base in Miglyol auftreten, während Dithioridazin-Pamoat in Miglyol Verletzungen verursachte, die sichtbar waren und langsam mit der Zeit zurückgingen. Geringfügige Reizung wurde nach der Injektion des Miglyol-Trägers, von Sesamöl und der Salzlösung festgestellt.

Mikroskopisches Ergebnis

Es wurde zu keinem Zeitpunkt und bei keiner der eingespritzten Konzentrationen eine Eiterung als Reaktion auf Thioridazin in Miglyol festgestellt. Mit Miglyol, Sesamöl oder Salzlösung als Träger wurde keine Eiterung beobachtet.

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Eiternde Myositis wurde am 4. und 7. Tag als Reaktion auf alle Konzentrationen von Dithioridazin-Pamoat in Miglyol festgestellt.

Beispiel 2

Unter Verwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden folgende Substanzen auf Gewebereizung an 45 weissen Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,4 bis 4,.3_kg geprüft:

F) Thioridazin-Base in wässriger Lösung 23,13 mg/ml (F₁), 11,56 mg/ml (F₂) und 5,7 mg/ml (F₃).

G) Dithioridazin-Pamoat in wässriger Lösung 22,78 mg/ml (G₁), 11,39 mg/ml (G_£) und 5,69 mg/ml (G₃).

H) Chlorpromazin-Base (Thorazin-SKF) in. wässriger Lösung 25 mg/ml (H₁) und 6,3 mg/ml (H₂).

I) Wässrige Lösung-Träger.
15 J) Natriumchlorid-Salzlösung.
Ergebnisse und Diskussion

Makroskopische Beobachtungen (Aussehen und Verletzungsvolumen) Intramuskuläre Verletzungsvolumina, 4, 7 und 14 Tage nach der Einspritzung.

in der folgenden Tabelle 3 sind die relativen Verletzungsvolumina, die von den zu bestimmten Zeiten eingespritzten Substanzen herrühren, zusammengestellt:

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TABELLE 3

Substanz Tag 4 Tag 7 Tag 14

F₁ 100 % 6/6* 3283** 6/6 2666 6/6 3516

F₂ 50 % 6/6 1117 1/5 100 4/6 1425

F₃ 25 % 6/6 295 4/6 1200 5/6 170

G₁ 100 % 6/6 1600 6/6 1333 5/6 184

G₂ 50 % 6/6 1100 6/6 866 5/6 282

G, 25 % 5/6 1080 6/6 586 6/6 190

^Hl H₂	100 % 25 %	6/6 6/6	5650 3616	5/5 5/5	2820 1140	6/6 4/6	2350 600
1	100 %	1/6	100	0/5	0	0/6	0
J	100 %	0/6	0	0/6	0	0/6	O

* Frequenz der starken Verletzungen (# positive/* geprüft)

- 6 Punkte zu bestimmten Zeiten geprüft.

3 15 ** Verletzungsvolumen (mm ) zu bestimmter Zeit.

Ergebnisse und Diskussion Makroskopi sehe Beobachtungen

Verletzungen sind praktisch an allen Einspritzungspunkten mit der Thioridazin-Base in wässriger Lösung aufgetreten.

Die Verletzungsvolumina, die von den F,, F„ und F_ Konzentrationen der Thioridazin-Base in wässriger Lösung herrührten,
zeigten nur geringe Aenderung in Grosse während der 4, 7 und 14 Tage dauernden Beobachtung.

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Thioridazin-Pamoat führte zu Verletzungen in den Konzentrationen G₁, G„ und G* . Es verursachte ein Muster, das wenig verschieden von dem der Thioridazin-Base war, insofern als die Grosse des Verletzungsvolumens für die Konzentration G-an den Tagen 4 und 7 konstant blieb, jedoch an Grosse am 14. Tag ziemlich einbüsste. Dasselbe Bild wurde bei der Konzentration G„ beobachtet, und es zeigte sich, dass die Grosse des Verletzungsvolumens der G_ Konzentration am 7. und weiter am 14. Tag abnahm.

Die H. Chlorpromazin-Einspritzungen zeigten eine allmähliche Ab-" nähme der relativen Grosse des Verletzungsvolumens von der gross ten, die am 4. Tag beobachtet worden ist. Am 7. und 14. Tag fiel das Volumen auf die Hälfte des am 4. Tag beobachteten Volumens.

In der H« Konzentration nahm das Verletzungsvolumen ab nach demselben Muster und verschwand im wesentlichen am 14. Tag.

Eine garade noch wahrnehmbare Verletzung wurde am 4. Tag an einem Wasser-Träger Einspritzungspunkt gesehen. Einspritzungen mit Natriumchlorid führten zu keinen Verletzungen.

Mikroskopische Beobachtungen

20 Ungeachtet der eingespritzten Konzentration trat öfters_

eine Eiterung der entzündeten Zone am 4. Tag nach _ der Einspritzung der Thioridazin-Base auf. Eine Eiterung bei Verwendung von wässrigem Träger wurde nicht beobachtet.

Als Reaktion auf die Thioridazin-Base, das Dithioridazin-Pamoat und das Chlorpromazin, wurde am 7. Tag eine Bindegewebereizung festgestellt, die häufiger und stärker als man

_ ₁₅ „ 6OQ-6867/X

erwarten würde, am 14. Tag auftrat. Es scheint, dass es keinen Unterschied zwischen der Frequenz des Auftretens von Bindegewebereizung in bezug zur Zeit und Dosis im Verhältnis zur Verbindung gibt.

Beispiel 3:

Unter Verwendung der im Beispiel 1 beschriebenen Methode wurden folgende Substanzen auf Gewebereizung an 4 weissen Neuseeland-Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2,2 bis 3,6 kg getestet:

K) Thioridazin-Base in Sesamöl U.S.P.

L) Thioridazin-Base in Maisöl U.S.P.

M) Thioridazin-Base in Baumwallsamenöl U.S.'P.

N) Chlorpromazin-Base in Miglyol 813 Träger

0) Chlorpromazin-Base in Sesamöl U.S.P.

P) Thiäthylperazin-Base in Miglyol 812 Träger

Q) Thiäthylperazin-Base in Sesamöl U.S.P.

R) Thiäthylperazin-Base in Baumwollsamenöl

Alle Substanzen wurden in einer äquivalenten Dosis von 25 mg/ml eingespritzt.

Alle Kaninchen wurden am Tage 0 injiziert und 7 Tage nach der 20 Einspritzung getötet (unter Verwendung von Natriumpentobarbital i.V.).

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Nach der Abtrennung der sakrospinalen Muskeln wurde die Stelle jedes Einspritzungspunktes (soweit nicht als Verletzung erkennbar) identifiziert und zur Fixierung in Formalin gelegt.

Nach der Fixierung wurden die Verletzungen abgetrennt und zur Berechnung des Verletzungsvolumens in mm ausgemessen. Gemessen wurden Länge, Breite und Dicke.

In der folgenden Tabelle 4 werden die Verletzungsvolumina, die von den eingespritzten Substanzen herrühren, nach Ablauf von 7 Tagen zusammengestellt:

TABELLE4

Substanz	Tag 7	Substanz	Tag 7
K	0 *	P	0
L	0.004**	Q	0.02**
M	0	R	0
N	0
0	0

* = Volumen in mm
** = unbedeutend

Die Ergebnisse der Beispiele 1; 2 und 3 zeigen den neuartigen und unvorhersehbaren Erfolg in der Anwendung der erfindungsgemässen Glycerid-Träger mit der Base eines gewebereizenden Arzneimittels bei der Vorbeugung von Gewebereizung an dem Einspritzungspunkt.

Ein besonders bevorzugtes Präparat der vorliegenden Erfindung enthält Thioridazin-Base in Sesamöl.

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Die Formulierung eines üblicherweise gewebereizenden Phenothiazins in einer Form wie vorstehend beschrieben vermindert oder- beseitigt die üblicherweise nach Verabreichung auftretende Reizung.

3700/IG/SE

Claims

Patentansprüche

unbedenklichen flüssigen Glycerid-Träger, bestehend aus einem Glycerinester einer gesättigten oder ungesättigten Fettsäure.
2. Präparat gemäss Anspruch 1, worin der Glycerid-Träger aus einem Glycerinester einer C,. „,-Säure besteht.
3. Präparat gemäss Anspruch 2, in dem als Säure die Hexan-,
Octan-, Decan-, Lauriiv, Palmitin-, OeI-, Linol-, Myristin-,

Stearin-, Arachin-, Behen- oder Lygnocerinsäure, oder ein
Gemisch aus 2 oder mehreren solchen Säuren verwendet werden.
4. Präparat gemäss Anspruch 3, in dem der Träger überwiegend ein Gemisch von Glyceriden der Decansäure und Octansäure ent-

15 hält.
5. Präparat gemäss Anspruch 4, in dem das Gemisch einen ungefähren Fettsäuregehalt von 45 bis 80 % uctansäure, 25 bis 45 %

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Decansäure, bis zu 3 % Hexansäure, bis zu 5 % Laurinsäure und 0 bis 6 % Linolsäure aufweist.
6. Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, in dem als Glyceridträger Baumwollsamenöl, Sesamöl oder Maisöl verwendet

5 wird.
7. Präparat gemäss Anspruch 6, in dem als Glyceridträger Sesamöl verwendet wird.
8. Präparat gemäss den vorhergehenden Ansprüchen, in dem das gewebereizende Phenothiazin das Thioridazin, Perchlorperazin, Promethazin, Mesoridazin, Trifluoroperazin, Trimeprazin, Chlor-

iO promäzin und Thiäthyiperazin ist.
9. Präparat gemäss einem der vorstehenden Ansprüche, in dem das gewebereizende Phenothiazin in Form der Base vorliegt.
10. Präparat gemäss Anspruch 9, in dem das gewebereizende Phenothiazin die Thioridazin-Base ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Präparates gemäss einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass man Phenothiazin löst oder suspendiert in.einem Glyceridträger.