DE3128401A1 - 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-substituierte pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-substituierte pyridinderivate und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
α - ft«
-3-
Registered Representatives
before the
European Patent Office
THE UPJOHN COMPANY Kalamazoo, Michigan 49001, V.St"".A.
MöhlstraSe 37 D-βΟΟΟ München 80
Tel.: 089/982085-87 Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid
TUC 3654-1 Dr.F/sm
6-Alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-substituierte Pyridinderivate
und diese enthaltende Arzneimittel
O I1COHU I
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, nämlich-zu Pyridin strukturverwandte Verbindungen, insbesondere
bestimmte 1,2-Dihydro-2-oxo-3-substituierte
Pyridinderivate, sowie neue Maßnahmen zur.Synthese und Verwendung der betreffenden neuen organischen Verbindungen
.
Die neuen organischen Verbindungen gemäß der Erfindung entfalten bei ihrer Verabreichung an Mensch und Tier
eine antihyperglykämische Wirkung,
Bei den Verbindungen gemäß der Erfindung handelt es sich um Derivate des 1,2-Dihydro-2-oxo-pyridins oder
2-Pyridinons. Dieser Verbindung kommt folgende Formel (einschließlich der Kohlenstoffatomnumerierung) zu:
Die Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten in 6-Stellung
einen Alkylrest und in 3-Stellung einen Carboxaldehyd-
oder Tetrazolrest.
Wie bereits angedeutet, handelt es sieb.bei den Verbindungen
gemäß der Erfindung um Antihyperglykämika. Unter Hyperglykämie ist ein allgemein bei Patienten, die am
Altersdiabetes bzw. im Erwachsenenstadium (erstmals) auf-' tretendem Diabetes mellitus und anderen Erkrankungen,
bei denen als Folge die Funktion der Bauchspeicheldrüse beeinträchtigt ist, leiden, feststellbaren Zustand.
Hyperglykämische Patienten sind folglich solche
mit erhöhtem Serumglukosespiegel. Fehler in einer geeigneten Steuerung solcher erhöhter Serumglukosespiegel
führen bei solchen Patienten zu ungünstigen und unerwünschten kardiovaskulären Wirkungen (Myokardioischemie, Schock-
und Peripherengefäßerkrankungen), Lethargie, Koma und sogar
zum Tod. Übliche Behandlungen für derartige hyperglykämi-•sche
Zustände sind beispielsweise eine Diät (Beschränkung in der Kohlenhydrataufnähme) und eine Insulininjektion.
Eine wesentliche Maßnahme der Behandlung solcher Patienten ist die Verabreichung oraler antihyperglykämisch
wirksamer Arzneimittel. Die bedeutendste Klasse oraler Antiglykämika sind SuIfonylharnstoffderivate,
ζ. B. Tolbutamid, Clorpropamid, Tolazamid und Glyburid.
Als orale Antihyperglykämika bewirken SuIfonylharnstoffderivate
vornehmlich die Einleitung einer endogenen Insulinfreigabe. Folglich sind diese Verbindungen bei
Verabreichung an unversehrte Ratten, die eine Glukosegabe erhalten haben und hungern mußten, und Ratten mit
wegoperierten Nebennieren, die ebenfalls eine Glukosegabe erhalten haben und hungern mußten, aktiv. Bei anderen Tierversuchen mit beispielsweise nach Alloxangabe
diabetischen und ausgeweideten Ratten läßt sich jedoch keine antihyperglykämische Wirkung beobachten.
Zu einer anderen Klasse oraler Antihyperglykämika gehö- · ren Biguanidine, vornehmlich Phenformin. Anders als die
SuIfony!harnstoffderivate stimulieren die Biguanidine
keine endogene Insulinausschüttung, nichtsdestoweniger vermögen sie jedoch erhöhte Blutglukosespiegel bei Altersdiabetes zu senken. Bei Nichtdiabetikern beobachtet man
jedoch üblicherweise nach einer Biguanidinverabreichung keine merkliche antihyperglykämische Wirkung.
Zu einer weiteren Klasse oraler Antihyperglykämika gehören bestimmte Nikotinsäurederivate, insbesondere 1,2-Dihydro-2-oxo-nikotinsäurederivate.
Derartige Verbindun-
tt * e
IG-
gen sind beispielsweise aus der. DE-OS 26 37 477 bekannt.
Es konnte gezeigt werden, daß auch die tautomere Form der 1,2-Dihydro-2-oxonikotinsäure, nämlich 2-Hydroxynikotinsäure^
bei nach Alloxangabe diabetischen Ratten eine antihyperglykämische Wirkung entfaltet, diese Aktivität
ist jedoch mit einer Abnahme plasmafreier Fettsäure vergesellschaftet (vgl. V. S. Fang in "Arch. Int:
Pharmacodyn" 176, 193 (1968)).
Wie die genannten Hinweise zeigen, sind .oral aktive
Antihyperglykämika bekannt und weit verbreitet.
In der Literatur wird eine.Reihe von 1,2-Dihydro-2-oxo-'3-pyridincarboxaldehyden
beschrieben. Die beschriebenen Verbindungen wurden jedoch offensichtlich bisher nicht auf
hyperglykämischen Gebiet eingesetzt. Die Chemie ihrer Herstellung unterscheidet sich darüber -hinaus ganz erheblich
von der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung (vgl. "J. Heterocycl. Chem." Band 9, Seite
(1972); "Biochemistry" Band 10, Seite 2313 (1971);"Acta
Chem. Scand. Band B31, S. 843 (1977); "Chem. Pharm. Bull."
Band 22, S. 763 (1974); "Can. J. Chem." Band 56, S. 613 (1978); "J. Org. Chem." Band 11, Seite 741 (1946)? "Monatshefte
für Chemie" Band 106, Seite 963 (1975); "Acta Chem. Scand." Band B30, Seite 863 (1976;, und DE-OS
26 35 206) . '.
Von A. F. Holland und J. N. Peseira wird in"J. Med. Chem." Band 10, Seite 149 (1967); über ein 6-Methyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridintetrazol
berichtet. -Es wird darauf hingewiesen, daß diese Verbindung eine durch Norepinephringabe
induzierte Freisetzung freier Fettsäuren zu inhibieren vermag,
über eine andere biologische Aktivität der betreffenden Verbindung wird nicht berichtet.
#♦ * ο »
Gegenstand der Erfindung sind 6-Alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-substituierte
Pyridinderivate der allgemeinen Formel
II
worin bedeuten;
R1 einen Alkylrest mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen
und ■
' 3*2 einen Tetrazolyl- oder Cafboxaldehydrest.
' 3*2 einen Tetrazolyl- oder Cafboxaldehydrest.
Gegenstand der Erfindung sind ferner oral zu verabreichende
Arzneimittel in Form einer Dosiereinheit oder Einheitsdosis,, die eine ausreichende Menge an mindestens
einer Verbindung der Formel II enthält, um bei an Altersdiabetes leidenden Patienten eine antihyperglykämische
Wirkung zu entfalten.
Neben den genannten Verbindungen der Formel II können diese auch als pharmakologisch akzeptables Kation oral
an an Altersdiabetes leidende Patienten verabreicht werden, um eine vorherbestimmte systemische antihyperglykämische
Wirkung zu entfalten.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung stellen sämtliche
Antihyperglykämika bzw. Antidiabetika, insbesondere orale Antihyperglykämika, dar. Die diesbezügliche Aktivität
befähigt die' Verbindungen gemäß der Erfindung zur
Behandlung von Erwachsenen- oder Altersdiabetes mellitus. Erwachsenen- oder Altersdiabetes mellitus ist eine Erkrankung,
die sich durch eine Mißfunktion der Bauchspeicheldrüse mit infolgedessen unzureichender Insulinproduktion
oder -ausschüttung auszeichnet. Diese Form des Diabetes
mellitus unterscheidet sich von anderen Bauchspeichel-
^ 1 £. \j -τ
drüsenstörungen, bei denen die -Fähigkeit der Bauchspeicheldrüse
zur Insulinproduktion vollständig verloren gegangen ist. Während orale Antihyperglykämika bei der
Behandlung letzterer Bauchspeicheldrüsenstörung gleichermaßen unwirksam sind, existieren bekannte und anerkannte
Maßnahmen zur Behandlung von Erwachsenen- oder Altersdiabetes mellitus mit oralen Antihyperglykämika.
Auch die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung können im Rahmen der bekannten und anerkannten Maßnahmen zur
Behandlung von Erwachsenen- oder Altersdiabetes mellitus eingesetzt werden. Demzufolge wird für einen Patienten,
bei dem in üblicher bekannter Weise (anhaltender erhöhter Serumglukosespiegel) ein Diabetes diagnostiziert wurde,
ein Behandlungsplan aufgestellt, wobei die Verbindungen gemäß der Erfindung so lange und in einer solchen Ilenge
• verabreicht werden, daß die Erhöhung des Serumglukosespiegels
des Patienten entweder signifikant sinkt oder vollständig zurückgeht. Der genaue Endpunkt der therapeutischen
Behandlung (Beseitigung oder bloße Verminderung der Hyperglykämie) läßt sich ohne weiteres von dem
behandelnden Arzt nach klinischer Vorstellung und begleitender Behandlung ermitteln. So können beispielsweise die
neuen Verbindungen gemäß der Erfindung zur signifikanten Senkung einer Hyperglykämie bei Patienten herangezogen .
werden, wobei als Folgesteuermittel eine Kohlenhydratreduzierte Diät eingesetzt wird.
Die neuen Verbindungen gemäß der -Erfindung können auf
üblichen systemischen Verabreichungswegen verabreicht . werden, am besten werden sie jedoch als orale Antihyperglykämika,
insbesondere als feste Verabreichungsform^ z. B. Kapseln und Tabletten, zum Einsatz gebracht. Andererseits
eignen sich auch flüssige orale Verabreichungsformen, z.
B. Sirups und Elixiere. Die festen oralen -Arzneimittel gemäß der Erfindung werden in bei der Herstellung anderer
oraler Antidiabetika üblicher bekannter Weise zubereitet.
Da die einzelnen Patienten auf die Behandlung mit den neuen Verbindungen gemäß der Erfindung unterschiedlich ansprechen,
kann die jeweils wirksamste Dosis von Patient zu Patient sehr verschieden sein. Zu einer signifikanten Verminderung
einer Hyperglykämie eignet sich üblicherweise eine . orale Gabe von T mg/kg Körpergewicht einer Verbindung gemäß
der Erfindung. Zur Aufrechterhaltung der antihyperglykämi-. sehen Wirkung können Mehrfachgaben während des Tages, z.B.
alle 4 bis 12 h, erforderlich sein. Je nach dem Patienten, der Häufigkeit der Behandlung und dem beobachteten Ansprechen
kann die Dosis einer Verbindung gemäß der Erfindung von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Dosis reichen.
Entsprechend anerkannten Maßnahmen kann der behandelnde Arzt zunächst eine relativ kleine Menge an mindestens einem, der
neuen 1,2-Dihydro-2-oxo-3-substituierten Pyridinderivate geben und anschließend die Dosis bis zum Erreichen der gewünschten
Steuerung nach und nach erhöhen.
Die neuen 6-Alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-substituierten Pyridinderivate
gemäß der Erfindung erhält man gemäß dem folgenden
Reaktionsschema: "■-.-■ · " j
O O Il Il
R1C CH=CH
Na
XII
XIII
In dem Reaktionsschema besitzen sämtliche allgemeinen Reste
die angegebene B< deutung.
Gemäß dem Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel
XIII über das der Formel XII entsprechende 1,2-Dihydro-2-oxo-
. ö-alkyl-S-cyano-pyridin-Zwischenprodukt aus einer Verbindung
der Formel XI hergestellt. Das Zwischenprodukt der Formel XII erhält man in üblicher bekannter Weise (vgl.
Mariella "Organic Synthesis", 4, S. 210 (1963), "Kochetkov,
"Do.klady Akad. Nauk. S.S.S.R." 84, 2289 (1952), und Binovi und
ArIt in "J. Org. Chem." Band 26, 1656 (1961)). Das im Reak- ·
tionsschema dargestellte Verfahren entspricht dem von Perez-Medina
und Mitarbeitern in "J.Am. Chem.' Soc." Band 69, Seite 2574 (1974) -und in Beispiel 1, Teilen A und B, beschriebenen
Verfahren.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel XTII mit R„ :
gleich einem Tetrazolrest, wird das Zwischenprodukt der Formel XII mit Natriumazid, Ammoniumchlorid und Lithiumchlorid
in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel XIII mit R2- gleich
einem Carboxyaldehydrest, wird das Zwischenprodukt der Formel
XII in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators mit
Ameisensäure od€;r mit Natriumhypophosphit in wäßriger Essigsäure
in Pyridin reagieren 'gelassen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
. .
6-Neopentyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(1H)-pyrddinon (Verbindung
der Formel XIII mit R. gleich einem Neopentylrest und R„ gleich einem
Tetrazolylrest)
*ο t» 4 B
A. Natriumsalz von 3-Oxo-5,5-dimethylhexanyl (Verbindung
der Formel XI mit R, gleich einem Neopentylrest)
Ein Gemisch aus 142 ml (115 g, 1 Mol) 4,4-Dimethyl-2-pentanon
und 82 ml (74 g, 1 Mol) Ethylformiat wird während 1,5 h in
ein gerührtes Gemisch aus 3 1 trockenen Toluols, 3 ml (2,3' g, ■ 0,0.5 Mol) absoluten Ethanols und 48 g einer 50 %igen Dispersion
von Natriumhydrid in Mineralöl (24 g, 1 Mol Natriumhydrid) eintropfen gelassen. Zur Beobachtung des Entweichens
von gasförmigem Wasserstoff wird ein Blasenzähler verwendet. Die Anfangstemperatur beträgt etwa 230C. Das Reaktionsgemisch
wird während der Zugabe gelegentlich gekühlt, um die Temperatur
auf etwa 300C zu halten. Während der Zugabe scheidet
sich ein fester Niederschlag ab. Nach beendeter Zugabe werden weitere 500 ml Toluol zugegossen, um das Rühren zu erleichtern.
Nachdem das Reaktionsgemisch etwa 24 h·lang gerührt worden war, werden die Feststoffe abfiltriert, mit Toluol
gewaschen und 19h lang im Vakuum bei 56°C getrocknet, wobei
in 90 %iger Ausbeute 148,4 g Reaktionsprodukt in Form eines
elfenbeinfarbenen Feststoffs erhalten werden. Beim Stehenlassen scheidet sich noch etwas fester Niederschlag aus dem · .'
mit dem Waschwasser vereinigten Filtrat ab. Kernresonanzabsorptionen finden sich bei 0.98, 2.3, 4.61, 5.21 und 8.8
bis 9.06 £ . ' ' . .
B. 1 ,2-Dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-pyridincarbonitril
(Verbindung der Formel XII mit -R- gleich, einem Neopentylrest)
Ein Gemisch aus 32,6 g (388 mMole) Cyanoacetamid, 63,8 g
des Reaktionsprodukts aus Teil A und 600 ml Dioxan wird unter Erwärmen auf Rückflußtemperatur 20 h lang gerührt.
Zunächst sind in dem Dioxan bei Raumtemperatur weder das Reaktionsprodukt von Teil A noch das Cyanoacetamid löslich. Mit
Beginn des Erwärmens wird das Reaktionsgemisch rot, wobei der Hauptteil der zugesetzten Substanz in Lösung geht. Danach·
beginnt sich ein fester Niederschlag abzuscheiden. Nach dem
31 28A01
Abkühlen des Reaktionsgemische wird der Niederschlag abfiltriert und mit einer kleinen Menge Dioxan gewaschen.
Nun wird der feste Niederschlag in 1 1 Wasser gelöst und
mit 24 ml Essigsäure angesäuert. Hierbei scheidet sich ein
fester Niederschlag ab. Nach zweimaligem Extrahieren des
Gemischs mit jeweils 750 ml Ethylacetat werden die vereinigten Extrakte mit 200 ml Wasser und 100 ml Salzlake gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 25,6 g eines gelbbraunen
Feststoffs.
Beim Verdampfen der Hauptmenge des Dioxane aus dem mit dem Waschwasser vereinigten 'Filtrat bleibt ein rotbraunes viskoses öl zurück·. Dieses wird in 1 1 Wasser auf geschlämmt,
wobei die Hauptroenge in Lösung geht. Nun wird das Gemisch :
mit 24 ml Essigsäure angesäuert, wobei sich ein braunes vis- · koses Öl abscheidet. Nach zweimaligem Extrahieren des Ge'-mischs
mit jeweils 750 ml Ethylacetat werden die vereinigten Extrakte mit 200 ml Wasser und 100 ml Salzlake gewaschen
und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels bleiben 43 g eines dunkelroten viskosen
Öls zurück. Die 43 g Öl werden auf einer 1,3 kg-Silikagelsäule
chromatographiert. Eluiert wird'mit 10 % Aceton enthaltendem
Methylenchlorid, wobei 200 ml-Frak-tionen aufgefangen
werden. Die Fraktionen werden durch Dünnschichtchrom-atographie
auf 2,5 χ 10 cm großen Platten (unter Verwendung
von 20 % Aceton enthaltendem Methylenchlorid als Laufmittel)
analysiert. Das kristalline Material wird .durch Silikageldünnschichtchromatographie
(2,5 χ 10 cm große Platten) unter
Verwendung eines 60 % Ethylacetat enthaltenden Hexänisomerengemischs
analysiert. Die Fraktionen 21 'bis 38 werden miteinander vereinigt und aus Aceton/Hexan-Isomerengemisch zur
Kristallisation gebracht. Man erhält 4,28 g eines lederfarbenen Feststoffs eines Fp von 207° bis 208DC. Beim Einengen
des Filtrats erhält man einen klebrigen Feststoff, der aus Aceton/Hexan-Isomerengemisch zur Kristallisation gebracht wird
Hierbei erhält man nochmals 0,78 g eines lederfarbenen Fest-Stoffs
eines Fp von 207 bis 2080C. Die Gesamtausbeute aus
der Säule beträgt folglich 5,6g (6,8%).
Die erhaltenen 25,6 g Feststoff werden ebenfalls auf einer 1,3 kg-Silikagelsäule chromatographiert. ELuiert wird mit
10 % Aceton enthaltendem Methylenchlorid, wobei 200 ml-Fraktionen
aufgefangen werden. Die Fraktionen und das kristalline Material werden - wie bei der ersten Säulenchromatographie
- analysiert. Die Fraktionen 19 bis 57 werden miteinander vereinigt und aus Aceton/Hexan zur Kristallisation
gebracht, wobei 15,25 g weißer Nadeln eines Fp von 209° bis 21O0C erhalten werden. Beim Einenjen des Filtrats
erhält man 3,6 g eines elfenbeinfarbenen Feststoffs eines Fp von 207 bis 2080C. Beim Verdampfen des Lösungsmittels
aus dem Filtrat. fällt ein Feststoff an, der zweimal aus Aceton/Hexan-Isomerengemisch zur Kristallisation gebracht
wird. Hierbei erhält man 0,59_ g eines elfenbeinfarbenen Feststoffs eines Fp von 207° bis 208,50C. Die Gesamtausbeute
aus dieser Säule beträgt 19,44 g (.26,3 %) . Die Gesamtausbeute der Reaktion beträgt 24,5 g (33,1 %).
•Ein Teil der 15,25 g wird analysiert. Die Kohlenstoff/Wasserstoff
/Stickstof f-Analyse der Verbindung ergibt folgende Werte: 69,50/7,61/14,42. Im Massenspektrum finden sich Peaks
bei 190, 175, 135,. 134, 116, 64, 57, 41, 3 9 -und 29. Kernresonanzabsorptionen
finden sich bei 1.01, 2.59, 6.19, 7.81 und 13.4 bis 13.6 S . IR-Absorptionen finden sich bei 3140,
3120, 3080, 2950, 2220, 1650, 1605, 1565 und 1490 cm"1.
C. 6-Neopentyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(1H)-pyridinon
Ein Gemisch- aus 3,8 g des Reaktionsprodukts aus Teil B und
1,69 g (26 mMole) Natriumazid, 1,39 g.(26 mMole) Ammoniumchlorid
und 40 mg Lithiumchlorid in 40 ml.trockenen Dimethylformamids
wird bei einer Ölbadtemperatur von 1250C 21 h
lang gerührt, worauf das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen, mit Eis gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert
wird. Der hierbei ausgefallene Feststoff wird abfiltriert,
mit Wasser g.ewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan zur
Kristallisation gebracht, wobei 4,40 g (94 .%) Reaktionsprodukt in Form lederfarbener Kristalle eines Fp von 251 °C
erhalten werden. Das Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff-Verhältni.s
beträgt 56,19/6,41/29,73. Im Massenspektrum finden sich Peaks bei 233, 191, 177, 149, 121, 120, 93, 77, 69,
57 und. 41. Kernresonanzabsorptionen finden sich.bei 0.98, 2.52,
6.32 und· 8.4 ξ . IR-Absorptionen finden sich bei 3490, 3410,
3340, 3100, 2770, 1655, 1615, 1580, 1525, 1310 r 1220, 1035 und
755 cm . ·
Beispiel 2 . . ■' .
1 ν 2~Dihydro-2-oxo-6-tert.-butyl-S-pyridincarboxaldehyd
(Verbindung der Formel ΧΊΙΙ mit R- gleich einem tert.-Butylrest
und Rp gleich einem Carboxyaldehydrest).
Eine Lösung aus 8 g 1 ·, 2-Dihydro-2-oxo-6-tert .-butyl-3-pyridincarbonitril
und 200 ml 75 %iger (V/V) wäßriger Ameisensäure wird mit 20 g Raney-Nickel versetzt. Zur besseren
Zugabe werden noch 20 ml Wasser mitverwendet. Nun wird
das Reaktionsgemisch mechanisch gerührt und 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird die Heizquelle weggenommen
und das Gemisch 3 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach dem Filtrieren wird der erhaltene Filterkuchen
mit 200 ml warmen Ethanols und dann mit 200 ml Wasser
gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird mit 700 ml Wasser verdünnt und 2 χ mit jeweils 500 ml
Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden irit
100 ml Wasser, 100 ml einer 10 %igen Natriumcarbonatlosung
und 100 ml Salzlake gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen des Lösungsmittels bleibt ein gelbes
öl zurück, das Wasser oder Ameisensäure zu enthalten scheint. Nach Ziigabe von 250 ml Toluol und Verdampfen desselben
bleiben 6,24 g eines gelben Feststoffs zurück. Dieser wird auf einer 300 g-Silikagelsäule chromatographiert. Eluiert
wird mit 20 % Aceton enthaltendem Methylenchlorid,'wobei
200 ml-Fraktionen aufgefangen werden. Die Fraktionen werden
durch Silikageldünnschichtchromatographie (2,5 χ 10 cm große
Platten) unter Verwendung eines 50:50:1-Geir.ischs aus Ethylacetat,
Hexan und Essigsäure als LaufmitteJ. analysiert. Die
Fraktionen 4 bis 6 werden miteinander vereinigt und aus Methylenchlorid/Hexan-Lösungsmittel zur Kristallisation
gebracht. Hierbei werden 2,47 g (30 %) Reaktionsprodukt in Form elfenbeinfarbener Prismen eines Fp von 192 bis 195°C
erhalten. Das Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff-Verhältnis
beträgt 67,05/7,35/7,68. Im Massenspektrum finden sich Peaks bei 179, 165, 164, 162, 151, 136, 118, 91, 41 und 39.
Kernresonanzabsorptionen finden sich bei 1.45, 6.39, 8.12, 10.34 und 12.68 bis' 13.00 (T.
6-Isobutyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(1H)-pyridinon (Verbindung
der Formel XIII mit R1 gleich einem Isobutylrest und R2 gleich
einem Tetrazolylrest).
A. Natriumsalz des 3-Oxo-5-methylhexanals
Ein Gemisch aus 106 g (1,43 Mole) ■Ethylformiat und 1,4 3 g
(0,43 Mol) Methylisobutylketon wird innerhalb von 2,5 h in ein in einem Eisbad .gekühltes Gemisch aus 33 g (1,43 Mole)
kleinstückigen Natriums in 3 1 Diethylether-eingetragen.
Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die dicke
Aufschlämmung filtriert und dann getrocknet, wobei in 68 %iger
Ausbeute 144,76 g des Natriumsalzes von"3-Oxo-5-methylhexanal
erhalten werden. '
B. 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-nikotinoni^ril
Zwei getrennt zubereitete Lösungen werden miteinander vereinigt und 2 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Lösung A besteht
aus 111,26 g (0,742 Mol) des Natriumsalzes von 3-Oxo-'
5-methylhexanal, 54,88 g (0,653.MoI) Cyanoacetamid und 300
ml Wasser." Die Lösung B besteht aus 8,9 ml Eisessig,
22,25 ml Wasser und genügend Piperidin, um sie basisch zu
machen. Zum Ansäuern des gekühlten Reaktionsgemischs dient Eisessig. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert,
viermal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei der Kristallisation
aus Ethanol erhält man 40,26 g (35 %) 1,2-Dihydro-6-isobutyl-2-oxo-nikotinonitril
eines Fp von 147 bis 1500C. Das Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff-Verhältnis
beträgt 68,34/6,89/15,68.
"C. 6-Isobutyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(1H)-pyridinon.
Ein Gemisch aus 3>52 g (20 mMole) 1,2-Dihydro-6~isobutyl-2-oxo-nikotinonitril
und 1,69 g (26 mMole) Natriumazid, 1,39 g (26 mMole) Ammoniumchlorid und 28 mg Lithiumchlorid
in 20 ml trockenem Dimethylformamid wird 21 h lang bei einer
Ölbadtemperatur von 12O0C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der hierbei ausgefallene Niederschlag
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 4,17 g eines hellbraunen Feststoffs erhalten
werden. Dieser wird aus Aceton/Tetrahydrofuran/Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei 2,85 g (65 %) 6-Isobutyl-3-(1H-tetr.azol-5ryl)
-2- (1H) -pyridinon in Form· lohfarbener Kristalle eines Fp-von 2600C erhalten .werden. Das Kohlenstoff/Wasserstoff/Stickstoff-Verhältnis
beträgt 55,04/5,98/ 31,67. Im Massenspektrum erscheinen Peaks bei 219, 177,
163, 135, 120, 93, 78, 77, 65 und 51. Kernresonanzabsorptionen erscheinen bei 0.91, 2.0.1, 2.49, 6.35 und 8.40 <:.Γ.
Infrarotabsorptjonen lassen sich bei 3136, 3102, 3060, 2779,
1654, 1616, 158(,, -1542, 1481, 1207, 1014, 784 und 767 cm"1
beobachten.
1,2-Dihydro-2-oxo-6~neopentyl-3-pyridincarboxaldehyd (Verbindung
der Formel XIII mit R. gleich einem Neopentylrest
und R„ gleich e Lnem Carboxyaldehydrest)
Entsprechend Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Natriumhypophosphit
in wäßriger Essigsäure in Pyr.Ldin anstelle von Ameisensäure erhält man 1 ^-Dihydro-Z-oxo-'j-neopentyl-S-pyridincarbox
ildehyd in kristalliner Form ei.ies Fp von 163
bis 164°C.
Claims (6)
- Patentansprüche1, 6-Alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3~substituierte Pyridinderivate der allgemeinen FormelIIworin bedeuten:.R^ einen Alkylrest mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen und
R2 einen Tetrazolyl-· oder Carboxaldehydrest. - 2. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-tert.-butyl-3-pyridincarboxaldehyd.
- 3. 6-Neopentyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(1H)-pyridinon.
- 4. 1,2-Dihydro-2-oxo-6-neopentyl-3-pyridincarboxaldehyd.
- 5. 6-Isobutyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(1H)-pyridinon.
- 6. Orales Arzneimittel in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit zur Herbeiführung eines antihyperglykämischen Effekts bei einsetzendem Diabetes bei Erwachsenen, dadurch gekennzeichnet> daß es eine wirksame Menge eines " 6-Alkyl—1,^-dihydro-^-oxo-S-substituierten Pyridinderivats der allgemeinen FormelIIJ I Z ö k U Iworin bedeutenR- einen Alkylrest mit 4 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen undR2 einen Tetrazolyl- oder Carboxaldehydrest r enthält. '7- Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 1 ^-Dihydro^-oxo-e-tert.-butyl-S-pyridincarboxaldehyd, 6-Neopentyl-3-(1H-tetrazol-5-yl)-2-(1H)-pyridinon, 1,Z-Dihydro-^-oxo-ö-neopentyl-S-pyridincarboxaldehyd"und/ oder 6-Isobutyl-3- (1H-tetrazol-5-yl)-2-(1H)-pyridinon enthält.
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|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
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| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |