DE3122281C2

DE3122281C2 -

Info

Publication number: DE3122281C2
Application number: DE3122281A
Authority: DE
Inventors: Giovanni Lugano Ch Benardelli
Original assignee: Nuova Linnea Sa Lavertezzo Ch
Current assignee: Linnea SA
Priority date: 1980-09-30
Filing date: 1981-06-04
Publication date: 1992-07-09
Also published as: BE889119A; IT8122131A0; ES8203366A1; ES503103A0; US4400249A; CH646166A5; FR2491070B1; IT1220978B; DE3122281A1; FR2491070A1

Description

Die Erfindung betrifft ein partielles Syntheseverfahren zur Herstellung von (+)-Vincamin und verwandten Indolalkaloiden, die durch die allgemeine Formel dargestellt werden können:

worin

(a) dann, wenn X=Y=H, R′=-OH, R=-COOCH₃, die Formel (I) des Vincamin repräsentiert,
(b) dann, wenn X=Y=H, R′=-COOCH₃, R=-OH, die Formel (I) das 16-Epivincamin repräsentiert,
(c) dann, wenn X+Y= eine Doppelbindung, R′=-OH, R=-COOCH₃, die Formel (I) das Δ¹⁴-Vincamin repräsentiert,
(d) dann, wenn X+Y= eine Doppelbindung, R′=-COOCH₃, R=-OH, die Formel (I) das Δ¹⁴-16-Epivincamin repräsentiert.

Das Vincamin gehört zu einer Klasse von Indolalkaloiden, die interessante (vorteilhafte) pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere solche vom hypotensiven, sedativen und den Cerebralstoffwechsel aktivierenden Typ.

Aufgrund dieser Eigenschaften stellt das Vincamin das aktive Prinzip (den Wirkstoff) von wirksamen Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen des Kreislaufsystems und des Zentralnervensystems dar.

Die Verfahren zur Herstellung von Vincamin und anderen Indolalkaloiden in großtechnischem Maßstabe können je nach dem angewendeten Verfahren in drei verschiedene Klassen eingeteilt werden:

(a) Extraktionsverfahren,
(b) Totalsynthese und
(c) partielle Synthese.

Die Verfahren zur direkten Extraktion, bei denen man von bestimmten Pflanzenarten ausgeht, haben nur eine begrenzte Bedeutung, weil in den Pflanzen, die mögliche Quellen für Vincamin darstellen, diese Substanzen nur in sehr geringen Mengen (0,1 bis 0,2%) enthalten ist.

Diese Tatsache macht die Extraktionsverfahren und noch mehr die Reinigungsverfahren besonders kompliziert und umständlich wegen des großen Mißverhältnisses zwischen der Menge des Ausgangs-Pflanzenprodukts, der Lösungsmittel und der verwendeten Reagentien und der Menge der in einem akzeptablen Reinheitsgrad erhaltenen Substanz.

Die Gesamtsyntheseverfahren, d. h. die Herstellung aus einfachen chemischen Verbindungen, die auf dem Markt leicht zu finden sind, besitzen den Vorteil, daß sich von dem Vorrat an Pflanzenprodukten unabhängig sind. Wegen der Kompliziertheit der chemischen Struktur des Vincamins umfassen jedoch alle Verfahren dieses Typs eine große Anzahl von Verfahrensstufen, die ebenso wie die damit zusammenhängenden Probleme (Stereoselektivität der Reaktionen, Auftrennung der Diastereoisomeren und schließlich Gewinnung des (+)- Vincamins aus racemischem Vincamin) die Ursache für eine beträchtliche Abnahme der Ausbeute an Endprodukt darstellen.

Bei den Verfahren zur partiellen Synthese der Verbindungen der Formel (I) verwendet man als Ausgangsmaterialien Substanzen mit einer komplexen Struktur, wie Vincadifformin und Tabersonin, bei denen es sich um Verbindungen handelt, die zur Reihe der Verbindungen gehören, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt werden:

worin

(e) dann, wenn X=Y=H, die Formel (II) das Vincadifformin repräsentiert, und
(f) dann, wenn X+Y= eine Doppelbindung, die Formel (II) das Tabersonin repräsentiert.

Die Verbindungen (II) können in guter Ausbeute aus in der Natur weit verbreiteten bestimmten Pflanzenarten gewonnen werden. Das Vincadifformin kann außerdem auf geeignete Weise hergestellt werden durch katalytische Hydrierung von Tabersonin (N. N. Janot, J. Le Men, "Compt. Rend. Acad. Sci.", 248, 3005 (1959), und N. Plat, J. Le Men und N. N. Janot, "Tetr. lett.", 271 (1962)). Die Substanzen (II) werden anschließend durch eine begrenzte Reihe von chemischen Stufen in die Verbindungen (I) überführt.

Es wurden bereits verschiedene Verfahren zur partiellen Synthese von Vincamin und verwandten Alkaloiden vorgeschlagen, wobei man vor allem bestrebt war, die Arbeitsweise zu vereinfachen und die Dauer der Verfahren zu verringern. Ein Schritt vorwärts in dieser Richtung wurde gemacht bei Anwendung der direkten Oxidationsreaktion auf Vincadifformin und/oder Tabersonin in enger Kombination mit der Verwendung von bestimmten Verbindungen. Diesbezüglich darf auf die französischen Patentschriften 22 81 371 und 23 58 412 hingewiesen werden.

In der zuerst genannten französischen Patentschrift ist ein Verfahren zur Herstellung von Vincamin und verwandten Alkaloiden näher beschrieben, das basiert auf der Behandlung von Vincadifformin und/oder Tabersonin in Gegenwart von Kupfer-, Eisen- oder Kobaltsalzen in einer hydroalkoholischen Säure als Reaktionsmedium mit Sauerstoff über längere Zeiträume (5 bis 10 Tage). Das Hauptprodukt und die anderen Produkte werden durch Säulenchromatographie aus dem rohen Reaktionsprodukt isoliert.

In der vorstehend an zweiter Stelle genannten französischen Patentschrift ist ein Verfahren beschrieben, bei dem das Vincadifformin oder Tabersonin zuerst mit Natriumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran und Hexamethylenphosphotriamid im Gemisch mit wasserfreiem Dimethylformamid und wasserfreiem Toluol in Gegenwart von Trimethylphosphit behandelt wird. Anschließend hält man die Lösung unter einer Sauerstoffatmosphäre, dann säuert man an und behandelt auf übliche Weise. Das Rohprodukt der Umsetzung wird anschließend einer Säulenchromatographie unterworfen und das Vincamin wird auf diese Weise in einer Ausbeute von 28% erhalten.

Dabei handelt es sich um Verfahren, die, obwohl sie akzeptable Verfahren darstellen als die älteren Verfahren, immer noch wie im Falle der zuerstgenannten französischen Patentschrift sehr lange Arbeitszeiten erfordern oder wie im Falle der an zweiter Stelle genannten französischen Patentschrift vor allem besonders schwierige Arbeitsbedingungen erfordern, wegen der schwierigen Handhabung der Reagentien und wegen der restriktiven und kritischen Bedingungen der Behandlungstemperatur.

Das heißt mit anderen Worten, Vincadifformin und das Tabersonin, die gegenüber der direkten Einwirkung von elementarem Sauerstoff inert sind, werden nur reaktionsfähig in Gegenwart von Metallverbindungen (französische Patentschrift 22 81 371) oder starker Basen (französische Patentschrift 23 58 412) (die in einer wasserfreien Umgebung das Vincadifformin und das Tabersonin in die entsprechenden zweizähnigen Anionen überführen), weil unter diesen Bedingungen eine Reaktion zwischen den auf diese Weise aktivierten Substanzen und elementarem Sauerstoff abläuft unter Bildung der gewünschten Produkte in variablen Ausbeuten.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur partiellen Synthese von Vincamin und verwandten Indolalkaloiden der allgemeinen Formel (I) anzugeben, bei dem man von einer der durch die Formel (II) repräsentierten Verbindungen ausgeht, zu dessen Durchführung die Verbindungen der Formel (II) nicht aktiviert werden müssen, das daher unter einfachen Arbeitsbedingungen und innerhalb verhältnismäßig kurzer Zeiträume abläuft und eine sehr zufriedenstellende Umwandlungsausbeute (Umsatz) ergibt.

Mit einem solchen Verfahren ist es insbesondere möglich, Vincamin (Ia) als Hauptprodukt und 16-Epivincamin (Ib) als Nebenprodukt aus Vincadifformin (IIe) sowie Δ¹⁴-Vincamin (Ic) als Hauptprodukt und Δ¹⁴-16-Epivincamin (Id) als Nebenprodukt aus Tabersonin (IIf) herzustellen.

Bei der Ausführung der Erfindung besteht die von physikalisch-chemischen Methoden gebotene Möglichkeit, den Sauerstoff im Elementarzustand in situ zu aktivieren, um ihn zum Zweck einer chemischen Reaktion in einen aktivierten Singulett-Zustand zu überführen.

Nach den Angaben in der Literatur ("SINGLET OXYGEN-Reaction with organic compounds and polymers", Seite 36, B. Ranby et J. Rabek - Ed. J. Wiley) kann das photochemische Aktivierungsverfahren wie folgt dargestellt werden:

1) Anregung des Sensibilisators in seinen angeregten Singulett-Zustand;

2) "Intersystem-Überkreuzung" im Singulett-Zustand;

³Sensibilisator+O₂→²O₂+Sensibilisator:

3) Energieübertragung auf den Sauerstoff im Grundzustand;

¹O₂+A→AO₂:

4) Resultierende Reaktion des aktivierten Sauerstoffs mit dem Akzeptor.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die nachfolgend angegebene Kombination von Verfahrensstufen:
- Als Ausgangssubstrat verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin dann,
(e) wenn X=Y=H, die Formel (II) das Vincadifformin darstellt, und dann
(f) wenn X+Y=eine Doppelbindung, die Formel (II) das Tabersonin darstellt;
- man stellt das Reaktionsmilieu her, das einen Alkohol mit einem niedrigen Molekulargewicht, ein Trialkylphosphit als Reduktionsmittel und einen Photosensibilisator enthält;
- zu diesem Rekationsmilieu gibt man das genannte Substrat zu, in dem das Trialkylphosphit in einem Überschuß gegenüber der stöchiometrischen Menge vorliegt;
- in die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung leitet man gasförmigen Sauerstoff ein unter fast Umgebungstemperatur- und -druckbedingungen, wobei man gleichzeitig die Mischung für eine Zeitdauer, die 150 Minuten nicht übersteigt, mit einer Strahlungsquelle bestrahlt, um den Sauerstoff in situ zu aktivieren, zur Erzielung einer Oxidation des Substrats und einer resultierenden Reduktion;
- die auf diese Weise behandelte Reaktionsmischung wird angesäuert, alkalisch gemacht und extrahiert; und
- der Extraktionsrückstand wird schließlich einer fraktionierten Kristallisation und/oder Säulenchromatographie unterworfen zur Abtrennung der verschiedenen Produkte (I) in reinem Zustand.

Als Lösungsmittel kann Methanol verwendet werden. Als Reduktionsmittel kann Triäthylphosphit verwendet werden, das in einem Überschuß von 1,1 bis 1,5 Äquivalenten, bezogen auf das Substrat, verwendet wird. Als Photosensibilisatoren können beispielsweise Bengalrosa (Dinatriumsalz von 3′,6′- Dichlor-2,4,5,7-tetrajodfluorescein), gelbliches Eosin-y (Dinatriumsalz von 2′,4′,5′,7′-Tetrabromfluorescein), 1′- Hämatoporphyrin (7,12-Bis-(1-hydroxyäthyl)-3,8,13,17-tetramethyl- 21H,23H-porphin-2,18-dipropansäure) verwendet werden. Gewünschtenfalls wird der Stabilisator, der in dem Reaktionsmilieu vorzugsweise in einer Menge zwischen 0,006 ‰ und 0,1% (Gewicht/Volumen), bezogen auf das Reaktionsmilieu vorliegt, in diesem Milieu stabilisiert, beispielsweise durch Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat. In die dabei erhaltene Reaktionsmischung wird unter fast Umgebungstemperaturbedingungen (20 bis 25°C) und unter Umgebungsdruckbedingungen über einen Zeitraum von 30 bis 90 Minuten Sauerstoff in einer Menge vorzugsweise von 5 bis 10 Liter/Std. eingeleitet und gleichzeitig wird sie mit einer Glühlampe bestrahlt. Wenn für die Behandlung des Sauerstoffs atmosphärische Luft verwendet wird, wird nahezu unter Umgebungstemperatur- und Druckbedingungen Luft in einer Menge von vorzugsweise 5 bis 10 l/Std. über einen Zeitraum von 60 bis 150 Minuten in die Reaktionsmischung eingeleitet.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck "nahezu Umgebungsbedingungen" die sich auf die Temperatur und dem Druck beziehen, sind eine Temperatur und ein Druck zu verstehen, welche die traditionellen Werte leicht überschreiten können, d. h. jeweils oberhalb 15°C und oberhalb 1 Atmosphäre liegen können.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der im Grundzustand vorliegende Sauerstoff unter der Einwirkung der von einer Lichtquelle emittierten Strahlung in Gegenwart eines Photosensibilisators zu einem angeregten Sauerstoff im Singulett- Zustand aktiviert.

Der aktivierte Sauerstoff (¹O₂), der aus dem elementaren Sauerstoff erzeugt wird, reagiert mit Tabersonin oder mit Vincadifformin unter Bildung von Tabersoninhydroperoxid oder Vincadifforminhydroperoxid. Diese Hydroperoxide werden in Gegenwart von Reduktionsmitteln, wie Alkylphosphiten (vgl. allgemein L. Fieser und M. Fieser in "Reagents for Org. Synt.", Band 1, Seite 1213 (1967), Ed. J. Wiley) und in einer sauren Umgebung in die Verbindungen (I) überführt. Insbesondere wird das Vincadifforminhydroperoxid in ein Gemisch überführt, das im wesentlichen besteht aus Vincamin und 16-Epivincamin, aus dem das Vincamin in reinem Zustand erhalten wird durch fraktionierte Kristallisation und/oder Säulenchromatographie, während das Tabersoninhydroperoxid auf analoge Weise in ein Gemisch aus Δ¹⁴- 16-Epivincamin und Δ¹⁴-Vincamin überführt wird, aus dem die verschiedenen Verbindungen in reinem Zustand isoliert werden durch fraktionierte Kristallisation und/oder Säulenchromatographie.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2 g Vincadifformin wurden in 140 ml technischem Methylalkohol, der 0,006‰ (Gew./Vol.) Bengalrosa als Photosensibilisator enthielt, gelöst. Es wurden 5 ml 2n NaOH und 1,5 ml Triäthylphosphit zugegeben und mit einer Wolframlampe von 300 W eine Stunde lang bestrahlt, wobei man in die Lösung einen konstanten Sauerstoffstrom einleitete und eine Temperatur von 20 bis 25°C aufrechterhielt. Am Ende der Reaktion wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand wurde mit Chloroform aufgenommen und über neutrales Aluminiumoxid filtriert. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in einem MeOH/AcOH 1 M (1/1)-Gemisch aufgenommen und 20 bis 30 Minuten lang auf 60°C erwärmt. Dann wurde abgekühlt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid bis auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9 alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Dann wurde aus Methylalkohol und/oder Aceton umkristallisiert.

Auf diese Weise erhielt man etwa 1 g Vincamin (Ausbeute 50%) und etwa 0,4 g 16-Epivincamin. Die charakteristischen physikalisch-chemischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Produkte waren identisch mit denjenigen der entsprechenden Bezugsverbindungen.

Beispiel 2

500 mg Vincadifformin wurden in 75 ml Methylalkohol, der 0,0066‰ (Gew./Vol.) Hämatoporphyrin als Sensibilisator enthielt, gelöst. Es wurden 350 ml Triäthylphosphit und 0,25 ml 2n NaOH zugegeben und mit einer Wolframlampe bestrahlt, während etwa 90 Minuten lang bei 20°C ein Sauerstoffstrom (5 bis 10 l/Std.) in die Lösung eingeleitet wurde.

Nach Beendigung der Reaktion wurde mit 75 ml Wasser, das 10 ml Eisessig und 1 g Natriumacetattrihydrat enthielt, verdünnt und 20 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, es wurde mit NH₄OH alkalisch gemacht und mit AcOÄt extrahiert. Die organische Phase wurde in Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Dann wurde aus Methylalkohol und/oder Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 250 mg reines Vincamin (Ausbeute 47%) und 50 mg reines 16-Epivincamin (Ausbeute 9,5%).

Beispiel 3

Es wurde wie in Beispiel 1 gearbeitet unter Verwendung von Luft anstelle von Sauerstoff. In diesem Falle wurden zur Beendigung der Reaktion die Bestrahlung und die Einleitung von Luft bis auf 120 bis 150 min verlängert. Die Ausbeuten an reinem Vincamin und an reinem 16-Epivincamin waren analog zu denjenigen des Beispiels 1.

Beispiel 4

500 mg Vincadifformin wurden in 75 ml Methanol, das 0,066‰ Eosin als Sensibilisator enthielt, gelöst. Es wurden 0,25 ml 2n NaOH und 350 ml (ÄtO)₃P zugegeben und mit einer Wolframlampe bestrahlt, während 60 Minuten lang bei 20°C ein O₂-Strom von 5 bis 10 l/Std. in die Lösung eingeleitet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde mit H₂O, das 10 ml CH₃COOH und 1 g CH₃COONa · 3H₂O enthielt, auf 300 ml verdünnt und 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.

Dann wurde abgekühlt und behandelt wie in Beispiel 1. Dabei erhielt man 230 mg Vincamin (Ausbeute 44%) und 70 mg Epivincamin (Ausbeute 13%).

Beispiel 5

Es wurde wie in Beispiel 4 gearbeitet unter Verwendung von Luft anstelle von Sauerstoff. Zur Beendigung der Reaktion wurden die Bestrahlung und die Einleitung von Luft auf 120 bis 150 Minuten verlängert.

Die Umwandlungsausbeuten an reinem Vincamin und reinem 16- Epivincamin waren analog zu denjenigen des Beispiels 4.

Beispiel 6

1 g Tabersonin wurde in 150 ml Methanol, das 0,0066% (Gew./Vol.) Bengalrosa als Photosensibilisator enthielt, gelöst. Es wurden 2 ml 2n NaOH und 1,5 ml Triäthylphosphit zugegeben und mit einer Wolframlampe von 300 W etwa 50 Minuten lang bestrahlt, während ein konstanter Sauerstoffstrom von 5 bis 10 l/Std. bei einer Temperatur von 20°C in die Lösung eingeleitet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, der in Chloroform wieder aufgenommen und über neutrales Aluminiumoxid filtriert wurde. Das Lösungsmittel wurde bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in 20 ml Eisessig und 2 g AcONa · 3H₂O aufgenommen, es wurden 150 ml Methanol zugegeben und mit Wasser auf 300 ml verdünnt, dann wurde 15 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde abgekühlt, mit konzentriertem Ammoniumhydroxid bis auf pH 8,5 bis 9 alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt. Er wurde aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 600 mg Δ¹⁴-Vincamin (Ausbeute 57%) und 200 mg Δ¹⁴-16-Epivincamin (Ausbeute 19%). Die physikalisch-chemischen Eigenschaften des dabei erhaltenen Produkts waren identisch mit denjenigen der entsprechenden Bezugsverbindungen.

Beispiel 7

es wurde wie in Beispiel 6 gearbeitet unter Verwendung von Luft anstelle von Sauerstoff. In diesem Falle wurden zur Beendigung der Reaktion die Bestrahlung und die Einleitung von Luft auf 120 bis 150 Minuten verlängert. Die Ausbeuten an reinem Δ¹⁴-Vincamin und reinem Δ¹⁴-16-Epivincamin waren analog zu denjenigen des Beispiels 6.

Aus den vorstehenden Angaben gehen die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens hervor. Vor allem kann ein solches Verfahren unter einfachen Betriebsbedingungen und bei Umgebungstemperaturen unter Verwendung einer Glühlampe als Lichtquelle durchgeführt werden. Bei der Durchführung eines solchen Verfahrens arbeitet man mit chemischen Reagentien und mit Lösungsmitteln, die nicht aggressiv und instabil sind und keine Umweltverschmutzungen mit sich bringen. Die Gesamtdauer des Verfahrens ist beschränkt auf 2 bis 3 Stunden, wobei die erzielten Umwandlungsausbeuten hoch sind.

Claims

1. Verfahren zur halbsynthetischen Herstellung von Vincamin und verwandten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin

(a) die Formel (I) das Vincamin darstellt, wenn X=Y=H, R′=-OH und R=-COOCH₃,
(b) die Formel (I) das 16-Epivincamin darstellt, wenn X=Y=H, R′=-COOCH₃ und R=-OH,
(c) die Formel (I) das Δ¹⁴-Vincamin darstellt, wenn X+Y= eine Doppelbindung, R′=-OH und R=-COOCH₃,
(d) die Formel (I) das Δ¹⁴-16-Epivincamin darstellt, wenn X+Y= eine Doppelbindung, R′=-COOCH₃ und R=-OH,

durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel worin

(e) die Formel (II) das Vincadifformin darstellt, wenn X=Y=H und
(f) die Formel (II) das Tabersonin darstellt, wenn X+Y= eine Doppelbindung

mit Sauerstoff in basischer Lösung in Gegenwart eines Trialkylphosphits, Umlagerung der so erhaltenen Verbindung in saurer Lösung und Isolierung der Einzelvervindungen nach üblichen Arbeitsweisen,
dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Photosensibilisators, ausgewählt aus der Gruppe Dinatriumsalz von 2′,4′,5′,7′-Tetrabromfluorescein (gelbliches Eosin), 7,12-Bis(1-hydroxyäthyl)-3,8,13,17-tetramethyl-21H,23H-porphin- 2,18-dipropansäure (Hämatoporphyrin) und Dinatriumsalz von 3′,6′-Dichlor-2,4,5,7-tetrajodfluorescein (Bengalrosa), in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, unter Einleitung von gasförmigem Sauerstoff bei Umgebungstemperatur und -druckbedingungen in die Reaktionsmischung und gleichzeitiger Bestrahlung mit einer Glühlampe über einen Zeitraum von höchstens 150 min durchführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Methanol als Lösungsmittel verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Triäthylphosphit in einem stöchiometrischen Verhältnis von 1,1 mit 1,5, bezogen auf das Substrat, verwendet

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Photosensibilisator in dem Reaktionsmilieu in einer Menge zwischen 0,006 und 0,1% (Gewicht/Volumen), bezogen auf die Reaktionsmischung, vorliegt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Umgebungstemperatur und -druckbedingungen über einen Zeitraum von 30 bis 90 min Sauerstoff in einer Menge von 5 bis 10 l/h in die Reaktionsmischung einleitet, während man diese Mischung mit einer Glühlampe bestrahlt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Umgebungstemperatur und -druckbedingungen 60 bis 150 min Luft in einer Menge von 5 bis 10 l/h in die Reaktionsmischung einleitet, während man diese Mischung mit einer Glühlampe bestrahlt.