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Pharmazeutische Zubereitung in Form eines Mikro-
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klysmas Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung in
Form eines Mikroklysmas mit einem therapeutisch virksamen Gehalt eines Arzneistoffs
im wässrigen System.
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Zahlreiche Arzneistoffe, wie Analgetika und Antiphlogistika, zu denen
auch Indometacin gehört und die beispielsveise zur Behandlung von Gelenkentzündungen
eingesetzt verden, können gastrointestinale Irritationen erzeugen, sofern diese
Stoffe oral verabreicht verden. Diese peroralen Arzneiformen, wie Tabletten und
Kapseln, verursachen bei einigen Patienten u.a. auch Magengeschwüre. Weitere unerwtinschte
Zustände, wie Anorexia, Nausea, Dispepsia, Durchfall und Erbrechen, verden ebenso
insbesondere bei der Verabreichung von Indometacin beobachtet.
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Es wurde daher die Applikation von Näpfchen, insbesondere bei Indometacin,
vorgeschlagen, um die Magenbelastung zu umgehen. Allerdings kommt es jedoch auch
hier zu unervunschten Nebenwirkungen, beispielsweise
zu lokal brennenden
Irritationen des Rektums. Neben den rein mechanischen Irritationen, die auf die
Einführung des Zäpfchens zurückzuführen sind, entsteht die Reiz-Wirkung der im Handel
befindlichen ZåpEchen dadurch, daß die Polyethylenglykolgrundmasse im Rektum mit
der Darmflüssigkeit eine hyperosmotische Lösung bildet, was die Darmmukosa derart
irritiert, daß ein Defäkationsreiz ausgelöst vird.
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Um diese Reizwirkungen einzuschränken bzw. zu vermeiden, wurde bereits
die Einführung einer flüssigen, rektal zu verabreichenden Arzneiform als Mikroklysma
vorgeschlagen, die bis zu einem Volumen von 20 ml gut toleriert wird, sofern die
Lösungen nicht hyperosmotisch sind und keine Tenside oder laxierend wirkende Stoffe
enthalten. Dementsprechend können nur wasserlösliche Arzneistoffe in Lösung gebracht
werden, da solubilisierende Substanzen, wie Tenside und dgl., aus den vorgenannten
Gründen nicht eingesetzt werden können.
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Weiterhin sind Lösungsmittelgemische aus Wasser und organischen Lösungsmitteln
nicht einsatzfähig, da für eine Löslichkeitsverbesserung der organische Anteil am
Gemisch so hoch sein muß, daß stark hypertonische Lösungen entstehen. Um beispielsweise
eine therapeutisch wirksame, stabile Lösung von Indometacinherzustellen, das bei
einem pH-Wert von 4,96 in Lösung stabil ist und bei einem pH-Wert von ca. 4,6 gut
resorbiert wird, müßte
derethanolische Bestandteil bei 80%, der Anteil von Polyethylenglykol
mindestens bei 70% und der Anteil von 1:1-Ethylcarbamat-Ethylurea-Lösung bei über
60% liegen, da das Indometacin bei diesen pH-Werten praktisch unlöslich (14t/ml)
und selbst bei einem pH-Wert von 7 praktisch keine Verbesserung der Löslichkeit
festzustellen ist. Zusätzlich wird bei Indometacin beobachtet, daß die Stabilität
bei dem letztgenannten pH-Wert abnimmt.
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Insofern sind auch Indometacin-Salz-Lösungen (Lysinat, Argininat,
Natriumsalz usw.) wegen der dabei erhaltenen höheren pH-Werte nicht einsetzbar.
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Andererseits existieren bisher keine stabilen wässrigen Suspensionen
auf dem Einsatzgebiet der Mikroklysmen Da die Suspensionsmenge in einem derartigen
Behälter beschränkt ist und daher eine relativ hohe ArzneistofÇ-konzentration in
diesem geringen Volumen vorliegt, bedarf es spezieller wässriger Suspensionen. Es
ist nämlich zu gewährleisten, dan der Arzne'stoff nicht in dem Gemisch ausfällt
oder sedimentlert da derartige wässrige Suspensionen als in Plastiktuben gefüllte
Mikroklysmen nur in den Handel gebracht werden dürfen, wenn die Arzneidosis für
jede Applikation bekannt und konstant ist. Infolge Sedimentation ändert sich zum
einen die Arzneidosis und zum anderen steht die sedimentierte Arzneistoffmenge nicht
mehr für die Applikation zur Verfügung und verbleibt regelmäßig im Behälter. Da
die Homogenisierung einer in Tuben sedimentierten Suspension durch Aufschütteln
nicht mehr möglich ist und auch vom Patienten ein Aufschütteln vor der Applikation
nicht zu erwarten ist, muß gewährleistet sein, dan die Suspension bis zum Zeitpunkt
der Anwendung homogen bleibt. U.U führt die Sedimentation zurVerstopfung der Tube.
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Diese Nachteile könnten durch eine hohe Viskosität des Mediums behoben
werden, sofern nicht hierdurch weitere Nachteile erzeugt werden. Hierzu gehören
jedoch erhöhte Schvierigkeiten bei der Produktion derartiger Mikroklysmen in Tubenfülimaschinen
und direkt bei der Applikation aus den Tuben in das Rektum, da einerseits das mit
dem Arzneistoff beaufschlagte Medium nur mit Schwierigkeiten in das Rektum applizierbar
ist, andererseits durch die hohe Viskosität eine homogene Verteilung des Arzneistoffs,
die für die gute Resorption Voraussetzung ist, nicht mehr erhalten werden kann.
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Es muß nämlich sichergestellt sein, daß nach der Applikation die Suspension
gut spreitet, , um eine möglichst große Kontaktfläche zvischen Wirkstoff und Darmwand
zu erreichen. Die Gesamtproblematik ist jedoch nicht gelöst, was daraus zu ersehen
ist, daß bisher im Handel nur rektale Lösungen, nicht jedoch rektale Suspensionen
erhältlich sind.
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Bei schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln, wie beispielsveise beim
Indometacin, sind noch weitere Schvierigkeiten zu beobachten.
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Für eine gute Resorption soll der pH-Wert der Arzneizubereitung dem
pKa-Wert des Arneistoffs entsprechen, während für die Stabilität der günstigste
pH-Bereich gesucht werden muß. Diese Effekte decken sich jedoch häufig nicht mit
der Löslichkeit des Arzneistoffs in Wasser, so daß die vorstehend beschriebenen
Schvierigkeiten auftreten. Weiterhin sind größere Suspensionsvolumina, durch die
die Resorptionsmöglichkeit verbessertwerden kann, in der Praxis nicht realisierbar.
Derartige größere Volumina (über 5 ml) sind nicht nur aus Produktionsgründen ungünstig,
sondern werden auch kaum vom Patienten toleriert.
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Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische
Zubereitung der eingangs erwähnten Ärt zu schafen, bei der schwer uasserlösliche
Arzneistoffe über einen längeren Zeitraum in einer stabilen Suspension vorliegen,
die sowohl günstig herstellbar als auch leicht applizierbar ist und nach der Applikation
in das Rektum eine gute Spreitung sicherstellt.
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Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
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Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung in Form
eines Mikroklysmas mit einem therapeutisch wirksamen Gehalt eines Arzneistoffs im
wässrigen System, die dadurch qekennzeichnet ist. dan Indometacin in wässriger Suspension
vorliegt, die 0,1 - 40 Gew.% mindestens eines Kolloidbildners aufweist.
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Trotz der bekannten Schwieriqkeiten ist es gelungen, eine stabile
Suspension eines schwer wasserlöslichen Arzneistoffs, insbesondere des Indometacinz
herzustellen, wobei beispielsweise etwa 100 mg Arznestoff in ca. 5 ml Suspension
vorliegen. Diese Suspension verändert sich auch Uber einen Zeitraum von mehreren
Monaten nicht und ist ausgezeichnet verträglich, d.h. der In der Suspension vorliegende
Ar:neistoff besitzt eine verbesserte Bioverfügbarkeit als handelzübliche Arzneistoffzubereitungen.
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Die erfindungsgemäße Suspension liest sich leicht nach Ublichen Mischverfahren
herstellen und kann ohne zusätzliche Aufwendungen mit bereits bestehenden TubenabfUllmaschinen
abgefüllt werden. Sie wird durch Druck oder Dclastung sofort In den flUssigen Zustand
UberfUhrt, aus dem sie sich nach einiger Zeit reversibel wieder in den suspendierten
Ausgangszustand zurückbegibt. Wenn also auf die Tube bei rektaler Verabreichung
Druck ausgeübt wird, ua die Suspension In das Rektum einzuspritzen, wird die Suspension
in den flüssigen Zustand überfürht, ro daß eine optimale Verteilung dieses Gemischs
mLt geringer Viskosität auf der Mucosa in der Darmwand erhalten wird.
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Die Viskosität dieses Gemischs kann bereits durch geringe Mengen eines
Elektrolyten erniedrigt werden, so daß die im Rektum vorliegende Elektrolytmenge
zusätzlich des verabreichte Gemisch völlig verflüssigt.
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Als Kolloidbildner können organische oder anorganische Hydrogelbildner
in Frage kommen. Zu organischen Hydogel-
bildnern gehören beispielsweise
polymere Makromoleküle, die entweder in sphärischer oder linearer Form vorliegen
können.
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Zu sphärischen MakromolekUlen gehört beispielsweise Glykogen. Zu linearen
Makromolekülen, die gegenüber den sphdrischen bevorzugt sind, gehören Gummi arabicum,
Traganth, Pektin, Alginsäure sowie deren Salze, StArke sowie Gelatine. Diese letztgenannten
Makromoleküle kommen natürlich vor, während Ethylcellulose, deren Ether und Ester,
Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Na-Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrolidon
sowie Polyacrylsäure und deren Salze synthetischer Natur sind.
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Diese synthetischen Makromoleküle auf organischer Basis sind gegenüber
den natürlichen bevorzugt.
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Es lassen sich Ethylcellulose, das unter der Bezeichnung Ethocel von
Dow Chemical Co. oder AT-Cellulose von Bayer im Handel erhältlich ist, in einer
Menge von 8 - 30, insbesondere 5 - 25 Gew.X, Hydroxypropylcellulose, das unter der
Bezeichnung Klucel von Hercules Inc. im Handel ist, in einer Menge von 3 - 10, insbesondere
4 - 7 Gew.%, Methylcellulose, das unter der Bezeichnung MethocelMC von Dow Chemical
im Handel ist, in einer Menge von 3 - 20, insbesondere 4 - 8 Gew.%, Na-Carboxymethylcellulose,
das unter der Bezeichnung Tylose C der Hoechst AG im Handel ist, in einer Menge
von 4 - 25, insbesondere 5 - 15 Gew.%, Polyvinylpyrolidon, das unter der Bezeichnung
Kollidon oder Luviskol der BASF AG oder unter der Bezeichnung Plasdone von General
Aniline vertrieben wird, in einer Menge von 6 - 25, insbesondere 8 - 12 Gew X und
Polyacrylsäure sowie deren Salze, die unter der Bezeichnung Eudispert von Röhm oder
Carbopol von Goodrich im Handel sind, in einer Menge von 0,1 - 2, vorzugsweise 0,?
- 0,6 insbesondere ca. 0,4 Ges % einsetzen.
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Von diesen linearen synthetischen Makromolekülen auf organischer Basis
sind die Polyacrylsäure sowie deren Derivate und Salze besonders bevorzugt. Zu einsetzbaren
Polyacrylsäuren gehört beispielsweise die unter der Bezeichnung Carbopol 934 von
Goodrich vertriebene Polyacrylsäure. Sie kann beispielsweise in Wasser dispergiert
und durch Zusatz von Laugen, wie Natronlauge oder Kalilauge, Ammoniak,iethanolamin
unter Salzbildung in Lösung gebracht werden, wobei ein Gel gebildet wird, das auf
Scherbelastung hin sich leicht in den angegebenen Gewichtsmengen verflüssigt.
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Als Gelbildner sind weiterhin Gelatine in einer Menge von 3 - 50,
vorzugsweise 20 - 30 Gew.%, Stärke in einer Menge von 10 - 40, insbesondere 15 -
25, Alginsäure sowie deren Salze in einer Menge von 10 - 30, insbesondere 15 - 20
sowie Pektin, Traganth und Gummi arabicum in einer Menge von 7 - 30, insbesondere
8 - 12 Gew.Z einsetzbar.
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Auner den organischen Gelbildnern lassen sich auch anorganische Gelbildner,
wie Bentonit, kolloidales SiO2 oder Quellton in einer Menge von 10 - 40, insbesondere
15 -20 Ges %, einsetzen.
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Die vorstehenden Hydrogelbildner werden im allgemeinen bei Raumtemperatur
in der entsprechenden Menge in das vorgelegte Wasser eingerührt, wobei gegebenenfalls
zur Erleichterung der Auflösung dieses erwärmt'werden kann.
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Da häufig der pH-Wert für die Stabilität des Arzneiwirkstoffs oder
die Verabreichungsart von ausschLaggebender Bedeutung ist, wird diesem Gemisch eine
entsprechende Menge einer Base, beispielsweise Natronlauge, Kalilauge oder Ammoniak,
oder einer Säure, beispielsweise Salzsäure, Weinsäure, Essigsäure und dgl. zugesetzt.
Sofern man als schwer wasserlöslichen Arzneistoff Indometacin
einsetzt
und Polyacrylsäure als Kolloidbildner wählt, wird der pH-Wert mit einer Base, beispielsweise
mit etwa 4 X Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 4,9 eingestellt.
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Für den Fall, daß das erhaltene Gel hyperosmotisch ist und daher auf
das Rektum reizend wirkt, wird diese hyperosmotische Eigenschaft dadurch beseitigt,
dan man ein isotonisierendes Mittel zusetzt, das jedoch nicht die Gelstruktur des
vorstehenden Gemischs und sein rheologisches Verhalten in Abhängigkeit von der Elektrolytezugabe
entscheidend beeinflussen darf. Durch Zugabe derartiger isotonisierender Mittel
darf insbesondere nicht die Gelstruktur zusammenbrechen und es darf nicht die Wirkung
von Elektrolyten auf das Gel aufgehoben werden.
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Zu derartigen isotonisierend wirkenden Mitteln gehören beispielsweise
Glucose in einer Menge von 4 - 6, insbesondere 2 - 5 Gew.%, Glyzerin in einer Menge
von 3 - 10, insbesondere 4 - 6 Ges %, Mannit in einer Menge von 5 40, insbesondere
15 - 35 Gew.X, Polyvinylalkohol in einer Menge von 5 - 40, insbesondere 5 - 25,
Polyethylenglykol, das unter der Bezeichnung Carbowax von Union Carbide, Lutrol
von BASF KG oder Polyglykol von Hoechst AG im Handel ist, in einer Menge von 5 -
40, insbesondere 5 - 25 Gew.X, Saccharose in einer Menge von 9 - 65, insbesondere
20 - 40 Gew.X, Sorbit in einer Menge von 6 - 85, insbesondere 20 - 40 Gew.X, Ethylenglykol
und Propylenglykol jeweils in einer Menge von 4 - lS, insbesondere 4 - 6 Ges. %.
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Ein besonders bevorzugtes isotonisierendes Mittel ist Polyethylenglykol
400 bzw. 4000, das in einer Menge von 8 bzw. 25 Gew.% der Suspension zugeführt wird.
Ein zusatz von 8 X PEG 400 erniedrigt zwar die Viskosität des Gels um etwa 30 %,
beeinflußt jedoch die Abfüllbarkeit und Lagerstabilität des Gemisches nicht. Ebenso
bleibt der
Einfluß von Elektrolyten auf das erhaltene Gemisch unverändert.
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Eine besonders bevorzugte Gelsuspension enthält etwa 0,1 - 0,5 Gew.X
Polyacrylsäure, wie Carbopol 934, und etwa 8 Gew.% PEG 400.
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Gegebenenfalls können derartige Suspensionen durch Zugabe von an sich
bekannten Konservierungsstoffen konserviert werden, wobei wiederum die vorstehenden
Bedingungen zu beachten sind. Hierzu gehören beispielsweise PHB-Ester und dergleichen,
die in einer Menge bis zu etwa 0,5, insbesondere etwa 0,2 Gew.% der Mischung zugesetzt
werden können. Bei derart zugesetzten Mengen wird zwar die Viskosität erniedrigt,
jedoch aber nicht so weit, dan der Arzneistoff sedimentiert. Bei Einsatz von Carbopolgelen
und Indometacin erübrigt sich üblicherweise eine derartige Konservierung, da Carbopolgele
selbst keine NShrböden für Bakterien darstellen und Indometacin eine leicht bakteriostatische
Wirkung besitzt.
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Zu schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen, die wegen ihrer Magenunverträglichkeit
nur ungern oral eingenommen werden, gehören Analgetica auf der Basis von Arylcarbonsäurederivaten,
Anthranilsäurederivaten und Pyrazolidindionderivaten.
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Zu Arylcarbonsäurederivaten gehören z.B. Indometacin, Alclofenac und
Iboprofen.
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Zu Anthranilsäurederivaten gehören beispielsweise Mefanaminsäure,
Neclofenaminsäure, Flufenaminsdure und Nifluminsäure.
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Zu einsetzbaren Pyrazolidindionderivaten gehören beispielsweise Phenylbutazon,
Mofebutazon, Ketophenylbutazon, Oxyphenbutazon und Sulfinpyrazon. Derartige Arznei-
stoffe
werden vorteilhafter Weise mikronisiert eingesetzt und besitzen daher eine Korngröne
von höchstens 20 insbesondere eine Korngrößenverteilung, bei der etwa 95X der Wirkstoffpartikel
unter 5,um und etwa 50X der Teilchen unter 2 fim zerkleinert sind.
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Die Konzentration des Wirkstoffs im fertigen Mikroklysma kann entsprechend
der zu verabreichenden Menge gewählt werden. Beispielsweise können in einem Gelvolumen
von 5 ml bis zu 1 g Wirkstoff suspendiert sein. Üblicher Weise wird man den Wirkstoff
in einer Menge von etwa 20 -400, vorzugsweise 50 - 200, insbesondere 100 mg, einsetzen.
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Der Wirkstoff selbst wird vorteilhafter Weise im bereits fertigen
Gel, vorzugsweise im Polyacrylsäuregel mikronisiert,daman so im Vergleich zu anderen
Verfahren eine optimale Verteilung und Zerteilung des Arzneistoffes im Gel erhält.
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Eine geeignete Formulierung kann beispielsweise folgendermaßen aussehen:
Indometacin 100 mg 100 mg 100 mg Carbopol 934 10 mg 20 mg 30 mg Natronlauge 4% bis
pH 4,9 4,9 4,9 Dest. Wasser ad 5 ml 5 ml 5 ml Abfüllbarkeit mit Injektions- mit
TubenfUll- schlecht füllapparaten maschinen abfüllbar gut gut Zur Verflüssigung
0,25 ml 0,25 ml 0,5 ml notwendige Menge Natriumchloridlösung (0,9X) Physikalische
gut gut gut und chemische Stabilität
Bei der vorstehenden Formulierung
erfüllt die Gelsuspension mit etwa 0,4% Acrylsäure am besten die gestellten Bedingungen.
Um die hyperosmotischen Eigenschaften dieses Gels aufzuheben, können zusätzlich
81 PEG 400 bzw.
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25X PEG 4000 zugesetzt werden. Andrerseits kann aber auch Isotonie
mit anderen Stoffen, beispielsweise 8% Macrogol 600 oder 2% Propylenglykol eingestellt
werden.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1: Man streut unter langsamem Rühren 4 g Carbopol 934 in
850 ml destilliertes Wasser und mischt, bis eine homogene Dispersion entsteht. Unter
langsamem Rühren gibt man tropfenweise etwa 10 ml 1 N- Natronlauge hinzu,.bis pH
5 erreicht ist. Es entsteht ein homogenes klares Gel.
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20 g feinkörniges Indometacin-Pulver (85X unter 20 um) wird in das
Gel gemischt. Nach Zugabe von 80 g Polyethylenglykol 400 wird mit einer höheren
Geschwindigkeit 5 Minuten gemischt und, falls nötig, der pH-Wert mit Natronlauge
auf pH 4,9 korrigiert. Mit destilliertem Wasser wird bis auf l kg Gesamtgewicht
aufgefüllt und eine Minute lang gemischt. Anschließend werden die Gaseinschlüsse
entfernt, so daß eine blasenfreie Abfüllung gewährleistet ist. Die Suspension wird
so abgefüllt, daß die Entnahmedosis 5 g beträgt.
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Beispiel 2: Man löst 0,7g p-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,39
p-Hydroxybenzoesäurepropylester in 850 ml destilliertem Wasser.
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Die Rezeptur wird nach Beispiel 1 durchgeführt; allerdings werden
nun fünf Gramm Carbopol 934 und anstatt Polyethylenglykol 400 die gleiche Menge
Polyethylenglykol 600 eingesetzt.
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Beispiel 3 Die Rezeptur wird nach Beispiel 1 ausgeführt Statt 4 g
Carbopol 934 werden 3,5 g und an Stelle von Polyethylenglykol
400
die gleiche Menge Polyethylenglykol 600 eingesetzt.
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Die Suspension ist ausgezeichnet verträglich und übertrifft die Wirkung
der Suppositorien, so daß eine Herabsetzung der Indometacin-Einzeldosis infolge
der günstigen biologischen Verfügbarkeit denkbar ist.
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Die nach Beispiel 1 oder 2 hergestellte Gelsuspension ist stabil und
verändert sich auch nach dreimonatiger Lagerung bei 350C nicht.