DE3104697A1 - 7-((2-amino-4-thiazolyl)-(alkoxyimino)-acetamido)-cephalosporine - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die niederen Alkylreste bedeuten unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppe. Spezielle Beispiele für heterocyclische Ringe, die durch die Reste R^ und Rg gebildet werden, können, sind der Pyrrolidin-, Piperidin- und Morpholinring.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Zwischenprodukte, die nachstehend beschrieben sind, und die eine 2-Amino-4—thiazolylgruppe in ihrem Molekül enthalten, können in tautomerer Form vorliegen und somit eine 2-Iminogruppe aufweisen. Die tautomeren Verbindungen haben die

²⁰ allgemeinen Formel II

Die Zwischenprodukte und Endprodukte werden nachstehend als 2-Amino-4~thiazol-Derivate wiedergegeben. Die Erfindung betrifft beide Formen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die nachstehend beschriebenen Zwischenprodukte mit der Oximino-

L J

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^Γ -7- 31046S7"¹

Gruppierung -C- können in der syn- oder anti-Form oder als

Gemisch der Isomeren erhalten werden. Die Erfindung betrifft sämtliche Isomeren. Vorzugsweise liegen die Endprodukte in der_#syn-Form vor, da diese Isomeren die größte Aktivität aufweisen.

Das Symbol (O) bedeutet entweder das Sulfid oder das SuIf-

oxid oder SuIfon. Die Sulfoxide der allgemeinen Formel I und die entsprechenden Zwischenprodukte können entweder die cc- oder ß-Konfiguration aufweisen. Wenn das Sulfoxid in

der ß-Konfiguration vorliegt, wird es wie folgt wiedergege-O

ben: S; wenn es in der oc-Konfiguration vorliegt, wird es wie folgt 2
wiedergegeben: S.

Die Cephalosporine der allgemeinen Formel I können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Beispielsweise werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂, die Gruppe -OCOMp, -OCO-nieder-Alkyl,

M M M {i

oder Κ |

ist und R und R„_o die vorstehend angegebene Bedeutung haben, folgendermaßen hergestellt: Ein Ester der allgemeinen Formel III

COOR

J-

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^Γ -8-' 3104637¹

in der R^ und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R eine Esterschutzgruppe, z.B. eine Benzyl-, Diphenylmethyl-, tert.-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Trichloräthylgruppe ist, wird mit einer Verbindung der allgemeinen For-

5 mel IV

N _n C-COOH

17

N ^S

in der R^,, R₂, R^ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben, acyliert. Es wird ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V

CH_nR. CV) COOR

H₂N"^-S^ I /? ^T 2~4

25 R₃

erhalten. Die Acylierung wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt.

Aus dem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V wird sodann die Esterschutzgruppe abgespalten. Es werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Säureform erhalten. In der vorstehend beschriebenen Umsetzung bedeutet
R vorzugsweise eine Diphenylmethylgruppe, und das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel V wird zur Abspaltung der
Diphenylmethylgruppe mit Trifluoressigsäure und Anisol behandelt .

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch ' Umsetzung von 2-lmino-4-thiazolglyoxylsäure der Formel VI

' ¹Il—il fj-cooH

H₂N^Ss^ ° (VI)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

^-R₃
^Rl -

10 H₂N-O-

hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können durch Umsetzung von IT-Hy droxyphthalimid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R₂
HO-(C)_n-R₃ (VIII)

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

f₂ N-O-(C)_n-R₃

und Behandlung dieser Verbindung mit Salzsäure hergestellt werden.

Die 7-Aminocephalosporansäureester-oi.- und -ß-sulfoxide der allgemeinen Formel III (m hat den Wert 1) werden folgendermaßen hergestellt: Die 7-Aminocephalosporansäure (m = 0) wird in Schiffbasenester der allgemeinen Formel

OH 35 ^O V-CH^N-

H₂R₄

COOR

L ' ' J

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überführt. Diese Verbindungen werden sodann mit einer Percarbonsäure, wie m-Chlorperbenzoesäurepoxidiert. Es wird ein Gemisch der dL - und ß-Sulfoxid-Schiffbasencephalosporinester erhalten. Die Schiffbasen-Seitenkette wird mit Toluolsulfonsäure gespalten, und die ou- und ß-Sulf^oxid-7-aminocephalosporansäureester werden chromatographisch voneinander getrennt. Durch weitere Oxidation des «6-Sulfoxids wird das entsprechende SuIfon (m = 2) der allgemeinen Formel III erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R^, die Gruppe -O-CO-CH, oder -0-GO-MHp ist, mit Pyridin oder einem carbamoylsubstituierten Pyridin in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, und in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Alkalimetallthiocyanats, nach den in der US-PS 3 792 04-7 und der DE-OS 2 234 280 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Heterothiogruppe ist, z.B. die Gruppe

oder ■ ^R10 ^-i

25 K

bedeutet, können durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserst off atom und R*. die Gruppe Q-CO-OH., oder 000-MH₂ ^ist» ^mi-b einem Mercaptan der allgemeinen Formel

30 hetero-S-H

oder dem entsprechenden Alkalimetallsalz, vorzugsweise dem Natriumsalz der allgemeinen Formel

hetero-S-Alkalimetall

hergestellt werden. Verfahren zur Einführung einer Heterothiogruppe in die 3-Stellung sind u.a. in den US-PSen 3 955 213 und M- 066 762 beschrieben.

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Die ß-Sulfoxide der allgemeinen Formel I (m = 1) können auch durch direkte Oxidation der entsprechenden Sulfide (m = 0) hergestellt werden. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel sind Percarbonsäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure. Die Umsetzung wird "bei Temperaturen von etwa 0 bis 25°C durchgeführt.

Auch die Sulfone der allgemeinen Formel I (m = 2) können durch direkte Oxidation der entsprechenden ex.-Sulfoxide (m = 1) hergestellt werden. Auch in diesem Fall sind die bevorzugten Oxidationsmittel Percarbonsäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Natrium- oder Kaliumatom bedeutet, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, mit dem entsprechenden salzbildenden Ion hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I., in der R die Gruppe R₂ O

-CH -o-c-.nieder-Alkyl

bedeutet j können durch Behandlung der entsprechenden freien Säure der allgemeinen Formel I mit einer Verbindung der all

²⁵ gemeinen Formel

*¹² Π '

halo-CH-O-C- ,nieder-Alky 1

in der halo ein Chlor- oder Bromatom ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei oder unterhalb Raumtemperatur hergestellt werden.

In ähnlicher Weise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Gruppe y ist

durch Behandlung der freien Säure der allgemeinen Formel I

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Γ ^,λ ^ -d π / ο η *? '

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

.0

r^ ^S

in der L eine Hydroxylgruppe oder ein Bromatom darstellt, hergestellt werden; vgl. US-PSen 3 860 579, 3 951 954 und 4- O72 677.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Oximinogruppe in der syn-Form vorliegt, η den Wert 1 oder 2 hat, R ein Wasserstoff-, natrium- oder Kaliumatom ist, m den Wert 0 oder 1 hat, wobei das SuIfoxid in der ß-Konfiguration vorliegt, wenn m den Wert 1 hat, R- ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, Rp ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest, R die Gruppe

R^ die Gruppe -OGO-CH₅, -

R_ und R^. Wasser stoff atome oder niedere Alkylreste, R_ einen niederen Alkylrest, R_g ein Wasserstoffatom oder dxe Gruppe -0-CO-EH₂, R_ ein Wasserstoffatom, eine Methyl gruppe, die Gruppe

R.. ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom und Z ein Halogenatom bedeuten und ρ den Wert 1 oder 2 hat. Besonders

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^Γ -13- 31CK69T

bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Gruppe -O-CO-CH, oder j|—Ά ^! ist,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika mit Wirkung gegen gram-negative Keime einschließlich. Klebsieila-, Proteus- und Enterobacter-Arten. Die Verbindungen sind auch aktiv gegenüber Stämmen von Escherichia coli, Serratia marcescens, Shigella sonnei, und Citrobacter freundii. Die Verbindungen können als Desinfektionsmittel und zur Bekämpfung von bakteriellen Infek tionen in ähnlicher Weise eingesetzt werden, wie andere Antibiotika mit Wirkung gegen gram-negative Keime. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Salze oral oder parenteral verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. (E) bedeutet die anti-Isomere-Form des Moleküls. Z bedeutet die syn-Isomere Form.

Beispiel 1

16R-/6 ix, 7ß(Z^Z7-3-Z(Acetyloxy )-methyl7-7-ZZ^::2-amino-4-thiazolyl )-/2^-( dimethyl amino )-äthox2;7-imino7-acety47-amino7-8-oxo-5-thia-^/l-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbon-

säure-Natriumsalz

,3-Dihydro-1,3-

dimethy1amin 30

Eine Lösung von 38,3 g 2-Dimethylamino-1-hydroxyäthan,

70 g IT-Hydroxyphthalimid und 112,8 g Triphenylphosphin in 1000 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 0⁰C unter Rühren tropfenweise mit 83 g Azodicarbonsäurediathylester versetzt. Das Gemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand

^L 1300S2/0SS3

wird mit 1,5 Liter 6O⁰G heißem Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. Es werden 95 S der Titelverbindung vom F. 130 bis 132⁰C erhalten.

b) /2-(Aminoxy)-äthyl7-dimethylamin-hydrochlorid

4,2 g der Verbindung von Stufe (a) werden 3 Stunden in 3O ml 17>5prozentiger Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand .wird mit 50 ml Wasser versetzt und die ausgefällte Phthalsäure abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der kristalline Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Diäthylather umkristallisiert. Es werden 3 g der Titelverbindung vom F. 160 bis 162°C (Zers.) er-

¹⁵ ν -Inhalten.

c ) 2~Amino-ii(.-^/2-Xdimethylamine )-äthox2/-imino7-^-thiazolcarbonsäure-Kaliumsalz (Z)

2Q 15 g 2-Formylamino-4-thiazolylglyoxylsäure-Kaliumsalz und 11,2 g ^2-(Aminoxy)-äthyl7-dimethylamin-hydrochlorid werden 12 Stunden in 50 ml Wasser erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 1O°O werden unlösliche Substanzen abfiltriert und .aus Methanol umkristallisiert. Es wird das Ε-Isomer der Titelverbindung vom F. 149 bis 150°0 erhalten. Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 11,5 S der Titelverbindung vom F. 153 "bis 155°0 erhalten.

d) /6R-₍/6oc,7ß(Z^Z7-3-/(Acetyloxy)-methyl7-7-ZZ(2-amino-4~ thiazolyl)/72-(dimethylamino)-äthoxv7-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-"1-azabicyclo_i/5-.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-diphenylmethyIester

2 g der Verbindung von Stufe (c) und 3,2 g 7-ACA-benzhydrylester werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise

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und unter Rühren mit einer Losung von 2 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch xtfird 4-8 Stunden gerührt. Danach wird die Lösung in Eiswasser gegossen und mit 50 ml gesättigter wäßriger Matriumbicarbonatlösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit jeweils 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Ithylacetatextrakte werden vereinigt und dreimal mit jeweils 30 ml 2n Phosphorsäure bei 0⁰C ausgeschüttelt. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit 50 ml Ithylacetat gewaschen.

Die organischen Phasen werden verworfen. Die saure Lösung wird in ein Gemisch einer gesättigten wäßrigen Lösung von Katriumbicarbonat und 200 ml Ithylacetat bei 0⁰C eingerührt. Der erhaltene Ithylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 15 ml eingedampft. Die konzentrierte Lösung wird in 150 ml Petroläther eingerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es werden 1,8 g der Titelverbindung vom Έ. 70 bis 75°O erhalten.

e ) /SR-/S öL, 7ß(Zj)77-3-/££cetyloxy )-methyl7-7-/Zt2-amino-4· thiazolyl )/22-( dimethylamine )~äthoxy_7~imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-Trifluoracetatsalz (1:1)

1,8 g der Verbindung von Stufe (d) und 4 g Anisol werden

bei 0⁰C langsam mit 8 g Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten bei O⁰C gerührt. Danach wird die Lösung in 200 ml Diäthylather gegeben und die ausgefällte Verbindung abfiltriert und mehrmals mit Diathyläther gewaschen. Es werden 1,2 g der Titelverbindung vom F. 118 bis 120⁰C erhalten.

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f ) /6R-/6 oC, 7ß(Z JZ7-3-Z( Ac ety loxy )-methy l-.7-Z?( 2-amino-4-thiazolyl )/72-(dimethylamine )-äthox2^-ace-£yl7-aiaino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ^zi-.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-Hatriumsalz

1,1 gder Verbindung von Stufe (e) werden: in 5 ml eines Gemisches aus Acetonitril und Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,87 S Natriumäthylhexanoat in 10 ml Butanol versetzt. Die Lösung wird 5 Minuten gerührt, sodann mit 50 ml Diäthyläther versetzt und die entstandene Fällung abfiltriert. Es werden 1,1 g der Titelverbindung vom I". I30 bis 135^OC (Zers.) erhalten.

Beispiel2

/6R-Z6 oc,7ß(Z^27-7-/7?2-Amino-4-thiazolyl)-ZZ2-(dimethylamino.)-äthox27-imino7-acetyl7-amino.7-3-ZZ(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo /%.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz

a ) /6R-Z6 et, 7ß(Z.)Z7-7-Z2T2-Amino-4--thiazoly 1 )-ZZ-2-(dimethylamino )-äthox2/-imino/-acetyl7-aminQ/-3-ZZ(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZi.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-Diphenylmethylester

Gemäß Beispiel 1 (d) wird das 2-Amino-o<.-//2-(dimethylamino)-äthoxj^-imin^-^-thiazolcarbonsäure-Kaliumsalz (Z-Isomer) mit 7-ACA-3-mercaptomethyltetrazolyl-benzhydrylester umgesetzt. Es wird die Titelverbindung vom 110 bis 120⁰C erhalten.

b) /6R-Z6c^,7ß(Z^Z7-7-ZZ(2-Amino-4-thiazolyl)-Z22-(dimethyl-

tetrazol-5-yl)-thio/-methyl/-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo /4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-ITatriumsalz

Gemäß Beispiel 1 (e) wird das Produkt von Stufe (a) mit Trifluoressigsäure und Anisol zum Trifluoracetatsalz der freien Säure der Titelverbindung umgesetzt. Die weitere

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Umsetzung des Trifluoracetatsalzes mit Natriumäthylhexanoat gemäß Beispiel 1 (f) liefert die Tit elver "bindung vom F. 155 bis 157°C (Zers.).

5 Beispiel 3

/6R-/6 cc,7ß(Zj27-3-Z(Acetyloxy)-methyl7-7-ZZ(2-amino-4-thiazolyl )-//2-(trimethylammonio )-äthox2/-imino./-acetyl/-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo^. 2. Qyoct^-en^-carbon-

säuregodid-lTatriumsalz 10

a) /2-1(Λ,3-Dihydro-1,3-dioxo-2-H-isoindol-2-yl)-oxy/-äthyl7-trimethylammoniumjodid

^ S /2-₍/^1.,3-23inydro~1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-ox27- " äthyV-dimethylamin-werden bei 10O⁰C in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 40⁰C abgekühlt, mit 4 g Methyljodid versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die auskristallisierte Verbindung abfiltriert. Es werden 3,2 g der Titelverbindung vom 1.

bis 255°C (Zers.) erhalten.

20 -

b )/2-(Aminoxy )-äthyl7-trimethylammoniumjodid-hydrochlorid

9.2 g des Produkts von Stufe (a) werden in 50 ml konzentrierter Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt. Die ausgefällte Phthalsäure wird.abfiltriert und das FiItrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung mit Diäthyläther versetzt. Die ausgefällte Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 4,3 g vom F. 113 bis

30 ^⁴⁰C

c ) 2-Amino- c<i//2- (trlmethylammonio )-äthox27-iminü7-4~ thiazolcarbonsäure-jodid (Z-Isomer)

4.3 g 2-Imino-4-thiazolglyoxylsäure-hydrochlorid werden in 50 ml Wasser suspendiert. Der pH-Wert wird mit Kaliumcarbonat auf 5,5 eingestellt. Sodann werden 3,2 g /2-(Aminoxy)-athylZ-trimethylammoniumjodid-hydrochlorid zugegeben, und

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^r -is-

das Gemisch wird 24 Stunden "bei einem pH-Wert von 5» 5 gerührt. Danach wird das Heaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml heißem Methanol extrahiert. Der Methanolextrakt wird auf 15 ml eingedampft. Nach Zusatz von Diäthylather kristallisiert die Titelverbindung aus. Ausbeute 2,6 g.

d) /6R-Z6oc7ß(ZJZ7-3-ZCAcetyloxy)-methyl7-7-ZZ(2-amino-4-thiazolyl )Z/2-(trimethylammonio)-äthox2/-imino/-acetyl/-amino7-8-oxo-5-'bhia-1-azabicycloZi. 2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-jodid-Diphenylmethylester

1,7 g des Produkts von Stufe (c) und 2,3 g 7-ACA-benzhydrylester werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Sodann wird eine Lösung von 1,9 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Acetonitril zugegeben und das Gemisch 48 Stunden bei 0⁰C gerührt. Der auskristallisierte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der

erhaltene Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und die 20

Lösung unter kräftigem Rühren in 100 ml Diäthyläther gegeben.

Die entstandene Fällung wird abfiltriert. Es werden 1,9 g der Titelverbindung vom JP. 155 bis 157°C (Zers.) erhalten.

e) /6R-/6ct,7ß(ZJZ7-3-/(Acetyloxy)-methyl7-7-Z2(2-amino-4-thiazolyl)-//2-(trimethylammonio)-äthox2/-imino/-acetyl/-amino7-8-oxo-5-thia-1~azabicycloZ4.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-jodid-Natriumsalz

1 g des Produkts von Stufe (d) wird in 2 g Anisol suspendiert. Das Gemisch wird auf O⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur mit 4 g Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde gerührt. Nach Zusatz von 100 ml Diäthyläther scheidet sich das Trifluoracetat der freien Säure der Titelverbindung aus. Es wird abfiltriert (F. 120 bis 122°C, (Zers.)) und in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit einer äquivalenten Menge Natriumäthylhexanoat versetzt und

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das Gemisch, in 100 ml Diäthylather eingegossen. Das auskristallisierte Hatriumsalz wird abfiltriert und mehrmals mit Diäthylather gewaschen. Es werden 0,6 g der Titelverbindung vom F. 150 bis 155°G (Zers.) erhalten.

Beispiel4 /6R-/6 d,7ß(ZV7T7/7(2-Amino-4-thiazolyl)-Z22-(trimethylammonio)-äthoxy^-acetyl7~amino7-3-/20 -methy 1-IH-tetrazol 5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-jodid-Hatriumsalz

a) ,

meth7lammonio)-äthoxy_7-imino7-acetyl7-amino7-3-ZZ(^/'-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/5.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-Jodid-Diphen7lmethylester

1,8 g des Produkts von Beispiel 2 (a) werden in 20 ml Äthylacetat gelöst. Bei Raumtemperatur werden 1,8 g Methyl jodid zugegeben, und die Lösung wird 2 Stunden gerührt. Danach wird die auskristallisierte Verbindung abfiltriert. Es werden 1,7g der Titelverbindung vom F. 15^ bis 156°C erhalten.

b) /6R-/6oi»7ß(Z)/7~7/7(2-Amino-4-thiazolyl)-//2-(trimethyl

ammonio )-äthoxy_/-iminQ7-acetyl7-amino7-3-/Z^'¹-^me"^t:'^:i:l7^l-^1H tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-

/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-jodid-Natriumsalz Bei der Umsetzung des Produkts von Stufe (a) mit Trifluoressigsäure und Anisol gemäß Beispiel 1 (e) wird die freie Säure der Titelverbindung vom F. 115 "bis 117^OC erhalten. Diese Verbindung wird in Methanol gelöst und gemäß Beispiel 1 (f) mit Uatriumäthylhexanoat umgesetzt. Es wird die Titelverbindung vom F. 175 bis 177⁰G (Zers.) erhalten.

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Beispiel 5

/5S-/;? οι, 6ß, 7& (Zj27-3-/(Acetyloxy )~methy]/-7-Z2(2-amino-4--thiazolyl )-/2-(dimetiiylamino )-äthox2;7-imino7-acetyl/-amino/-8-oxo-5-"b3iia-1-azal3icyclo/[5.2. o7oct-2-en-2-carl)onsäure-5,5-dioxid-Natriumsalz

a ) ß>S-ß> ο«., 6ß, 7oc.7-3-(-Ä-cetyloxy )-methyl7-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4-.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxiddiphenylmethylester (ß-Sulfoxid) und /5R-/5'^»6 ö4 , 7ß27-3-/Γ-Α-0 e ty 1 oxy )-me thy 1/- 7-amino -8-oxo - 5-thia-1 -azab icy clo-/4.2.07oct-2-en~2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester

( oC-SuIf oxid)

Eine Aufschlämmung von 50 g 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) in 1 Liter Wasser wird unter Rühren tropfenweise mit tert.-Octylamin versetzt, um den pH-Wert der Aufschlämmung auf 7 "bis 8 einzustellen. Nach 1 Stunde werden ungelöste Substanzen durch Kieselgur abfiltriert, und das FiI-trat wird mit einer Lösung versetzt, die durch Einstellen eines Gemisches von 10 ml tert.-Octylamin und 20 ml Wasser mit 6n Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,0 hergestellt -worden ist. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 10 ml Salicylaldehyd versetzt. Nach 2 Minuten bildet sich ein Feststoff und nach 5 Minuten werden weitere 10 ml Salicylaldehyd zugegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wird weitere 10 Minuten gerührt, sodann 4 1/2 Stunden auf O⁰C abgekühlt und schließlich filtriert. Der Filterrückstand wird zweimal mit 3OO ml kaltem Wasser aufgeschlämmt und filtriert. Der feuchte Filterrückstand wird unter vermindertem Druck bei 60⁰C in Gegenwart von Ehosphorpentoxid getrocknet. Es werden 66 g festes 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-tert.-octylaminsalz erhalten.

25,25 g (0,05 Mol) des tert.-Octylaminsalzes werden in einem Mörser pulverisiert und danach in 250 ml wasserfreiem Acetonitril aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird mit 9>5 g (0,05 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Nach

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^Γ - 21 - ■ 310Α99Γ

10 Minuten wird das Gemisch, innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 9,7 g (0,05 Mol) Diphenyldiazomethan in 50 ml Acetonitril versetzt. Nach einer weiteren Stunde wird die Aufschlämmung filtriert und der Peststoff mit Acetonitril ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird an 300 g Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 500 ml aufgefangen. Die Fraktionen 2 und 3

enthalten 7,5 g des gewünschten Diphenylmethylesters und geringe Mengen Verunreinigungen mit höherem R_f-Wert. Dies kann durch Dünnschichtchromatographie an Eiselgel mit
exnem 3 ·Ί Gemisch von Chloroform und Äthylacetat festgestellt werden. Die Fraktionen 4 bis 11 enthalten 12,3 g reinen 7-Salicylaldiminocephalosporansäure-diphenylmethylester.

NMR-Spektrum (CDCl₅) : S 1,97 (s, JE, CH CO); 3,23 und
3,60 (AB q, J = 19 Hz, 2H, 0-2); 4,67 und 5,01 (AB q, J = 14 Hz, 2H, C-3¹); 4,99 (d, J = 5 Hz, 1H, 0-6); 5,20 (verbreitertes d, J= 5 Hz, 1H, C-7); 6,62 - 7,60 (m, etwa
15H); 9,07 (breits s, 1H, -CH=N-).

Eine Lösung von 12,3 g {0,023 Mol) des erhaltenen Diphenylmethylesters in 125 ml Methylenchlorid wird auf 0⁰C abgekühlt und innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 4,6 g (0,023 Mol) 85prozentiger m-Chlorperbenzoesäure in 70 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 1 Stunde wird die erhaltene Aufschlämmung, mit einem Gemisch aus 100 ml 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 50 ml 6prozentiger wäßriger Natriumsulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert aus 70 ml
Ithylacetat. Es werden 8,7 g eines Gemisches von <x- und ß-Sulfoxid erhalten. Ferner wird eine zweite Kristallausbmiüu von 1,5 g eines GtmigehQg der c*- und fl-Sulfoxia© erhalten. Das in überwiegender Menge vorliegende cä-Isomer

L J

130052/0553

3104887^

zeigt im ITMR-Spektrum einen Wert von 2,02 ppm für die Acetat-Kethylgruppe und einen Wert von 3,57 und 4,10 ppm für ein C-2 Quartett. Das in untergeordneter Menge vorliegende ß-Isomer zeigt im NMR-Spektrum folgende Werte:

1,97, 3,26 und 3,94- ppm.

Eine Auf schlämmung von 10 g (0,018 Mol) des erhaltenen Gemisches der <x- und ß-Sulfoxide in 100 ml Äthylacetat wird mit 3,4-2 g (0,018 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Fach 5 1/2 Stunden werden 300 ml Diäthyläther zugegeben. Der entstandene schmierige Feststoff wird digeriert, abfiltriert und zweimal mit Diäthyläther gewaschen. Der feuchte Feststoff wird in 200 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 100 ml einer 5prozentigen wäßrigen Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, sodann getrocknet und eingedampft. Es werden 8,0 g eines Rückstandes erhalten. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel chromatographisch gereinigt. Eluiert wird mib einem 3:1 Gemisch aus Chloroform und Äthylacetat. Es werden jeweils 500 ml Fraktionen aufgefangen. Aus der Fraktion 3 werden 1,0g 7-Salicylaldiminocephalosporansäurediphenylmethylester wiedergewonnen. Aus den Fraktionen 6 bis 16 werden 4,5 g des. ov-Sulfoxid-Isomers der Titelverbindung erhalten.
NMR-Spektrum (CDCl₅): 5 2,00 (CH₅COO-); 3,43 und 4,06 ppm

(AB q, C-2)i Nach der Fraktion 16 wird mit Äthylacetat eluiert. Aus den Fraktionen 22 bis 3O werden 1,5 g des ß-Sulfoxid-Isomers der Titelverbindung erhalten. NHR-Spektrum (CDCl₅): S 2,10 (CH₅COO-); 2,97 und 3,54- ppm

(AB q, 0-2).

b) /6R-^6 oc,7ßZ7-3-/?Acetyloxy)-methyl/-7-amino-8-oxo-5 thia-1-azabicyclo^.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-5,5-dioxid-diphenylmethylester

Das Produkt von Beispiel 5 (a) wird in Methylenchlorid gelöst und auf 0⁰C abgekühlt. Sodann wird eine äquimolare

L J

130052/0S63

^Γ - 23*-

Menge m-ChlorperlDenzoesäure in Methylenchlorid zugegeben. Nach, vollständiger Umsetzung wird die Aufschlämmung mit 5prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 5prozentiger wäßriger Eatriumsulfitlösung behandelt. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch präparative Dünnschichtchromatographie des Rückstands wird die Titelverbindung erhalten.

c) /SR-/S oc,7ß(Z^77-3-Z(Acetyloxy)-meth.yl7-7-/7(2^sjaino-4-thiazolyl/72-(dimethylamino)-äthox27-imino7-acetyl7-

amino7~8-oxo-5-thia-1-azabicy clo/ji. 2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5,5-dioxid-diphenylmeth.ylester

Gemäß Beispiel 1 (d), jedoch unter Verwendung des Produkts von Stufe (b), wird die Titelverbindung erhalten.

d) /6B.-/60L ,

-/72-( dimethyl amino )-äthox£7-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-1~azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbon säure-5,5-dioxid-trifluoracetatsalz (1:1)

Gemäß Beispiel 1 (e), jedoch unter Verwendung des Produkts von Stufe (c) wird die Titelverbindung erhalten.

e ) /6R-Z6 öl, 7ß(ZJZ7-3-ZUcetyloxy )-methyl7-7-ZZT2-amino-4-thiazolyl/72-(dimethylamino)-äthox27-imino7-acetyl7-

amino7-8-oxo-5-thia-1-azablcycloZ^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5,5-dloxid-ITatriumsalz

Gemäß Beispiel 1 (f), jedoch unter Verwendung des Produkts

von Stufe (d) wird die Titelverbindung erhalten. 30

Beispiel 6

/5S-/5 oL, 6ß, 7ot (Z^Z7-3-ZrAcetyloxy )-methyl7-7-ZZ2-amino-4-thiazolyl7-/2-(dimethylamino)-äthoxy.7-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-ITatriumsalz

L J

¹130052/0553

a) /5S-/5 cc,6ß, 7'X (zaZ7-3-Z(Acetyloxy )_metliyl7-7-/7(2-amino-4—thiazolyl)-2-(dimethylamino)-äthoxy7-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-^y1-azabicycloZ4-.2.07oct-2·- en-2-carbonsäure~5-oxid-diphenylmethylester

Gemäß Beispiel 1 (d), jedoch unter Yerwendung von Z5S-(5<*-i 6ß,7pQ/-3-/X Acetyloxy)-methylZ-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZ^.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-diphenylmethylester, wird die Titelverbindung erhalten.

b) /5S-(5oC,6ß,7cxj7-3-ZUcetyloxy)-methyl7-7-ZZr2-amino 4-thiazolyl)-/72-(dimethylamino)-äthoxy-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-1-aza■bicycloZ5.2.o7oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-trifluoracetatsalz (1:1)

■_1K Gemäß Beispiel 1 (e), jedoch unter Verwendung des Produkts von Stufe (a) wird die Titelverbindung erhalten.

6,6ß, 7cx(Z^Z7-3-(Acetyloxy )-methyl7-7-ZZ(2-ämino-4-thiazolyl )-ZZ2-( dime thy lamino )-<äthox27-imino/-acetyl/-2Q amino7-8-oxo-5-thia~1-azabicyclo/4.2.07oct-2-en-2-carbon

säure-5-oxid-lⁱratrium3alz

Gemäß Beispiel 1 (f), jedoch unter Verwendung des Produkts von Stufe (b) wird die Titelverbindung erhalten.

25 Beispiel7

/5R-Z5 ot-, 6 d, 7ßZ7-3-ZT Ac etyloxy )-methyl7-7-/2(2-amino-4~ thiazolyl )-/72~(dimethy lamino )-äthoxy.7-imino7-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZi.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Natriumsalz

Gemäß Beispiel 6 (a), (b) und (c), jedoch unter Verwendung des gemäß Beispiel 5 (a) hergestellten oC -Sulfoxids, wird die Titelverbindung erhalten.

35 Beispieles bis 33

Die Beispiele 1 bis 7 werden wiederholt, jedoch werden die in Spalte I aufgeführten·Ester und die in Spalte II aufge-

130052/0SB3 ^J

γ _₂₅_ " 31046S7H

führten Säuren verwendet. Es werden die in Spalte III aufgeführten Ester erhalten. Nach Abspaltung der Esterschutzgruppe werden die in Spalte 17 aufgeführten Säuren erhalten.

⁵ Spalte ι

10 COOR

SpaXte II

X?.

-C-COOH ¹⁵ H

₁-(O)_n R₃

130052/0553

Cd

to cn

Beispiel

4

R-

cn
cn
co

8 9

10 11 12 13 14 15 16

-0-C-CH₃ -

-0-C-CH₃ -C(CH₃)₃

) 2 "^H

-H

-CH

-NH,

₃ -N^

CH-

0-C-CH₃ -

-0-C-CH

-0-C-C₂H₅

—0—C-C-Η

-CH-KO>)

-CH-f(O) )

-H

-CH.

-H

-H

-CH₃

-NH,

-NH,

-0-C-CH₃ -CH₂-^O^-0CH₃ -CH₃ -CH₃ -N(CH₃J₃ 0

-N(CH₃)₂

CO O O

O crt Crt co

Beispiel

17 18 19 20 21 22 23 24 25

-O-Ö-NH

-0-C-NH,

-0-C-NH,

-0-C-NH,

-s-

-S

-CH

-CH

-CH

-CH-

-Λ"Λ<

• N

-S-

I I

R S^ 2

;ο>)₂

>₂ :ο>)₂

:ο>)₂

"CH-Ko) )

-CH-

I₃ -CH-^O) )₂

-CH-(/O > )

_{| B} TT

	-N(CH3).	2	0 -	0 ,
	-N(CH3)	2	0	0
H	-N(CH3)	2	1	1
H	-N(CH3)	2	2	1
CH3	-N(CH3)	2	0-	1
H	-N(CH3	>2	0	1 '

-H -N(CH₃)₂

™"ΤΤ	-H	-NH2	ο	ι . ·	CO
					CD
-FT	-CH3	-NH2	ι	1	4>« Ö?
					<Ο ^»3 J

31Q4697"

Öl

10

	CN	te ■	CN	te	(
	•cc	5F	te	ο	te
		ro	5F		7
col ftf I		te	ro	¥
		υ I	ce	ro
	ι		U		te
CNJ			ro	U
		te	te	ro
	te	I	U	te	te
ι—1|	ι		I	O
P* I		I

CN

CN

te ο

te ο

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ro 2l__!S

ro

I — N w ι—

cn

V-S ⁵F-V

CQ
I

co

H.

VO CN

CN

od

CN

CN

ro

130052/06S3

31046S7-1

ei

col I

p5 la—s

ca I

a t

BSI

CM

a ο

a o-

CM

cn ι

CM

«ilj- I

53 =Ä

h—a

Ul I

CM

CM CM

Ui I

H ω

P ti •H (D PQ

r-l

cn

CM

co

130052/05S3

r ■ ■ _ jo*-'"'- *""'^:". ' 3104637^'

Die in den Beispielen 8 "bis 33 erhaltenen Säuren können in an sich bekannter Weise in die natrium- oder Kaliumsalze überführt werden.

Die Produkte der Beispiel 8 bis 33 werden in der syn- oder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte II aufgeführten Säure. Wenn die Reste R,. und R₂ ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-iOrm erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte III aufgeführten Säure.

Beispie. 1 34

/6R-Z6 öl, 7ß(Z0t27-3-ZZi-(Aminocarbonyl)-pyridinö7-methyl7-7-ZZ(2~amino-4-thiazolyl)-//2-(dimethylamine)-äthoxy7-iminoZ-acety^-aminoy-S-oxo^-thia-i-azabicyclo^. 2.0/oct-2-en-2-carbonsäure (syn-Isomer)

Ein Gemisch aus 0,005 Mol des Natriumsalzes des Produkts von Beispiel 1 (f), 0,0075 Mol 4-Pyridincarboximid, 12 g Kaliumthiocyanat und 7» 5 ml Wasser wird 24- Stunden auf 50⁰C

erhitzt. Danach wird die erhaltene lösung auf eine mit dem Ionenaustauscher Aniberlite XAD-2 gefüllte Säule gegeben. Die Säule wird zunächst mit Wasser gewaschen. Sodann wird die tDitelverbindung mit einem 8:2 Gemisch aus Wasser und

Methanol eluiert. Aus dem Eluat wird das Methanol abdestil-25

liert und die wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Der erhaltene amorphe Rückstand wird mit Diäthylather digeriert und abfiltriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 35 -4-2 30

Gemäß Beispiel 34- wird das in Spalte I aufgeführte Cephalosporansäure-Natriumsalz mit der in Spalte II aufgeführten Pyridinverbindung zu dem in Spalte III aufgeführten Produkt umgesetzt.

130052/0563

31Q4697¹

H,

Spalte ι

(Ρ)

—C—N

CH₂-O-C

:-CH.

COONa

R₁-(C)_n-R₂

Spalte ir

R,

Spalte III ;—C—N

OO

130052/0553

ω cn

co ο

ro

Oi

ro ο

cn

cn

ο ο cn

cn σι ω

Beispiel.

35 36 37 38 ' 39 40 41 42

-H

-N (CH₃) ₂

N(CH₃)2 2

O
.0

2 0 -Ό

-N(CH₃)

η
0. 0 ΊΟ 0 0 •0 0

R,

NH₂ (3)

-Η¹

-H

NH₂ (2)

-H

^Γ -33- 31QA697"¹

Die Produkte der Beispiele 35 bis 42 werden in der synoder anti-IForm je nach der Konfiguration der in Spalte I eingesetzten 3-Acetoxymethylverbindung erhalten. Wenn m den Wert 1 hat, werden die Verbindungen als zt·- oder ß-Sulfoxid erhalten, je nach der Orientierung der eingesetzten 3-Acetoxymethylsulfoxid-Verbindung. Wenn die Reste R^, und Rp ungleich sind, werden die Produkte in Form des D-, L- oder D,L-Isomers erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Ausgangsverbindung. 10

Beispiel 43

/6R-/6 cc, 7ß(Zj}Z7-7-ZZ(2-Amino-/{--thiazolyl )-/Z2-( dimethyl amino)-äthoxy.7-iminc;7-acety:iJ?-amino7-3ZZr5Hnethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thio/-methyl/-8-oxo-5-"thia-1-azabicyclo-/4,2.Q/oct-2-en-2-carbpnsäure-]ifatriumsalz

0,002 Mol des Natriumsalzes des Produkts von Beispiel 1 werden in 100 ml eines Phosphatpuffers vom pH-Wert 6,4 gelöst. Sodann werden 0,0024 Mol 5-Methyl-1,3,4-thia.diazolyl-2-thiol zugegeben. Die Lösung wird 6 Stunden auf 60⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der pH-Wert auf 7,0 eingestellt und die Lösung an dem Ionenaustauscherharz Amberlite XAD-2 chromatographiert. Die produkthaltige Fraktion wird gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiele 44 bis 49

Beispiel 43 wird wiederholt, j^e<loch wird das in Spalte I aufgeführte Cephalosporansäure-Natriumsalz und das in Spalte II aufgeführte Thiol verwendet. Es wird das in Spalte III aufgeführte Produkt erhalten.

L - ^J

130052/0553

Spalte ι

R l ¹Yn ^R2

3 Spalte

HS-hetero SpäLfre III

R₁-(C)_n-R₂

COONa

^⁵N

Ix>?J—CH₂-S-hetero

^COONa

130052/0553

co

αϊ

ro ο

cn

cn

on crt ca

Beispiel 44 45 46

47

48

49

-H

NH,

-NH

-NH,

-NH,

-NH₀

m 0

η 0

0 0

hetero

XJ*

H.

^C2^H5

CH₃SO₃Na

H₂COONa

(CH₂)₂N(CH₃)

vn

) I J ) U

CD

⁷^

" ³⁶"~" * 3 lQ-4697

Die Produkte der Beispiele 44 bis 49 werden in der synoder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Verbindung. Wenn m den Wert 1 hat, werden die Verbindungen als nc - oder ß-Sulfoxide erhalten, je nach der Orientierung der eingesetzten Verbindung. Wenn die Reste R. und R₂ ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L oder D,L-3Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Verbindung.

10 Beispiel 50

/5S-/5of.,6ß, 7 oc(Zj77-3-ZtAcetyloxy )-methyl7-7-Z2(2-amino-4-thiazolyl )-/72- (dime thy !amino )-äthox2^-acetyl7-amino7-8-oxo-5-thia-^/l-azabicyclo/4.2.0/oct-2-en-2-carbonsäure-5-oxid-Natriumsalz (ß-Sulfoxid, syn-Isomer)

Das Produkt von Beispiel 6 kann auch folgendermaßen hergestellt werden:

1 g des Produkts von Beispiel 1 in Form der freien Säue wird in 10 ml Trifluoressigsäure bei O⁰C gelöst und mit 0,39 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Die Lösung wird 90 Minuten bei 0⁰C gerührt. Sodann werden 500 ml Diäthyläther zugegeben, und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert. Es wird die Titelverbindung in Form der freien Säue erhalten. Die Säure kann gemäß Beispiel 1 (f) in das Natriumsalz

25 überführt werden.

Beispiele 51 bis 59

Beispiel 50 wird wiederholt. Das in Spalte I aufgeführte

Sulfid wird zu dem in Spalte Il aufgeführten ß-Sulfoxid 30

oxidiert.

L J

130D52/0563

310Α697

Spalte I

JEJ

—N-

Spalte II

JL

H₂R₄

OOH

sr

H₂R₄

COOH

130052/0553

ω cn

co

to
cn

to

cn

cn στ co

Beispiel 51 52

53

54 55 56

.1

1 ■ O

-H

-H

-H

-CH.

-CH.

R.

-NH,

N(CH-)

-NH,

-NH.

-NH,

-O-C-CH.

N-

CH

ΪΗ.

-CH₃ -N(CH₂)₂ -O-C-CH.

-0-C-CH

Cn

ω ο

ro o

cn

CO O O

Beispiel · S.

57 1

58 I-

59 1

—Η

-H

-H · -NH,

-NH

-NH

-O-C-NH,

-O-C-t

-O-C-CH-

Die Produkte der Beispiele 51 "bis 59 werden in der synoder anti-Form erhalten, je nach der Konfiguration des in Spalte I aufgeführten Sulfids. Wenn die Reste R^ und R₂ ungleich sind, werden die Produkte in der D-, L- oder D,L-Form erhalten, je nach der Konfiguration der in Spalte I aufgeführten Verbindung. Die Säuren der Beispiel 1 bis 59 können auch in die verschiedensten Ester überführt werden, d.h. in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R z.B. die Gruppe

-CH₂-O-O-C (CHJ' ^{Oder die}

ist. 15

L J

130052/0563

Claims (12)

VOSSIUS · VOSSIUS -TAUCHNER . H jE.uVj £~iyi A N N · RAUH PATENTANWÄLTE 3 1 0 4 (Ü S SIEBERTSTRASSE 4 . 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47407g CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453VOPAT D u.Z.: P 989 (Vo/H) 10. Februar 1981 Case: Y 120213-H VON HEYDEIT, GESELLSCHAFT MIT BESCHRÄNKTER HAFTUNG 8000 München 19, Volkartstr. 83 " 7-/(2-Amino-4~thiazolyl )*-(alkoxy imino )-acetamido/-c ephalosporine" Patentansprüche

1. 7-/T2-Amino--4~ thiazolyl)-( alkoxy imino )~acetamido/-cephalosporine der allgemeinen Pormel I

TTTJ

s^ ¥ ^H ^

in der R ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom, die Gruppe „cä-O-CO-nieder-Alkyl oder JL·/*^ \

eine OJrimethylsilyl-, p-Methoxybenzyl-, Diphenylmethyl-, Benzyl-, Trichloräthyl- oder niedere Alkylgruppe, R^ und R„ Wasserstoffatome oder Methylgruppen,

L J

130052/0553

3104397

die Gruppe __r

' oder ~

^R7

ein Was s er stoff atom, die Gruppe -OCONH₅, -j/ r-γΚ

ψ-ff Q ² YL/

N M ; Il Il I] \

]ß oder-o-C-hieder.-Alkyl]

ι · ι

und Rc und R- Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder niedere Alkanoylreste oder Phenylgruppen bedeuten, oder Rr und Rg zusammen einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring bilden,
R₁₇ einen niederen Alkylrest,
Rg ein Wasserstoffatom oder die Gruppe CONH₂, R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, die

Gruppe

-(CH₉) J-OR₁/ -(CH₂) -S-OR₁₁OdW (CH₂)_p-N (nieder-Alkyl)₂

R₀ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R^y, ein Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatom, R^₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Z ein Halogenatom bedeuten und
η den Wert 1, 2, 3 oder 4,
m den Wert 0, 1 oder 2 und
ρ den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Gruppierung ^vc' in der syn-Form vorliegt,

R^ und R Wasserstoff-, Natrium- oder Kaliumatome, R^. und R₂ Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste, R~ die Gruppe

L °

130052/0553

-0-ti-CH -0-8-NH-, ^ 2

die Gruppe ' ^w „ 3'_W"^U"^L"^HH2' "Λ^/~"^Κ8

5 Rc ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,

Sg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,

R„ einen niederen Alkylrest, Q

Eq ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -O-C-HH^,

R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, die Gruppe 10

und Z ein Halogenatom bedeuten, 15 η den Wert Λ oder 2 hat,

m den Wert O oder. 1 hat, wobei das SuIfoxid in der ß-Form vorliegt, wenn.m den Wert 1 hat, und
ρ den Wert 1 oder 2 hat.

20 3· Verbindung nach Anspruch 2, wobei R^, die Gruppe

3 iist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R die Gruppe

5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R^. die Gruppe

und

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist. 35

L J

130052/0553

1

6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei

N—-N

-JU

R die Gruppe ^N7~~?? ist.

CH-

7. /6R-Z6at,7ß(Z3Z7-7-ZZ(2-Amino-^-thiazolyl)_ZZ2-(tri-

methy lammonio )-äthoxy.7-imin27~ac ©ty l7-amino7-3-/ZO ~ methyl~1H-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-. azabicycloZί.2.07oct-2-en-2-carbonsäure-godid-Iίatriumsalz.

8. /ßBi-ß) oC, 7ß(Z_}Z7-7~ZZC2-Amino-4-thiazolyl)-ZZ2-(dimethylamino )-äthox27-imino.7-ac ety l7-aminQ.7-3~ZZ( 1-Diethyl-IH-tetrazol-5-yl)-thio7-methyl7-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo

/5.2.07oct-2-en-2-carbonsäuΓe-E■atriumsalz

9· Verbindung nach Anspruch 2, wobei R^ die Gruppe _q-c-ch

ist.
20

10. Z6R-Z6C^,7ß(Z^Z7-3-Z(Acetyloxy)-methyl7-7-ZZ(2-amino-4-thiazolyl )-ZZ2-(dimethylamino )-äthox27-imina7-acetyl7-amin27-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZi.2.Q7oct-2-en-2-carbonsäure-Natriumsalz.

L-tß öl, 7ß(Z.}Z7-3-/(Acetyloxy )-methyl7-7-/Z(2-amino-4-thiazolyl )-ZZ2-(trimethylammonio )-äthoxy.7-acetyl7-amino.7-8-oxo-5-thia-1-azabicycloZi.2.07oct-2-en-2-carbonsäurejodid-Hatriumsalz.

12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

L J

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13· Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 11 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen und als Desinfektionsmittel .

L J

130052/0553