DE3049179A1

DE3049179A1 - Bindemittel fuer arzneimittelueberzuege.

Info

Publication number: DE3049179A1
Application number: DE19803049179
Authority: DE
Inventors: Kurt Heinz Prof. Dr. Bauer; Dieter 6101 Bickenbach Dreher; Klaus Dr. 6101 Rossdorf Lehmann; Hermann 7800 Freiburg Osterwald
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1975-03-20
Filing date: 1980-12-24
Publication date: 1982-07-29
Also published as: CH650923A5; JPS57130924A; US4433076A; DE3049179C2

Description

Bindemittel für Arzneimittelüberzüge
Das Hauptpatent 25 12 238 betrifft die Verwendung eines durch Sprülitrocknen aus einer wäßrigen Kuntstoffdispersion gewonnenen Pulvers eines physiologísch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln l.öslichen Vinylcopolymerisats, dessen Aufbau und Löslichkeitseigenschaften im Anspruch 1 näher bezeichnet sind, als Bindemittel bei der Zubereitung von filmbildenden Oberzugsmittellösungen für Arzneiformen. Nach dem Hauptpatent wird die Oberzugsmittellösung auf die Arzneiform aufgetragen und durch Verdunsten des Lösungsmittels in einen Uberzugsfilm umgewandelt.
Aus der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 8780 ist ein Verfahren zur Herstellung magensaftresistenter Oberzüge auf Arzneiformen bekannt, bei dem man auf die Arzneiform eine Suspension eines feinteiligen, wasserunlöslichen Cellulosederivats in einer wäßrigen Lösung eines über 100"C siedenden Weichmachungsmittels für das Cellulosederivat aufträgt und die aufgetragene Schicht erwärmt. Dabei verdunstet ein Teil des in der Suspension befindlichen Wassers, wodurch die Konzentration des gelösten Weichmachungsmittels solange zunimmt, bis das Cellulosederivat darin löslich ist. Beim Abkühlen erstarrt die Lösung zu einem harten Uberzug.
In Anlehnung an die aus der Kunststofftechnik bekannte Plastisol-Technologie wird dieses Verfahren auch als Thennogeliening bezeichnet. Vor der Herstellung von Überiigen zum org.uliscllen Lösungen hat dieses Verfahren den Vorteil, daß man auf brennbare oder physiologisch nicht unbedenkliche Lösungsmittel verzichten kann. Man verwendet zwar auch rein wäßrige Dberzugsmitteldispersionen zum Beschichten von Arzneiformen, jedoch sind diese in der Lagerbeständigkeit, der Haltbarkeit und der Verarbeitbarkeit zusammen mit Füllstoffen und Pigmenten nicht immer befriedigend.
Da das Verfahren der Thermogelierung auf Cellulosederivate beschränkt ist, läßt es nicht die volle Gestaltungsfreiheit zu, die dem Galeniker bei der Herstellung von Arzne imittelüberzügen aus organischen Oberzugsmittellösungen zu Gebote steht. So konnten Vinylpolymerisate und vor allem Acrylpolymerisate, die in großem Umfang in Form von organischen Lösungen zum überziehen von Arzneiformen verwendet werden, nach dem Thermogelierungsverfahren bisher nicht verwendet werden.
Für das Thermogelierungsverfahren sollen Bindemittelpulver in einer Korngröße, bei der 95 Gew.-t der Teilchen einen Durchmesser von 150 um und vorzugsweise 100 um nicht überschreiten, eingesetzt werden. .Magensaftresistente Vinylpolymerisate in dieser Teilchengröße sind an sich durch das Verfahren der Perlpolymerisation leicht zugänglich; man sus- pendiert z.B. ein Monomerengemisch aus ungesättigten Carbonsäuren und wasserunlöslichen Vinylmonomeren als Tröpfchen in einer wäßrigen Phase und überführt die Tröpfchen durch Polymerisation in kugelförmige Polymerteilchen. Es gibt auch physiologisch unbedenkliche Weichmacher für derartige Polymere mit einer für das Thermogelierungsverfahren ausreichenden Wasserlösl ichkeit, z.B. Polyäthylenglykole oder Zitronensäureester.
Dennoch läßt sich das Thermogelierungsverfahren mit diesen Perlpolymerisaten nicht durchführen. Es kommt nicht zu einer Gelierung und infolgedessen auch nicht zu einer gleichförmigen, porenfreien Filmbildung, was für eine magensaftresistente Urtiliüllung der Arzneiformen unerläßlich ist.
Es bestand daher die Aufgabe, Vinylpolymerisate für das Verfahren der Thermogelierung aufzufinden, mit denen sich ebenso wie mit Cellulosederivaten gleichförmige und geschlossene Ueberzüge auf Arzneiformen erzeugen lassen. Es wurde gefunde , daß die durch Sprütrocknen gewonnen Bindemittelpulver gemäß dem Hauptpatent ftir diesel zweck geeignet sind. Sie werden erfindungsgemäß in Form einer Suspension in einer wäßrigen Lösung eines Weichmachungsmittels für das Vinylcopolymerisat angewendet und durch Erwärmen der Suspension in eine Uberzugslösung übergeführt.
Die Vinylcopolymerisate bilden wenigstens dann eine Lösung bzw. Paste, wenn das in der Suspension enthaltene Wasser beim Erwärmen wenigstens teilweise verdampft ist. Es handelt sich nicht immer um eine völlig homogene Lösung, da die Kernbereiche der ursprünglichen Latexteilchen manch- mal ungelöst bleiben, jedoch fließen die gelierten äußeren Bereiche der Polymerpartikel zu einer weitgehend homogenen Phase zusammen.
Die Oberzugsmittellösung kann dann heiß auf die Arzneiform aufgetragen werden. Die bevorzugte Ausführüngsform der Erfindung besteht jedoch darin, die Suspension tuunittelbal aur der Oberfläche der Arzneiformen 7u erwliwcn wird dadurch in eine filmbildende Uberzugslösung umzuwawdeln. Sie kann in diesem Falle so zusammengesetzt werden, daß die entstehende Lösung die Beschaffenheit eines wenig oder gar nicht fließfähigen Gels hat. Beim Abkühlen entsteht eine harte, nichtklebende, porenfreie Umhüllung.
Erfindungsgemäß werden als Bindemittel Pulver verwendet, die man durch Sprühtrocknen aus einer wäßrigen Dispersion eines physiologisch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisats erhält, das in einem Teil des Bereichs zwischen pil 1,5 und 8 wasserunlöslich und in einem anderen Teil dieses Bereichs in Wasser löslich oder cluellbar ist, wobei am Aufbau des Vinylcopolymerisats als wasserlösliche ungesättigte Verbindungen äthylenisch ungesättigte polymerisierbare Mono- oder Dicarbonsäuren oder deren Salze, Amide, Hydroxyalkylester, Monoalkylamino-oder Dialkylaminoester oder Monoalkylamino- oder Dialkylaminoalkylamide oder die wasserlöslichen Salze oder Quaternisierungsprodukte der genannten Aminogruppen enthaltenden Verbindungen oder Vinylpyrrolidon oder ein N-Vinylimidazol und als eine oder mehrere ungesättigte, wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende Verbindungen ein Styrol, Vinyl- acetat, ein Olefin oder vorzugsweise ein Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure mit 1 bis 10 C-Atomen im Alkylrest beteiligt sind. Die wasserlöslichen Monomeren bilden vorzugsweise 5 bis 80 Gew.- der der dem Vinylcopolymerisaten zu Grunde liegenden einfach äthylenisch ungesättigten, radikali.sch polymerisicrbaren Verbindungen.
Der \enteil der in Wasser schwer oder unlöslichen Monomeren, die einen Anteil von 20 bis 95 Gcw.- der Vinylcopolymerisate bilden, richtet sich nach dem Grad der Hydrophilie des damit miSchpolymerisierten wasserlöslichen Monomeren.
Die bevorzugt verwendeten Vinylcopolymerisate sind im wesentlichen aus Acrylverbindungen aufgebaut und enthalten 10 bis 60 Gew.-% Einheiten von a,ß-ungesättigten Carbonsäuren, insbesondere Acryl- oder Methacrylsäure, und zum übrigen Teil Einheiten von Mkylestern der Acryl-oder .Methacrylsäure mit 1 bis 8 C-Atomen im Alkylrest.
Sie ergeben in der Regel magensaftresistente Oberzüge, die im alkalischen Bereich des Darms löslich sind oder zumindest anquellen und für den Arzneimittelwirkstoff diffusionsdurchlässig werden.
Mit besonderem Vorteil wird bei der Herstellung des Bindemittelpulvers das Verfahren der Sprühtrocknung so durchgeführt, daß die Polymerisatpartikeln die minimale Filmbildungstemperatur (MFT) nicht überschreiten.
Diese bevorzugt verwendeten Pulver sind daran kenntlich, daß die einzelnen Pulverkörnchen aus lose aggregierten Feinpartikeln zusammengesetzt sind. Diese Beschaffenheit ist unter dem Mikroskop, vor allem bei etwa 40facher Vergrößerung unter dem Stereoauflichtmikroskop erkennbar.
Die Körnchen lassen sich mit einer Nadel praktisch ohne mechanischen Wi.derstand wie ein lockerer Schneeball zerteilen, wobei krünlelige, weiche Bruchstücke an dem zerteilenden Werkzeug haften bleiben. Der Durchmesser der Körnchen liegt im allgemeinen unter J00 m, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 60 um.
Das in der Suspension enthaltene Weichmachungsmittel muß eine Reihe von Forderungen erfüllen. Aus galenischen Gründen muß es natürlich physiologisch unbedenklich sein. Mit dem Vinylcopolymerisat muß es in solchem Maße verträglich sein, daß sich dieses in der Wärme darin löst und die entstandene, mehr oder weniger gelartige Lösung beim Abkühlen und bei längerer Lagerung homogen bleibt. Schließlich setzt das Verfahren voraus, daß das Weichmachungsmittel in der wäßrigen Phase der Suspension wenigstens in solchem Maße löslich ist, daß bei einem technisch sinnvollen Feststoffgehalt eine für den Gelierungsvorgang ausreichende Menge des Weichmachungsmittels vorhanden ist.
Dafür genügt eine Löslichkeit von 0,2 °, die wenigstens beim Erwärmen und vorzugsweise auch bei Raumtemperatur gegeben sein sollte, wenn auch die Löslichkeit im allgemeinen deutlich über diesem Wert liegt. Weiterhin darf es beim Erwärmen nicht oder nur wenig flüchtig sein.
Weichmachungsmittel, die diese Forderungen erfüllen und sich insbesondere zur Verarbeitung von Vinylcopolymerisaten auf Basis von Acrylverbindungen eignen, sind z.B. Polyäthylen- glykole, wobei solche mit Molekulargewichten über 300 besonders bevorzugt sind, und niedere Zitronensäureester, z.B. Triäthyl-zitrat und sXcetyl-tri.ithylzitrat.
Die zweckmäßigste Ausfuhrungsform der Erfindung besteht in der Verwendung einer lagerfähigen, vorfabrizierten wäßrigen Suspension, die auf die zu beschichtenden Arzneiformen aufgetragen wird. Das Mischungsverhältnis von Vinylcopolymerisat und Weichmachungsmittel liegt in der Suspension, vorzugsweise im Bereich von 3 : 1 bis 20 : 1 Gewichtsteilen. Der Feststoffgehalt der Suspension liegt beispielsweise im Bereich von 5 bis 30 Gew.-%. Demnach muß die wäßrige Phase aus einer etwa 0,2 bis 20 Gew.-°áigen Lösung des Weichmachungsmittels bestehen.
Die Suspension kann gegebenenfalls weitere Bestandteile, wie wasserlösliche Verdickungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel, Füllstoffe, Pigmente und gegebenenfalls auch zusätzliche pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Suspension kann wie andere flüssige Uberzuesmittel in üblichen Dragierkesseln, Filmcoatinggeräten auf Arzneiformen, wie Tabletten, Drageekerne, Kapseln, Granulate, Pellets, Wirkstoffkristalle oder -Pulver aufgetragen werden.
Man erwärmt zweckmäßig durch Einblasen von Warmluft, die etwa 40 bis 100"C haben kann, wodurch gleichzeitig Wasser aus der Suspension verdampft wird. Bei einer Oberflächentemperatur von 35 bis 50"C tritt Verfilmung ein. Dabei werden Poren und Hohlräume in der Oberfläche der Artnei-oder in Wirbelschichtapparaten formen ausgefüllt. Für einen gleichförmigen, porenfreien Überzug werden 1 bis 5 mg Bindemitteltrockensubstanz/cm2 Oberfläche in einer Schichtdicke von 5 bis 100 um aufgetragen, was durch Aufgeben der Suspension in mehreren Anteilen erfolgen kann.
Grundsätzlich ist es auch möglich, die filmbildende Suspension auf der Oberfläche der Arzneiform selbst zu erzeugen. man befeuchtet z.B. die im Dragierkessel rollenden Arzneiformen mit der wäßrigen Lösung des Weichmachungsmittels und streut das Bindemittel als trockenes Pulver ein, gegebenenfalls vermischt mit anderen p ver-förmigen Bestandteilen. Man kann sogar das Wasser und das Weichmachungsmittel getrennt zusetzen und dann das Pulver einstreuen. Es soll nicht unerwähnt bleiben, daß die erfindungsgemäß erzeugte Oberzugsschicht eine von mehreren Schichten, die gegebenenfalls nach unterschiedlichen Verfahren erzeugt sein können, bilden kann und im Endprodukt nicht die äußerste Hülle zu serin braucht. Derartige Mehrschichtüberzüge werden gelegentlich zum Zwecke der gezielten Steuerung der Wirkstofffreigabe angewendet.
Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung liegt in der Möglichkeit, überzogene Arzneimittel, die früher mit organischen Uberzugsmittellösungen hergestellt wurden, ohne .\ndelTmg der Zusaninensetzun und der Eigenschaften des Ueberzugs mit einem von brennbaren Lösungsmitteln freien Oberzugsmittel herzustellen, was z.B. durch den Einsatz von filmbildenden wäßrigen Dispersionen nicht ohne weiteres möglich ist.
Beispiele: 1. 100 g sprühgetrocknetes Pulver eines Copolymerisates aus 50 Gewichtsteilen Dimethylaminoäthylmethacrylat, 25 Gewichtsteilen Methylmethacrylat und 25 Gewichtsteilen Butylmethacrylat wurden in einer Lösung von 30 g Polyäthylenglykol 3000 in 870 g Wasser durch Rühren in einem Magnetrührer suspendíert und mit einer Luftdruckspritzpistole auf 2,5 kg Tabletten von 8 mm Durchinesser aufgesprüht. Die Kerne waren vorher durch Warmluft auf eine Temperatur von 35 OC gebracht und während des Sprühprozesses bei dieser Temperatur gehalten worden. Nach einer Auftrags zeit von 60 Minuten waren die Tabletten vollständig mit einem glänzenden Oberzug versehen. In künstlichem Magensaft bei pH 1,8 löst sich der Uberzug innerhalb von 5 Minuten auf.
2. 2 kg Tablettenkerne (7 mm Durchmesser, 140 mg Gewicht) wurden in einem Dragierkessel mit 35 cm Durchmesser bei einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 40 UpM unter Einblasen von Warmluft bei 35 "C auf etwa 30 "C vorgewärmt.
Ober die Kesselöffnung wurde eine Luftdruckspritzpistole mit einer Düsenöffnung von 0,5 mm montiert und in das Vorratsgefäß 250 ml einer 10 zeigen wäßrigen Lösung von Polyäthylenglykol 6000 eingefüllt. Nun wurden abwechselnd die Tabletten durch Einsprühen von jeweils etwa 15 ml Polyäthylenglykol-Lösung befeuchtet und mit einem Sieb jeweils etwa 5 g eines Copolymerisates aus gleichen Teilen Methylmethacrylat und Methacrylsäure eingestreut.
Insgesamt wurden so etwa 250 ml wäßrige Polywachslösung aufgesprüht und insgesamt 100 g des gleichen Pulvers eingestreut.
Die Temperatur der Tablettenkerne wurde durch weitere Warmluftzufuhr bei etwa 35 "C - 45 OC gehalten. Zum Schluß wurden die Filmtabletten im geschlossenen Kessel noch 5 Minuten bewegt, wobei ein glänzender Schutzüberzug entstand.
Die überzogenen Tabletten zerfallen in Wasser und künstlichem Magensaft innerhalb von etwa 15 Minuten.
3. Analog zu Beispiel 1 wurde eine Suspension verarbeitet, die als Bindemittel ein Copolymerisat aus 70 Gewichtsteilen MethyBmethacrylat und 30 Gewichtsteilen ,Methacrylsäure enthielt. Es wurden Tabletten erhalten, die in künstlichem Magensaft (nach USP) innerhalb von 1 Stunde nicht zerfallen, sich aber in künstlichem Darmsaft bei pH 7,5 nach 30 Minuten auflösen.
4. In 200 g eines wäßrigen Emulsionspolymerisats aus 70 Gewichtsteilen Äthylacrylat und 30 Gewichtsteilen Methylmethacrylat wurden 20 g eines sprühgetrockneten Pulvers aus einem Copolymerisat aus je 50 Gewichtsteilen Mothylmethacrylat und Methacrylsäure suspendiert und in einem Wirbelschichtgerät auf 1 kg Ethylefrin-Pellets von 0,8 - 1 2 mm Durchmesser aufgesprüht.
Die Zulufttemperatur betrug 45 OC, die Ablufttemperatur 30 - 35 OC. Die'überzogenen Wirkstoffpellets zeigen in künstlichem Magensaft eine über 2 Stunden retardierte Wirkstoff-Freigabe.

Claims

Bindemittel für Arzneimittelüberzüge Patentansprüche 1. Verwendung eines durch Sprühtrocknen aus einer wäßrigen Kunststoffdispersion gewonnenen Pulvers eines physiologisch unbedenklichen, in organischen Lösungsmitteln löslichen Vinylcopolymerisats, wobei am Aufbau des Vinylcopolymerisats als wasserlösliche urlgesättigte Verbindungen äthylenisch ungestittigtc polymerisierbare Mono- oder Dicarbonsäuren oder deren Salze, Amide, Hydroxyalkylester, Monoalkylamino-oder Dialkylaminoester oder Monoalkylamino- oder Dialkylaminoalkylamide oder die wasserlöslichen Salze oder Quaternierungsprodukte der genannten Aminogruppen enthaltenen Verbindungen oder Vinylpyrrolidon oder ein N-Vinylimidazol und als eine oder mehrere ungesättigte, wasserunlösliche Homopolymerisate ergebende Verbindungen ein Styrol, Vinylacetat, ein Olefin oder vorzugsweise ein Alkylester der Acryl- oder Methacrylsäure mit 1 bis 10 C-.4tomen im Alkylrest beteiligt sind, das in einem Teil des Bereichs zwischen pH 1,5 und 8 wasserunlöslich und in einem .uleleren Teil dieses Bereichs in Wasser löslich oder quell.bar ist, als Bindemittel bei der Zubereitung von filmbildenden Uberzugsuiittellösungen für Arzneiformen nach Patent 25 12 238, dadurch gekennzeichnet, daß das durch Sprühtrochnen gewonnene Pulver in Form einer Suspension in einer wäßrigen Lösung eines Weichmachungsmittels für das genannte Vinylcopolymerisat angewendet und durch Erwärmen der Suspension in eine Oberzugslösung übergeführt wird.
2. Verwendungsverfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in der Suspension enthaltene Wasser beim Erwärmen wenigstens teilweise verdampft wird.
3. Verwendungsverfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension auf der Oberfläche der Arzneiform in eine Oberzugsmittellösung übergeführt wird.