DE3010751A1 - Verwendung von 9-chlor-7-(1h-tetrazol-5-yl)-5-oxo-5h(1h) benzopyrano(2,3-b) pyridin und seinen salzen und hydraten bei der behandlung von rheumatischen beschwerden - Google Patents

Verwendung von 9-chlor-7-(1h-tetrazol-5-yl)-5-oxo-5h(1h) benzopyrano(2,3-b) pyridin und seinen salzen und hydraten bei der behandlung von rheumatischen beschwerden

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DE3010751A1 DE19803010751 DE3010751A DE3010751A1 DE 3010751 A1 DE3010751 A1 DE 3010751A1 DE 19803010751 DE19803010751 DE 19803010751 DE 3010751 A DE3010751 A DE 3010751A DE 3010751 A1 DE3010751 A1 DE 3010751A1
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Als Salze werden erfindungsgemäß die Salze mit pharmakologisch verträglichen Basen verwendet. Spezielle Beispiele sind das Natrium-, Kalium-/ Ammonium- und Diäthylammoniumsalz.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sind in der DE-OS 2 521 980 beschrieben. In dieser Druckschrift ist ihre
Eignung als Antiallergika offenbart.
15
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen werden beispielsweise durch Cyclisierung von 2-[2-Chlor-4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenoxy]-nicotinsäure mittels Schwefelsäure hergestellt. Das Natriumsalz oder das Natriumsalz-pentahydrat schmilzt oberhalb 3000C.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können oral oder parenteral als solche oder in Form von Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapselpräparaten, Sirupen, Injektionspräparaten oder Guppositorien in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gegeben werden. Die Dosis hängt von der Schwere der Erkrankung, der Verbindung und der Reaktion auf den Arzneistoff ab. Die Tagesdosis für Erwachsene beträgt gewöhnlich etwa 10 bis 1000 mg in Einzeldosis oder Mehrfachdosis.
Die nachstehenden Versuche zeigen, daß die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wertvolle Antirheumatika darstellen. Bei diesen Versuchen wird 9-ChIOr-S-OXO-?-(1H-tetrazol-5-yl)-5H[1H]ben2opyrano[2,3-b]pyridin-natriumsalz-pentahydrat mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300 C (nachstehend als Verbindung I bezeichnet), als Wirkstoff verwendet.
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Versuch 1 Bestimmung der akuten Toxizität.
Die Verbindung I wird oral oder intraperitoneal Gruppen von
acht männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von jeweils etwa 200 g gegeben. Die akute Toxizität (LD50) wird nach der Probit-Methode nach einwöchiger Beobachtung berechnet. Es werden folgende Werte erhalten:
Tabelle I
Applikationsart LD50
oral >16 000 mg/kg
intraperitoneal 7 778 mg/kg
In gleicher Weise wird die akute Toxizität an Gruppen von jeweils zehn männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g bestimmt. Es werden folgende Werte
erhalten.
Tabelle II
Applikationsart LD50
oral > 16 000 mg/kg
intraperitoneal 9 278 mg/kg
Bei der Bestimmung der akuten Toxizität an Ratten und Mäusen
wurden keine Unterschiede bei den verschiedenen Geschlechtern beobachtet.
Versuch 2
Unterdrückung der Adjuvans-Arthritis im Rattenpfotenterit
Als Versuchstiere werden männliche, 8 bis 9 Wochen alte
Wistar-Ratten verwendet. Die Adjuvans-Arthritis wird nach der
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Methode von B. B. Newbould, Brit. J. Pharmacol., Bd. 21 (1963), S. 127, gesetzt. 17 Tage nach der subkutanen Injektion einer Suspension abgetöteter Tuberkelbazillen in Freund' schein Adjuvans in die linke Hinterpfote der Ratte wird die Schwere der Arthritis durch das Pfotenvolumen und den Arthritis-Wert bestimmt. Jede Versuchsgruppe der Ratten erhält oral die Verbindung (I), in der in der nachstehenden Tabelle angegebenen Dosis und über den angegebenen Zeitraum. Die Behandlung mit der Verbindung (I) zeigt eine signifikante Hemmung der Adjuvans-Arthritis bei den Ratten. Eine signifikante Hemmung der Zunahme des Pfotenvolumens wird am 3. und 17. Tag nach der Injektion nicht beobachtet. Deshalb zeigt die Verbindung (I) keine antiphlogistische sondern nur eine Antiarthritis-Wirkung.
Tabelle III
Gabe des Arzneistcffs , Tage vor und nach der
Adjuvans-Injektion		 Arthritis-Wert injizierte Pfote -21 bis +16
Dosis, mg/kg/Tag Hinter-
pfocen-
volumen		 nicht injizierte Pfote 5O
Zahl der Ratten pro Gruppe 8
% Hemmung 60*)
3
74*
Anm,: 1) Nach der Adjuvans-Injektion in eine Pfote entwickelt sich eine entzündliche Schwellung und Läsion in den anderen drei Pfoten und im Schwanz. Die Schwere der Läsion der drei Pfoten und des Schwanzes wird nach einer von 0 bis 3 reichenden Skala bemessen. Die Schwere der Läsion in der injizierten Pfote ist nicht eingeschlossen.
*) P<^0,05 signifikant gegenüber dem Kontrollwert.
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Versuch 3 eHhimmung der Aktivität bei der Antikörperbildung
6 Wochen alte weibliche Mäuse des BALB/C-Stammes werden durch
intraperitoneale Gabe von 5 χ 10 Schaferythrozyten sensibilisiert. Die Verbindung (I) wird am gleichen Tage und am nächsten Tage nach der Sensibilisierung oral gegeben. Am 4. Tag nach der Gabe des Antigens wird Blut aus der Carotis entnommen und das Serum gewonnen. Die Bestimmung.des Serum-Agglutinationstiters wird nach der Methode von Waltz et al.,
J. Pharmacol. Exp. Therap., Bd. 178 (1971), S. 223, durchgeführt, um die 19S und 7S-Antikörpertiter zu bestimmen.
Aus der nachstehenden Tabelle ist ersichtlich, daß die Verbindung (i) die Bildung von 19S Antikörpern hemmt und die Bildung von 7S Antikörpern beschleunigt.
Tabelle IV
Behandlung Dosis, rag/kg Zahl der Tiere Serum-Aqqlutinationstiter (log 2) 7S + SE 19S + SE
Blindversuch O 6 2,0 +_ O 6,3 + 0,3
Verbindung (I) 30 6 3,0 +_ 0,3**) 5,1 _+ 0,5*)
Anm.: *) P < 0,05
**) P < 0,01 (signifikanter Unterschied im Vergleich
zum Blindversuch)
Hierauf wird die Stärke der sekundären Immunantwort nach zweimaliger Gabe des Antigens bestimmt.
6 Wochen alte weibliche Mäuse des BALB/C-Stammes werden durch intraperitoneale Gabe von 5 χ 10 Schaferythrozyten sensibilisiert. Nach 21 Tagen wird in gleicher Weise sensibilisiert. 4 Tage darauf wird Blut entnommen und auf die vorstehend beschriebene Weise werden die 7S- und 19S-Antikörpertiter im
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Serum bestimmt. Die Verbindung (I) wird oral am Tag der ersten Sensibilisierung und am nächsten Tag gegeben. In diesem Fall ist die Bildung von 19S-Antikörpern inhibiert und die Bildung von 7S-Antikörpern beschleunigt. Dies ist aus der nachstehen-
5 den Tabelle ersichtlich.
Tabelle V
Zahl der Tiere Serum-Agglutlnationstitor _(lpg 2) 7S + SE 19S + SE
6 7,5 +_ 0,5 2,6 +_ 0,2
6 9,1 _+ 0,4*) 1,8 +_ 0,1*)
6 9,0 jl· 0,5*) 1,5 _+ O,l**)
6 9,1 +_ 0,6*) 1,0 +_ 0, 3**)
Anm.: *) P < 0,05
**) P<"0,01 (signifikanter Unterschied im Vergleich zum Blindversuch).
Der rheumatische Faktor bei Patienten mit chronischem Gelenkrheumatismus gehört zu den Immunglobulinen und besteht zur Hauptsache aus IgM (19S). Es wird angenommen, daß der IgM-rheumatische Faktor eine wesentliche Rolle beim Auftreten der Arthritis spielt. Dementsprechend wird angenommen, daß die Verbindung (I), die die Bildung von 19S-Antikörpern hemmt, die Bildung von IgM-rheumatischem Faktor bei Patienten mit chronischem Gelenkrhematismus unterdrückt und deshalb eine antirheumatische Wirkung entfaltet.
Behandlung Dosis,
mg/kg
Blindversuch 0
Verbindung (I) 0,3
Verbindung (I) 3
Verbindung (I) 30
Versuch 4
Bestimmung der Aktivität gegenüber dem reticulo-endothelialen System
Funktion des In zahlreichen Fällen ist die/reticulo-endothelialen Systems bei Patienten mit Rheumatismus verringert; vgl. B.D. Williams et al., Lancet, 2, S. 1311 (1979). Deshalb wird die Wirkung
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— "7 —
der Verbindung (I) bei Mäusen geprüft, bei denen die Punktion dos reticulo-endothelialen Systems experimentell herabgesetzL· wurde.
Die Funktion des reticulo-endothelialen Systems wird an männlichen Mäusen des ICR/JCL-Stammes nach der Kohlenstoff-Clearance-Methode von Halpern et al., Brit. J. Exp. Pathol., Bd. 34 (1953), S. 426, bestimmt. Die Ergebnisse werden in üblicher Weise durch den Phagocytenindex (K) wiedergegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefasst.
Tabelle VI
Behandlung Dosis
(mg/kg)		 0 Zahl der
Tiere		 Phagocytenindex (K)
Vergleich 50 (i.p.) 13 0,0488 +_ 0,0021**
Carrageenin 50 (i.p.) 12 0,0231 +_ 0,0041
Carrageenin 30 (p.o.) 10 0,0514 + 0,0083**
Verbindung (I)
** P<il0,01 (signifikanter Unterschied im Vergleich zu Carrageenin)
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß der Phagocytenindex signifikant vermindert ist, wenn Crrageenin 24 Stunden vorher verabfolgt wird. Diese Verminderung wird durch gleichzeitige Gabe der Verbindung (I) zusammen mit Carrageenin signifikant unterdrückt. Dementsprechend wird angenommen, daß die Verbindung (I) die Funktion des reticulo-endothelialen Systems wieder herstellen kann, die bei Patienten mit chronischem Gelenkrheumatismus verringert ist.
Versuch
Aus dem nachstehenden klinischen Versuch ist ebenfalls ersicht-
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ι— —
lieh, daß die erfindungsgemäß verwendete Verbindung ein sehr gutes Antirheumatikum darstellt.
Bei dem Patient handelt es sich um eine 53 Jahre alte Frau mit Gelenkrheumatismus im rechten Unterkiefer. Die Patientin leidet an Schmerzen im rechten Unterkiefer und hat Schwierigkeiten bei der Öffnung und Schließung des Mundes.
Vor der Gabe der Verbindung (I) ist der Serum RA-Test positiv (++) und es kann eine geringe Zunahme des IgG FcR T Zellverhältnisses beobachtet werden. Es werden jedoch keine speziellen Abweichungen beim Blutdruckwert, Elektrocardiogramm und bei allgemeinen klinischen Tests festgestellt.
^5 Die Verbindung (I) wird der Patientin oral in einer Tagesdosiit; von etwa 240 mg während etwa 4 Monaten in Kombination mit. drei Tabletten von jeweils 25 mg Dichlophenac-Natrium gegeben. Einen Monat nach Beginn der Therapie hat sich der RA-TesL von ++ auf + verbessert und gleichzeitig sind die Schmerzen im
Kiefergelenk und bei der öffnung und Schließung des Mundes verringert. 6 Monate nach Beginn der Therapie ist der RA-Test negativ. Durch die Gabe der Verbindung (I) ist eine Zunahme von IgG, eine Zunahme des Lymphozytenverhältnisses und eine Verminderung des IgG FcR T Zellenverhältnisses zu
beobachten. Es werden keine speziellen Abweichungen bei anderen Leberfunktionstests beobachtet. Ferner werden keine Nebenwirkungen beobachtet.
Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß sich die Verbindung
(I) zur Behandlung von chronischem Gelenkrheumatismus eignet, da durch sie die klinischen Symptome des chronischen Gelenkrheumatismus sowie auch verschiedene immunologische Parameter verbessert werden.
Herstellung von Tabletten
40 g pulverisierte Verbindung (I), 95,5 g Carboxymethylcellu-L 130032/0437 -'
lose-Calciunisalz, 20 g Lactose, 2 g Hydroxypropy Ice Hu lose, 2 g Talkum und 0,5 g Magnesiumstearat werden gründlich miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten mit einem
Durchmesser von 7,5 mm und einem Gewicht von 160 mg verpreßt. 5
Herstellung eines Magensaft-beständigen Granulats
25 g der Verbindung (I), 29,2 g Lactose, 13,6 g Carboxymethy1
cellulose-Calciumsalz, 1,4 g Polyvinylpyrrolidon sowie 0,6 g 10
Hydroxypropylcellulose werden in üblicher Weise mittels eines Siebs der lichten Maschenweite 1 mm granuliert. Das erhaltene Granulat wird mit einem Gemisch aus 14,5 g Hydroxypropy1-mcthylcellulose, 8 g eines Acrylsäuremethylester-Methacrylsäure-Copolymerisats sowie 2,5 g Castoröl dragiert.
lie rs te llung von Suppe si tor ien
40 mg der Verbindung (I) , 588 mg WitepsorE7I- und 400 mg Witepsol E1J- werden gründlich miteinander vermischt. Das Gemisch wird in einen Suppositorienbehälter abgefüllt.
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Claims (3)

VOSSIUSVOSSIUSVAUChINER · HEUNEMANN- RAUH SIEBERTSTRASSE A ■ 8OOO MÜNCHEN 86 · PHONE: (O8 9) 4-7 4O 75 C A ti I. Ft B EN ZOLPATENT MÖNCHEN -TELEX 5-29 453 VOPAT D u.Z.: P 570 (Vo/kä) Case: 521I6 YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan 10 " Verwendung von 9-Chlor-7-(iH-tetrazol-5-yl)-5-c benzopyrano[2,3-b]pyridin und seinen Salzen und Hydraten bei der Behandlung von rheumatischen Beschwerden " Priorität: 17. 1. 1980, Japan, Nr. 4 161/80 Patentansprüche
1. Verwendung von 9-Chlor-7-(1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-5H[1H] benzopyrano[2,3-b]pyridin und seinen Salzen und Hydraten bei der Behandlung von rheumatischen Beschwerden.
2. Verwendung von 9-Chlor-7-(1H-tetrazol-5-yl)-5-oxc-5H[1H] benzopyrano[2,3-b]pyridin-Natriumsalz-pentahydrat bei der Behandlung von rheumatischen Beschwerden.
3. Verwendung von 9-Chlor-7-(1H-tetrazol-5-yl)-5-oxo-[1H] 3Q benzopyrano[2,3-b]pyridin bei der Behandlung rheumatischer Beschwerden.
130032/0437 j
DE19803010751 1980-01-17 1980-03-20 Verwendung von 9-chlor-7-(1h-tetrazol-5-yl)-5-oxo-5h(1h) benzopyrano(2,3-b) pyridin und seinen salzen und hydraten bei der behandlung von rheumatischen beschwerden Granted DE3010751A1 (de)

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