DE3008027A1

DE3008027A1 - Verfahren zur anpassung des halogengehaltes halogenierter aliphatischer ether

Info

Publication number: DE3008027A1
Application number: DE19803008027
Authority: DE
Inventors: Kirsten Hansen; Ross C Terrell
Original assignee: Airco Inc
Current assignee: Airco Inc
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1980-03-03
Publication date: 1980-09-18
Also published as: DE3008027C2; GB2044263B; FR2451358B1; FR2451358A1; GB2044263A; IT8019982A0; IT1141220B; CA1129892A

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren, den Halogengehalt von halogenierten aliphatischen Ethern durch selektive Reduktion, d.h. Ersetzen des Halogensubstituenten am Ether durch Wasserstoff, einzustellen. Genauer gesagt, betrifft die Erfindung neue Verfahren und Verbesserungen bekannter Verfahren für die Herstellung bestimmter halogenierter aliphatischer Ether, die als Inhalationsanästhetica verwendet werden können.

Der halogenierte Ether 1,1,2-Trifluor-2-chlorethyl-difluormethylether CHF-OCFpCHFCl ist ein wertvolles Inhalationsanästheticum, Enflurane, das von Airco Inc., i'ontvale, New Jersey 076^+5, USA, hergestellt und unter dem Warenzeichen ETHRANE vertrieben wird. "¹Ds wird im folgenden als Enflurane bezeichnet.

Das zur Zeit zur Herstellung dieses Anas theticums verwendete Verfahren erzeugt eine Reihe von Fraktionen von Nebenprodukten, deren jede dadurch charakterisiert ist, dass sie mehr Chlor im Molekül enthalten als das gewünschte Anas the ti.cum. Eine solche Fraktion von Nebenprodukten enthält die Verbindung CF₂HOCf^CFCI₂, die vom gewünschten Produkt durch Destillation oder andere Trennverfahren nur sehr schwer abzutrennen ist, und die naturgemäss beim gegenwärtig verwendeten Verfahren einen Ausbeuteverlust darstellt.

Andere Fraktionen von Nebenprodukten fallen im gegenwärtig ausgeübten Verfahren als Sumpf-Fraktionen der Vakuum-Destillationen an. Diese Sumpf-Fraktionen enthalten die folgenden Bestandteile in unterschiedlichen Verhältnissen:

CH₂CIOCf₂CHFCI

CCl_g0CF₂CHFCl

CCl

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Gegenwärtig sind diese Produkte nutzlose Nebenprodukte, welche die Effizienz des gegenwärtig ausgeübten Verfahrens reduzieren.

Ein anderes wichtiges halogeniertes Ether-Anasthetic um ist l-Chlor-2-trifluorethyl-difluormethylether CF-CHCIOCHF, Isoflurane, welches von Airco Inc. hergestellt und unter dem Warenzeichen FORANE vertrieben wird. Es wird im folgenden als Isoflurane bezeichnet. Bei dem Verfahren zur Herstellung dieses Anästheticums muss Obacht gegeben werden, damit die Bildung von Nebenprodukten vermieden wird, und das jetzt ausgeübte Verfahren erreicht niedrige Umwandlungsraten zii dem gewünschten Produkt. Repräsentative Nebenprodukte, die anfallen, schliessen CF„CClpOCHFp ein, d,as in der Vergangenheit als nutzlos angesehen worden ist.

Die selektive Reduktion von halogenierten aliphatischen Ethern ist extrem schwer zu erreichen wegen der verschiedenen Reaktionen, welche Ether dieser Art gegenüber einem bestimmten Reaktanten oder mehreren Reaktanten zeigen. So gibt es drei wichtige Reaktionen, welche halogenierte aliphatische Ether in Gegenwart einer Base geben können.

Erstens kann eine Hydrolyse oder nukleophile Substitution eintreten. Dies ist eine Reaktion, in welcher das Halo^enatom durch OH, OR oder andere nukleophile Gruppen ersetzt werden kann, wie durch folgende Gleichung dargestellt:

B + R-O-R¹Cl > RO-R'-B + Cl

wobei B OH oder OR sein kann.

Zweitens kann Dehydrohalogenierung eintreten. In dieser Reaktion werden Wasserstoff und Halogen von benachbarten Kohlenstoffatomen unter Ausbildung einer Doppelbindung entfernt:

II Cl

I I »

RO-G -C-R > RO-C=C-R

if Ii

RR RR

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Dieser Reaktionstyp wird in US-PS 2 803 6&6 beschrieben, wo die folgende Reaktion auftritt:

4O°C
(CCl CHCl)₂ O + CpH₅OH + KOH > CCl₃ = CClOCCl = CClg.

Sie wird auch von Corley et al in 78 JACS 3^;4<39, 3^91 und 3^92 beschrieben, wie z.B. in der folgenden Vorschrift:

CH OCF₂CHFCl + KOH » CH₃OCF = CFCl

Rückfluss
22 Std.

Drittens kann selektive Reduktion stattfinden, wie in der vorliegenden Erfindung beschrieben. In dieser Reaktion wird das Halogen durch Wasserstoff ersetzt, wie in den Beispielen ausgeführt.

Damit die Reduktion stattfindet, darf der Ether keine Hydrolyse oder nukleophile Substitutionsrealction oder Dehydrohalogenierungsreaktion eingehen, welche schneller als die Reduktion sind. Zusätzlich darf Ether, welcher bei der Reduktionsreaktion gebildet wird, keine weiteren Reaktionen, insbesondere Dehydrohalogenierung, eingehen.

Damit eine selektive Reduktion stattfindet und keine Hydrolyse oder nukleophile Substitution oder Dehydrohalogenierung, müssen bestimmte Bedingungen erfüllt werden. Die Reaktionen der halogemierten Ether sind wenig erforscht worden und sind als äusserst unvorhersehbar angesehen worden. Die vorliegende Erfindung ist dadurch bemerkenswert, dass nur gewisse halogenierte Ether selektiv reduziert werden können, und dass die Reduktion selber selektiv ist.

Es ist gefunden worden, dass der selektive Ersatz eines Chlor- oder Bromsubstituenten in bestimmten halogenierten aliphatischen Ethern durch Wasserstoff dadurch erreicht werden kann, indem man einen der bestimmten substituierten Ether mit einem aliphatischen Alkohol und einer Base vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise,in Anwesenheit eines Katalysators zur Reaktion bringt. Das ersetzte Halogen

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kann an ein terminales oder innenstehendes Kohlenstoffatom gebunden sein.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann genau beschrieben werden als "Verfahren zum Ersetzen eines Halogensubstituenten in einem halogenierten aliphatischen Ether des Methyl-ethyl- oder Ethyl-Ethyltyps durch Wasserstoff, das darin besteht, dass man den halogenierten aliphatischen Ether der folgenden Formeln mit einem primären oder sekundären Alkanol und einer anorganischen Base zur Reaktion bringt:

a) CX₃OCY₂CZ₃

worin

CX₃ CP₃, CII₃, CH₂F, CF₂Cl, CF₂Br oder CHF_£ ist

und

CZ₃CY₂ CF₃CCl₂, CF₃CClBr, CF₃CBr₂, CFCl₂CF₂,

CFCl₂CFCl, CFCl₂CFBr, CFBrClCF₂, CFClBrCFCl, CFBrClCFBr, CCl CF., CFBr₃CF₂, CFBr₃CFCl, CFBr₃CFBr, CClTRrCF , CClBr₂CF₂ oder CBr₃CF₃ ist

oder

b) CX₃CY₂OCY₂CX₃

wobei mindestens eine der CX„CYp-G-ruppen

CF₃CCl₂, CF₃CClBr, CF₃CBr₂, CFCl₂CF₂, CFCl₂CFCl, CFCl₂CFBr, CFBrClCF₂, CFBrClCFCl, CFBrClCFBr, CCl CF₃, CFBr₂CF₂, CFBr₂CFCl, CFBr₃CFBr, CCl₃BrCF₃, CClBr₃CF₂ oder CBr₃CF₂ ist

und die andere CX„CY₂-Gruppe die gleiche Bedeutung haben kann oder

CF₃CII₂, CF₃CHF, CF₃CHCl, CF₃CHBr, CF₃CF₂,

CF₃CFCl, CF₃CFBr, CH₃CH₂, CHFCH₂, CHF₃CF₃, CFClCF₃, CF₃ClCFCl, CF₃ClCFBr, CF₃BrCF₃, CF₂BrCFCl, CF₂BrCFBr, CHFBrCF₂, CHClBrCF₂

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-S-

Es ist kein Stand der Technik bekannt, welcher das beanspruchte Verfahren offenbart oder nahelegt.

In Fluorine Chemistry Reviews von Metille und Burton, Seite beschreiben die Autoren die Dehalogenierung von CF_I zu CF^H, wobei KOH in einem Lösemittel hoher Dielektrizitätskonstante verwendet wird und sie sich speziell auf Ethanol beziehen. Die Anwendung der Reaktion, um CF^CFpI zu CF-CF-H zu dehalogenieren, wird ebenfalls diskutiert.

Die von Metille und Burton zitierte Quelle ist Banus et al., J. Chem. Soc. 1951» Seiten 6O bis 6k. Diese Veröffentlichung stellt fest, dass es bekannt ist, dass die C-I-Bindung in CF„I eine honolytische Spaltung eingehen kann, dass jedoch,ausser bei der Zersetzung, CF„C1, CF₃Cl₂ und CHF₂Cl "keine Reaktionen zeigen, welche die homolytische oder heterolytische Spaltung der Kohlenstoff-Chlor-Bindung zeigen". Ganz allgemein betont die Veröffentlichung, dass die Jod-Verbindungen einzigartig im Vergleich zu den entsprechenden Brom- oder Chlor-Verbindungen sind. Dies würde deshalb nicht die Anwendung des gleichen Reaktionstyps für die bromierten, chlorierten oder fluorierten Alkane und schon gar nicht die Ether nahelegen.

Young, US-PS 3 391 204 beschreibt in Beispiel 11 die Reaktion:

CF₀ClCF₀Cl + TEA ² ^ CF₀ClCF₀H

^{2 2} 100°C ^{2 2}

wobei TEA für Triethanolamin steht.

Beispiele 12 und 13 beschreiben im allgemeinen ähnliche Dehalogenierungen. Young sagt, dass Alkohol anwesend sein kann, bezeichnet jedoch den Alkohol als "inertes" Lösungsmittel, und seine Reaktion ging nicht bei Ethern, sondern nur bei halogenierten Alkanen.

In DE-PS 2 55^ 884 wurde die partielle Dechlorierung von F₂CHOCFC1CF₀C1, einem Ether, erreicht bei der Verwendung von Wasser

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stoff und einem Katalysator entweder aus Palladium oder aus einem komplexen metallischen Hydrid.

Einige Reaktionen, bei denen halogenierte Alkane beteiligt sind, sind in der Literatur beschrieben. US-PS 3 527 813 und 3 535 388 beschreiben die Einführung von Chlor und Fluor in halogenierte
Alkane.

Erfindungsgemäss wird ein halogenierter aliphatischer Ether als
Ausgangsmaterial, der aus einer begrenzten oben beschriebenen
Klasse halogenierter Ether ausgesucht ist, mit einem Alkanol und einer Base zur Reaktion gebracht, wobei ein Chlor oder ein Brom
selektiv durch Wasserstoff ersetzt wird. Dies ist eine recht bemerkenswerte Reaktion, weil sie eintritt, obwohl im selben Molekül

F F
-CF„ oder -C- oder F-C-Gruppen anwesend sind, wobei X Chlor oder

-J V" "V

-Λ. Λ Jw

Brom bedeutet. Dies ist auch eine sehr wertvolle Reaktion, weil sie spezifisch ist und die Umwandlung früher nutzloser Nebenprodukte in Wertprodukte gestattet und ausserdem ein neues Synthese-Werkzeug bietet.

Die beiden primären Gebiete des unmittelbaren wirtschaftlichen Interesses beziehen sich auf die Herstellung der beiden oben erwähnten Inhalationsanästhetiaa wie in folgenden beschrieben wird.

Der halogenierte Ether CFpHOCF_CFCl_? ist ein besonders unerwünschtes Nebenprodukt des zur Zeit durchgeführten Verfahrens zur Herstellung des Anästheticums Enflurane. Es wird durch das erfindungsgemässe Verfahren leicht in guter Ausbeute in Enflurane reduziert: CHF₂OCF₂CFCl₂ + CH„OH + NaOH

(I)
OCF

(Enflurane).

CHF₂OCF₂CPIFCi + NaCl +

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Bei Anwendung dieser Reaktion kann eine Fraktion von Produkten aus dem zur Zeit ausgeübten Verfahren zur Herstellung von Enflurane, welches dieses Nebenprodukt I enthält, dadurch veredelt werden, dass die Fraktion selber zur Reaktion gebracht wird, um das Nebenprodukt I in situ in Enflurane umzuwandeln. Das Enflurane selber, das in der Fraktion enthalten ist, wird durch die Reaktion nicht beeinflusst.

die
Zusätzlich können/anderen oben erwähnten halogenierten Ether-Nebenprodukte, welche als Sumpfphase gebildet werden, durch Destillation und Chlorierung weiterverarbeitet werden, wobei man eine Mischung erhält, welche einen hohen Anteil des Ethers CHClpOCFpCFClp enthält. Die Fluorierung dieses Ethers führt zu dem obigen I, welches dann erfindungsgemäss zur Reaktion gebracht werden kann, um mehr Enflurane zu erzeugen, wobei die Ausbeute über den gesamten Prozess und die Firtschaftlichkeit wesentlich verbessert werden.

Es sollte angemerkt werden, dass, wenn das verwendete Alkanol Methanol ist, 1,5 Mol pro Mol Ether erforderlich sind, so dass die Gleichungen oben und unten, welche Methanol verwenden, nicht ausgeglichen sind. Ursache dafür ist, dass Fethanoi die Cannizzaro-Reaktion eingeht. Wenn andere geeignete Alkanole verwendet werden, welche die Cannizzaro-Reaktion nicht geben, erfordert die Reaktion 1 ?'ol des Alkanols je Mol reagierenden Ethers.

Bei dem Verfahren zur Herstellung von Isoflurane wird CF-CHpOCHF_p chloriert unter Bildung von CF^CHClOCIIFp, Isoflurane. Jedoch muss die Chlorierung mit niedrigen Konversionsraten durchgeführt werden, um die Bildung grosser Mengen des Nebenproduktes CF-CCl₂OCHF₂ zu vermeiden. Dieses Nebenprodukt kann jedoch nunmehr in Isoflurane wie folgt reduziert werden:

CF₃CCl₂OCHF₂ + NaOH + CH₃OH > CF₃ CHClOCHF₂ +

NaCl + CH₂O.

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Nur eine begrenzte Anzahl halogenierter Ether kann der erfindungsgemässen selektiven Reduktion unterworfen werden.

Was die oben abgegrenzten Ether der allgemeinen Formel CX-OCY₂CZ,, anbelangt, so wurden die Ether, welche für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet sind, aus einer sehr grossen Anzahl halogenierter Ether dos Methyl-ethyl-Typs aufgrund verschiedener Regeln ausgesucht. Diese Regeln schliessen solche halogenierten Methyl-ethyl-Ether aus, die aufgrund von Nebenreaktionen nicht geeignet wären, sei es vor oder nach der Reduktion. Es handelt sich um folgende Re ,το In:

1. Keine OCY^CZ^-Gruppe kann die Konfiguration O-CH-CX· haben, wobei X¹ gleich Br oder Cl ist, da diese Verbindungen in Anwesenheit von Basen wahrscheinlich TCi* abspalten und -O-C=C bilden wurden. (CF OCHFCF₀Rr und CF„OCHFCF₂C1 mögen Ausnahmen dieser Regel sein, liegen aber nicht im Rahmen der Erfindung).

2. Keine OCY„CZ„-Gruppe soll mehr als ein Wasserstoff am Ω-Kohlenstoff tragen, es sei denn, CY„ ist CH₂ oder CF„; d.h. wenn zwei der Z gleich H sind, dann muss CY„ gleich CH„ oder CFp sein. Andernfalls wären die halogenierten Ether nicht nur unbeständig gegen Basen, sondern einige würden sich spontan zersetzen.

3. Innerhalb der OCY„CZ--Gruppe müssen entweder zwei Chlor, zwei Brom oder ein Chlor und ein Brom an einem der Kohlenstoffatome sitzen, andernfalls wird die Verbindung nicht reduziert.

Die ersten beiden Regeln eliminieren solche halogenierte Ether, welche in der erfindungsgemässen Reaktionsmischung instabil sind. Die dritte Regel engt die Ether, die die Auswahl durch Regeln und 2 passiert haben, auf solche, die reduziert werden können und eliminiert zusätzlich die reduzierten Verbindungen, welche in Anwesenheit der Base in der Reaktionsmischung nicht stabil wären. Die Anwendung dieser Regeln limitiert natürlich die Zahl der

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halogenierten Ether stark, welche für das erfindungsgemässe Reduktionsverfahren verwendbar sind.

Die gleichen Überlegungen können angewendet werden, um die halogenierten Ether des Ethyl—ethyl—Typs herauszufinden, welche geeignet sind, das erfindungsgemässe Verfahren durchzuführen.

Der Alkanol—Reaktionspartner ist ein primärer oder sekundärer Alkohol, vorzugsweise ein Alkanol mit 1 bis h Kohlenstoffatomen (d.h. ein niedriges Alkanol), jedoch können Allcanole jeder Ketten— länge bis etwa 12 Kohlenstoffatome verwendet werden, und man kann davon ausgehen, dass sie wirksam sind. Man kann jedoch auch mit noch höheren Alkoholen arbeiten. ¥asserlösliche Alkohole sind bevorzugt. Das Alkanol kann substituiert sein, ist es jedoch aus wirtschaftlichen Gründen vorzugsweise nicht, !fahrend Methanol und Ethanol wegen ihrer Ztiganglichkeit und aus Kostengründen gexiTÖhnlich bevorzugt sind, sind auch Isopropanol und sec-Butanol verwendbar und leicht erhältlich.'

ein in dem Alkanol gelöstes Alkalimetall, Die Base kann sein:/ein Alkali— oder TDrdalkalihydroxid, trocken oder in wässriger oder alkoholischer Lösung; jedes stark basische Material, das die erwünschte Reaktion nicht stört. Natriumhydroxid, Natriummethylat, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Calciumhydroxid sind Beispiele geeigneter basischer Materialien. Ammoniak und Natriumcarbonat sind in vielen Reaktionen verwendbar.

Katalysatoren sind im allgemeinen nicht wesentlich, aber für viele einzelne Reaktionen nützlich, um die Reaktionsgeschwindigkeiten, die Ausbeuten oder beides zu verbessern. Der Katalysator, in fein verteilter oder anderer geeigneter Form, kann ein metallenthaltender (in den meisten Fällen vorteilhafterweise ein mehrfachvalentes Metall enthaltender) Katalysator sein, insbesondere ein kupferenthaltender Katalysator wie metallisches (elementares) Kupfer oder ein Kupfersalz einer anorganischen oder organischen Säure, z.B.

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Kupferchlorid, -bromid, -nitrat, -acetat, -propionat usw.; oder entsprechende Salze von Silber, Kobalt, Zinn, Mangan, Nickel, Eisen, Molybdän, Chrom, Antimon, Vanadin und ähnliches, oder die erwähnten mehrfachvalenten Metalle in elementarer Form oder Legierungen daraus untereinander oder mit anderen Metallen. Bevorzugt wird ein kupferenthaltender Katalysator, speziell elementares Kupfer in Pulverform oder ein Kupfersalz verwendet. Im allgemeinen führt die Verwendung eines Katalysators, bestehend beispielsweise aus einem oder mehr der oben bezeichneten Metalle oder deren anorganischer oder organischer Salze,zu höheren Konversionsraten, kürzeren Induktionszeiten und niedrigeren Arbeitstemperaturen.

Bevorzugte Katalysatoren schliessen nicht nur die feinverteilten Metalle, Metallsalze, sondern auch Amine und deren Mischungen mit Metallpulvern und Metallsalzen ein. Die besonders bevorzugten Katalysatoren sind Mischungen aus Kupferchlorid mit Triethanolamin. Andere geeignete Amine, die verwendet werden können, schliessen je nach der betreffenden Reaktion folgende ein:

Methylamin (Monomethylamin) Hexamethylentetramin

Dimethylamin Ammoniumchlorid

Diethylamin Benzyl-trimethyl-atnmoniuin-methoxid

Triethylamin Ethylendiamin

Isopropylamin Triethylentetramin

Di-n-propylamin Ν,Ν,Ν-trimethyl-ethylendiamin

Piperidin N,N—diethylendiamin

Morpholin 1,2-cyclohexylen-dinitrilo-essigsäure

Monoethanolamin „„..,,. ,

^. ., , . 3-DxiTiethylamxno-propylamxn

Diethanolamin „,, , ,. . . , ^J

„ . . Ethylen-dxamxn-tetraessxgsaure

Anilin Diazo-bicyclo-(2,2,2,)-octan

Pyridin N-(2-Amino-ethy^-morpholin .

Das Alkanol und die Base sollten im Überschuss über die für die Durchführung der erwünschten Reduktion des Ethers theoretisch erforderlichen Menge angewendet werden. Das Alkanol kann sowohl als Reaktionspartner als auch als Lösungsmittel fungieren und kann deshalb in wesentlichem Überschuss anwesend sein. Die Grenzen werden durch praktische Überlegungen der Reaktionskinetik, der Leichtigkeit, das Produkt zu gewinnen^und der Energieeinsparung bestimmt.

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Die Reaktionstemperatur hängt von den speziellen verwendeten Reaktionspartnern ab und kann z.B. von etwa O C bis etwa 100 bis 120 C oder höher und bevorzugt von etwa 20 C bis etwa 80 C reichen. Die Temperatur und/oder der Druck werden vorteilhafterweise so gewählt, dass das Reaktionsgemisch während der Reaktion in flüssigem Zustand ist. Die Reaktion ist exotherm und kann nach dem Anspringen Kühlung erfordern, je nach den zur Verfugung stehenden Apparaten und anderen Bedingungen.

Die Reaktionszeit ist nicht wichtig, da man es bevorzugen mag, die Reaktion eine relativ kurze Zeit mit einem relativ niedrigen Umsatz laufen zu lassen, anstatt die Reaktion im wesentlichen bis zur Beendigung durchzuführen. Im allgemeinen hängt die Reaktionszeit von den speziellen Reaktionspartnern, der Reaktionstemperatur, der ¥irksamkeit des Katalysators oder des Katalysatorsystems (sofern angewendet) und anderen Beeinflussfaktoren ab. Im allgemeinen sind nur wenige Stunden, bis etwa 30, angemessen, um eine brauchbare Ausbeute zu erzielen.

Der angewendete Druck hängt in erster Linie von den einzelnen verwendeten Reaktionspartnern ab. Die Reaktion kann bei Normaldruck durchgeführt werden. Der angewendete Druck scheint keinen wesentlichen Effekt auf den Reaktionsverlauf zu haben.

Das Produkt kann durch jede geeignete Art aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Normalerweise ist das Produkt in Fässer unlöslich und wird durch eine Wasserwäsche, welche alle wasserlöslichen Reaktionsprodukte und Nebenprodukte entfernt, ausgefällt.

Zur weiteren Erläuterung sind in den folgenden Beispielen einige Ausführungsformen dargestellt. Alle Temperaturen sind in C und alle Mengen und Prozentsätze, soweit nicht anders angegeben, beziehen sich auf das Gewicht.

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Beispiel 1 Herstellung von Isoflurane

CF₀CCl₀OCHF₀ + NaOH + CH₀OH ^CuC12 > CF_oCHC10CHF_o (isoflurane) 3 2 2 3 TEA '3 2

Eine Mischung von CF₀CCl₂OCHCl₂ (kk g, 0,2 Mol), 50 ''O wässriger Natriumhydroxidlösung (20 g, 0,25 Mol), M.ethanol (1OO ml), CuCIp (1 g) und Triethanolamin (1 g) wurde 5 Stunden am Rückfluss gekocht und dann in Wasser gegossen. Die in Wasser unlösliche Schicht wurde gaschromatographisch untersucht. .Sie enthielt 16 ⁰Ja nicht umgesetztes CF₀CCl₂OCHF , 25 ⁰O Methanol und 5k ^p/o CF CHClOCHF₂ f Tsof l\irane) .

Beispiel 2 Andere Ausgangsether mit Katalysatoren

Beispiel 2A Herstellung von Enflurane

CIIf₀OCF₀CFCI₀ (iaterial 2) + NaOH + CH₀OH =?T7 5*

CHF₂OCF₂CHFC1 (15nf lurane)

Eine T-ischung von CIIF OCF CHCl {kh g, 0,2 T'ol), 50 '' wässrigem Natriumhydroxid (20 g, 0,25 FoI), Methanol (100 ml), CuCl₂ (l g) und Triethanolamin (l g) wurde 7 Stunden am Rückfluss gekocht und dann in 'fässer gegossen. Das erhaltene wasserunlösliche Produkt {3h g) wurde gaschromatographisch untersucht. Es bestand aus 77 ^c'° nicht umgesetzten CnF₂OCF₂CFCl₂ (Material 2) und 18 "Ό CHF₂OCF₂CHFC1

^vaterial 2 kann in einer Destillation als Sumpfprodukt vom Enflurane· produkt abgetrennt werden, um es in den Prozess zurückzuführen. Das Destillat Enflurane kann in gereinigter Form als Inhalationsanästheticum verwendet werden.

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Beispiel 2B Reinigung von Enflurane

Ein Reaktionsprodukt, das Enflurane zusammen mit etwa 5 ⁰A Materi-

enthielt
al 2/i wurde wie folgt gereinigt:

Eine Mischung von CHF₂OCF₂CHFCi (95,6 g) und CHF₂OCF₂CFCl₂ (k_tk g) , Methanol (15 ml), Kupfer (l g), Ethanolamin (6 g) und Natriumhydroxidplätzchen (8g) wurde 5 Stunden am Rückfluss gekocht und dann mit Wasser gewaschen. Das in Wasser unlösliche Produkt (88,9 g) war nach gaschromatographischer Analyse zu 99,7 °/° reines CHF₂OCf₂CHFCI, ohne dass CHF₂OCF₂CFCl₂ anwesend war.

Beispiel 2C Herstellung von Enflurane mit Katalysator

Eine Mischung von CHF₂OCF₂CFCl₂ (22 g, 0,1 Mol), Methanol (50 ml),

50 ^c!n wässriger Natriumhydroxidlösung {2h g, 0,3 Mol), Ethanolamin (6 g) und Kupfermetall (1 g) wurde Zk Stunden am Rückfluss gekocht.

Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und ergab 10,9 g in Wasser unlösliches Produkt, das nach gaschromatographischer Analyse zu 90 ⁰Io CHF₂OCF₂CHFCi war. Unverändertes Ausgangsmaterial war nicht vorhanden.

Wenn diese Vorschrift wiederholt wurde, lediglich unter Anwendung von 75 ml Methanol statt 50 ml, betrug das in Wasser unlösliche Produkt 10,6 g, was als nicht signifikanter Unterschied angesehen wird.

Beispiel 3 Anderer Ausgangsether

Beispiel 3A Herstellung in kleinem Masstab

CF₂CIOCF₂CFCi₂ + NaOH + CH„0H ^CuC1^^. CF ClOCF CHFCl (Produkt 3)

TEA

Eine Mischung von CF₂C1OCF₂CFC1₂ (25,3 g, 0,1 Mol), Methanol (50 ml),

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50 % wässrigerNatriumhydroxidlösung (16 g, 0,2 Mol), Triethanolamin (lg) und CuCIp (lg) wurde 19 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen. Man erhielt 19g in Wasser unlösliches Produkt. Es wurde gaschromatographisch analysiert und erwies sich als etwa 91 # CF₂C1OCF₂CHFC1 (Produkt 3).

Produkt 3 ist als Lösemittel und Entfettungsmittel anwendbar.

Beispiel 3B Herstellung in grösserem Masstab '

Die Reaktion wurde in grösserem Masstab wie folgt wiederholt, wobei auch das Produkt eingehender charakterisiert wurde:

Eine Mischung von CFgClOCFgCFClg (253 St ! Mol), Methanol (750 ml), 50 % wässrigen Natriumhydroxid (120 g, 1,5 Mol), CuCl₂ (10 g) und Triethanolamin (10 g) wurde 2k Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Ablauf dieser Zeit hatten, wie titrimetrisch bestimmt wurde, 85 ^c/o des Natriumhydroxids reagiert. Die Reaktionsmischung wurde destilliert. Sie ergab 280 g Produkt mit Kp 53 bis Gk , das nach Waschen mit Wasser 2O't g ergab mit einem Gehalt von 69 '"/0 CF₂CIOCF₂CHFCi (Produkt 3) und 27 ^r'> nicht umgesetztes Cf₂CIOCF₂CFCI Ersteres wurde noch einmal destilliert, wobei man CF₂C1OCF₂CHFC1 (Produkt 3) mit Kp 64° erhielt, welches durch sein NMR-Spektrum identifiziert wurde.

Beispiel k

Anderer Ausgangsether
CF CCl₂OCF₂Cl + NaOH + CH₃OII ^- CF₃CHClOCFgCl (Produkt k)

Sine Mischung von CF„CC1 OCF₀Cl (50 g, 0,2 Mol), !»'ethanol (IOO ml),

wässriger ^ ,7 ^s , ^ 50 Jo,'Natriumhydroxidlösung (48 g, 0,6 Mol), CuCl₂ (2 g) und Triethanolamin (2 g) wurde 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen und ergab 3k g in

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¥asser unlösliches Produkt, das gaschromatographisch untersucht wurde und sich, als 79 ^cß> CF_CHC1OCF₂C1 (Produkt 4) erwies, welches als Lösemittel und Entfettungsmittel anwendbar ist.

In einem anderen Ansatz ergab eine Mischung gleicher Zusammensetzung nach 68 Stunden Rückflusskochen eine grossere Menge an Produkt 4.

Jn einem weiteren Ansatz ergab eine Reaktionsmischung gleicher Zusammensetzung, mit der Ausnahme, dass Natriumhydroxid in einer Menge von 24 g (0,3 Mol) anwesend war, nach 4 Stunden Rückflusskochen ein Produkt, das über 90 °!o an Produkt 4 enthielt.

Beispiel 5 Ausgangsether mit 4 Kohlenstoffatomen

CF_CC1_?OCHC1CF„ + NaOH + CH₀OH ^CuC12 ^ CF_oCHC10CHClCF„ (Produkt 5) ^{J J} -5 TEA ^{J J}

Eine Mischung von CF-CCI₂OCHCICf (15 g, 0,053 Mol), 50 °/o wässriger Natriumhydroxidlösung (6,4 g, 0,08 Mol), Methanol (50 ml), CuCl₂ (0,l g) und Triethanolamin (0,l g) wurde 4 Stunden am Rückfluss gekocht und dann in ¥asser gegossen. Das in !fässer unlösliche Produkt (1O g) wurde gaschromatographisch untersucht und erwies sich, als 48 # CF CHC10CHC1CF« (Produkt 5) (dl-Form), 38 °/o CF₀CHCIOCHCICF^ (meso-Form) und 8 So unumgesetztes Ausgangsmaterial. Produkt 5 ist als Lösemittel und Entfettungsmittel anwendbar.

Beispiel 6 Begrenzung des Ausgangsethers

Eine Mischung von CF„CHC1OCF₂C1 (5,4 g, 0,025 Mol), Methanol (10 ml), 50 ^c/o wässriges Natriumhydroxid (4 g, 0,05 Mol), CuCl₂ (0,25 g) und TEA (0,25 g) wurde über Nacht am Rückfluss gekocht. Das in ¥asser unlösliche Produkt (2 g) wurde NMR-spektroskopisch untersucht. Das Spektrum zeigte ein Multiplett (6 Peaks) um 5»8 und zwei CH₀O-Singuletts. Keines der für -OCHF₂ erwarteten Tripletts war vorhanden. Daraus wird geschlossen, dass dieser Ausgangsether nicht erfindungsgemäss selektiv reduziert wird.

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Die Erfindung: bietet eine wertvolle, spezifische Technik, den Halogengehalt eines halogenierten aliphatischen Ethers durch ein selektives Reduktionsverfahren zu modifizieren, durch welches ein bestimmter Halogensubstituent durch einen Wasserstoffsubstituenten substituiert wird. Das Verfahren gestattet es auf diese Weise, bisher nutzlose halogenierte aliphatische Ether in Materialien umzuwandeln, welche entweder per se zu verwenden sind, oder welche durch weitere Verarbeitung in direkt brauchbare Materialien umgewandelt werden können.

Die Erfindung ist besonders wertvoll in Verbindung mit der Produktion des Anastheticums Enflurane, da es nicht nur die Umwandlung eines ,Tr^!isi5eren NebenprodukteSjHCFpOCFpCFClp, in das gewünschte Produkt, das .Ynh'stheticur.i linflurane, erlaubt, wie in Beispiel 2 beschrieben, welches an und für sich ein wichtiger technischer Fortschritt ist, ausserden aber auch die vorher bestehende Notwendigkeit beseitigt, dieses i aterial von der Produktfraktion, welche "3nflurane enthielt, abzutrennen (eine schwierige Aufgabe wegen der vielen physikalischen und chemischen Ähnlichkeiten zwischen diesen en und der Nähe ihrer Siedepunkte)·

So werden bei der Umwandlung von Nebenprodukten aus der Herstellung ■von 'Dnflurane die Sumpffraktionen chloriert, wobei man eine Mischung erhält, welche einen hohen Anteil der Verbindung CHCIpOCFpCFCIp enthält. Die Fluorierung dieser Verbindung liefert CFpHOCFpCFClp, welches nach dem erfindungs<Temässen Verfahren in Enflurane reduziert werden kann, wie in Beispiel 2 beschrieben.

Das erfindungsgemässe Verfahren hat den Vorteil, hochspezifisch zu sein, in dem Sinn, dass nur wenige unerwünschte Materialien im erhaltenen Reaktionsgemisch auftreten. Die Aufarbeitung der Produkte und die Reinigung sind dadurch erleichtert und weniger teuer. Die vielen nutzlosen Nebenprodukte, welche bei dem gegenwärtig ausgeübten

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Verfahren entstehen, werden entweder mit dem neuen anwendbaren Synthesewerkzeug vollständig· vermieden, oder ihre Menge und Anzahl werden reduziert.

Das Verfahren bietet neue ¥ege, wertvolle Materialien zu synthetisieren und bietet zusätzlich einen lieg·, gegenwärtig nutzlose oder ungewöhnlich halogenierte Nebenprodukte in wertvolle Zwischenprodukte umzuwandeln.

Während die Erfindung hiermit durch Bezugnahme auf die Einzelheiten bevorzugter Ausführungsformen offenbart worden ist, ist damit gemeint, dass die Offenbarung in beispielhafter ¥eise beabsichtigt ist, und daran gedacht, dass Modifizierungen im Verfahren gemacht werden können, die im Sinne der Erfindung und der Reichweite der Ansprüche liegen.

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Claims

PATENTANWÄLTE

MANITZ, FINSTERWALD & QRÄMKOW

AT¹ICO, Tnc.

'!urray TTi 11

Yew Providence, New Jersey O797'i TJ S A

DEUTSCHE PATENTANWÄLTE

DR GERHART MANITZ DiPL -phvs

MANFRED FINSTERWALD DlPL -ING . DIPL -WlRTSCH -ING

WERNER GRAMKOW DiPL ing DR. HELIANE HEYN dipl -Chem

BRITISH CHARTERED PATENT AGENT

JAMES G. MORGAN B SC [Phys ). d M S

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE MANDATAiRES AGREES PRES L OFFICE EUROPEEN DfcS BREVETS

Fiinchon, den 3.3.1980 T/Ve - A 321U

Verfahren zur Anpassung des Halogengehaltes halogenierter aliphatischer Ether

Pat en tansprüche

C 1.j Verfahren, einen Halogensubstituenten in einem halogenierten aliphatischen Ether des Methyl-ethyl- oder Ethyl-ethyl-typs durch Wasserstoff zu ersetzen, dadurch gekennzeichnet, dass mit einem primären oder sekundären Alicanol und einer anorganischen Base ein halogenierter aliphatischer Ether der folgenden Formel zur Reaktion gebracht wird:

a) CX₃OCY₂CZ₃

worin

CX die Bedeutung CF₃, CH₃, CH₃F, CF₂Cl, CFgBr oder CHF₂ hat

und

die Bedeutung CF₃CCl₂, CF CClBr, CF CBr₃₁

CFCl₂CFCl, CFCl₂CFBr, CFBrClCF₂, CFClBrCFCl CFBrClCFBr, CCl₃CF₂, CFBr₂CF₂, CFBr₂CFCl, CFBr₂CFBr, CCl₂BrCF₂, CClBr₂CF₂ oder CBr CF₂ hat,

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COPY

-Z-

oder

b) CX₃CY₂OCY₂CX₃

worin mindestens eine der CX„CY_-G-ruppen

CF₃CCl₂, CP₃CClBr, CF₃CBr₂, CFCl₂CF₂, CFCl₂CFCl, CFCl₅CFBr, CFBrClCF₂, CFBrClCFCl, CFBrClCFBr, CCl₃CF₂, CFBr₂CF₂, CFBr₂CFCl, CFBr₂CFBr, CCl₂BrCF₂, CClBr₂CF₂ oder CBr CF₃ ist

und die andere CX„CY„-Gruppe die gleiche Bedeutung haben kann oder

CF CH₂, CF₃CHF, CF₃CHCl, CF₃CHBr, CF CF₂,

CF₃CFCl, CF₃CFBr, CH CH₂, CHFCH₂, CFClCFp, CF₂ClCFCl, CF₃ClCFBr, CF CF₂BrCFCl, CF₃BrCFBr, CHFBrCF₃, CHCl₃CF₃, CIIClBrCFp oder CHBr₃CF₂ bedeutet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der aliphatische Ausgangsether

CF₃CCl₂OCHF₃ ist

und der erhaltene reduzierte Ether

ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der aliphatische Ausgangsether

ist

und der erhaltene reduzierte Ether CHFCICf₂OCHF₂ ist.

» Verfahren nach Anspruch 1, wobei der aliphatische Ausgangsether

Cl ist

und der erhaltene reduzierte Ether CHFCICf₂OCF₂CI ist.

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5· Vor^n^ron nnc^ ",nsTmch 1, wobei der al i^hatd scho 'us^a

Cl ist

in ir¹ der arhaltcne rödnziortp "ther
CF_nCHClOCFpCl 1st.

. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der aliphatische Aus francs ether CF^CClpOCIIClCF^ ist

und der erhaltene reduzierte Ether

F^ ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis >, wobei die "7ea7-; in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt wird, welcher ^i-". "ohrfao'Hvale-ntes "etall in Pulverform, ein Salz eines mehrfachvalenten 'etalles, ein Λ: :in oder eine ?~ischung aus zwei oder mehr der genannten Komponenten ist.

P. Vorfahren nach eineü! ror Ansprüche 1 bis ■">, wobei ('as Alkanol ein niedrigeres Alkanol ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis "i, wobei das Alkanol ein niedrigeres Alkanol ist, und die Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, der ein mehrfachvalentes Ketall in Pulverforn, ein Salz eines 'nelir'faclivalenten 'Otalles, ein Anin oder eine Mischung aus zxvei oder mehr der genannten Komponenten ist.

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