DE2951142C2

DE2951142C2 - Suppositorium-Zubereitung von Indometacin oder Acemetacin

Info

Publication number: DE2951142C2
Application number: DE19792951142
Authority: DE
Inventors: Eugen Dr. Etschenberg; Miklos Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Ghyczy; Carsten Dipl.-Chem. Dr. 5300 Bonn Materne; Götz Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Ritzmann
Original assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Current assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Priority date: 1979-12-19
Filing date: 1979-12-19
Publication date: 1983-11-03
Also published as: DE2951142A1

Description

Für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, vor allem für den rheumatischen Formenkreis, gibt es seit langem eine große Anzahl wirksamer Arzneimittel. Da die Entzündungen oft chronischer Natur sind, muß die Behandlung mit entzündungshemmenden Arzneimitteln in der Regel über längere Zeit erfolgen. Auch die bei der Dauerbehandlung eingesetzten, nicht-steroiden Antiphiogistika, am weitesten verbreitet sind hier Indometacin und seine Analoga, zeigen bei der oralen Gabe Unverträglichkeiten. Hervorzuheben sind hier vorwiegend die Magenunverträglichkeiten (L F. Prescott in Side Effects of Drugs, Annal 3 — Excerpta Medica 1979 - S. 81 bis 93). So isi es z. B. vor allem bei Rheumapatienten, die mit starker Magenunverträglichkeit reagieren, erforderlich, in chronischen und akuten Fällen eine ausreichende, schnelleinsetzende und !anganhaltende Wirksamkeit der eingesetzten, nicht-steroiden Antiphiogistika sicherzustellen. Bei diesen Patienten muß von der oralen Medikation abgegangen und die Präparate parenteral oder rektal verabreicht werden. Als ideal würde sich hier eine parenteral Applikation anbieten. Da diese jedoch nur vom Arzt gefahrenlos durchgeführt werden kann, ist es notwendig, dem magenempfindlichen Patienten eine nicht orale Arzneiform zu geben, die er gefahrenlos selbst anwenden kann.

Hier kommen nur rektale Arzneiformen, insbesondere Suppositorien, infrage. An diese Suppositorien sind folgende Forderungen zu stellen: Mechanische Festigkeit. Reiz- und Schmerzlosigkeit. Lagerfähigkeit, leichte Zerfallbarkeit und optimale Resorptionsmöglichkeit der Arzneistoffe. Eine wichtige Forderung ist die optimale Verfügbarkeit des Wirkstoffes, rascher Wirkungseintritt und langanhaltende Wirkung. So muß z. B. eine einmalige Verabreichung des Antiphlogistikums am Abend dem Patienten eine schmerzfreie Nachtruhe ermöglichen (Arzneim. Forsch. 1975. 25 (2A), S. 324-5).

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, eine optimale, rektale Arzneiform für nicht-steroide Antiphiogistika zu entwickeln. Durch die schlechte Löslichkeit und Instabilität der meisten antiphlogistischen Substanzen war es nur schw er möglich, stabile Suppositorien. die die oben beschriebenen Eigenschaften besitzen, herzustellen. So werden in der DEOS 22 48 777 und der DE-OS 20 49 112 Suppositorien beschrieben, die auf der Basis von Polyäthylenglykol hergestellt werden, wobei der Wirkstoff in kristalliner Form vorliegt, damit keine chemischen oder physikalisch cn Veränderungen des Wirkstoffes eintreten. Zur Resorption des Wirkstoffes wäre es aber wünschenswert, diesen in gelöster Form in der Suppositorienmasse vorliegen zu haben. Dies scheiterte aber bisher an der geringen Stabilität von Indometacin und seinen Analoga.

Es wurde nun gefunden, daß Inclanietacin oder Acemetacin sich gut zu Supposi'.orien verarbeiten lassen, wenn sie im Gemisch mit Phosphatidylcholin im molaren Verhältnis Indometacin bzw. Acemetacin zu Phosphatidylcholin von 1 :0,5 bis 1:5 verarbeitet werden und als Suppositorienmasse wasserunlösliche Suppositorienmassen auf Triglycerid-Basis eingesetzt werden. Derartige Suppositorienmassen sind z. B. als Witepsol-Suppositorienmassen bekannt (vgL H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, Bd. 9, S. 548—550 und 632—634) und stellen neutrale Fettkörper auf Basis von Triglyceriden gesättigter nahrungsüblicher Pflanzenfettsäuren mit variierenden Anteilen der entsprechenden Partialglyceride (Mono- und/oder Diglyceride) dar. Die erhaltenen Suppositorien zeichnen sich durch eine hohe chemische und physikalische Stabilität, eine ausgezeichnete Verträglichkeit und eine optimale Freisetzung des Wirkstoffes aus.

Als Suppositorien sollen auch Rektal-Ivapseln verstanden werden, die in einer Gelatinehülle eine weiche, fetthaltige Masse enthalten, in die der Wirkstoff inkorporiert ist

Bei der Herstellung der Suppositorien wird Indometacin oder Acemetacin im molaren Verhältnis 1 :0,5— 1 :5. bevorzugt 1 :0,5— 1 :1.5. mit Phosphtidylcholin entweder als Gemisch oder als Einzelkomponenten in die Schmelze der Suppositorienmasse bei Temperaturen, die knapp über dem Schmelzpunkt der Suppositorienmasse liegen, eingearbeitet. Man fertigt Suppositorien, die bis zu 100 mg Wirkstoff enthalten, in Größen.

die eine bequeme Anwendung erlauben.

Zur Überprüfung der Stabilität der erfindungsgemäßen Suppositorien im Vergleich zu den bekannten Suppositorien wurden einerseits entsprechend der DE-OS 20 49 112 und der DE-OS 22 48 777 Suppositorien unter Verwendung von Polvethylenglykol. Glycerin und pulverisiertem Natriumchlorid jeweils mit Acemetacin oder Indometacin und andererseits erfindungsgemäße Suppositorien wie im nachfolgenden Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Die so hergestellten bekannten Suppositorien zeigten nach viermonatiger Lagerung bei Raumtemperatur einen Wirkstoffgehalt von nur noch 50% des Anfangsgehaltes, während die erfindungsgemäßen Suppositorien nach vier Monaten noch über 75% der anfänglichen Wirkstoffmenge enthielten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel I

480 mg Acemetacin und 750 mg Soja-Phosphatidylcholin (Phospholipon 100) werden itt 20 ml Ethanol p. a. gelöst und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Im25 g des viskosen Rückstanden werden bei 42° C mit 18.975 g Suppositorienmasse Witepsol W 35 (ein Gemisch der Triglyceride natürlicher gesättigter Pflanzen-5> fettsäuren der Kettenlänge Cu bis Cn. das Partialglyceride der gleichen Fettsäuren enthält) unter leichtem Rühren gemischt. Die klare, hellgelbe Schmelze wurde zu Zäpfchen von 2 g Gewicht gegossen. Nach dem Abkühlen erhält man glänzende, cremefarbene Supposi-M) torien.

Beispiel 2

28.462 g Suppositorienmasse Witepsol⁸ W 35 werden bei 42°C geschmolzen. In die klare Schmelze gibt man "τ 0.9365 g Phospholipon 100 und 0.600 g Indometacin. Die erhaltene Lösung ist klar un,d hellgelb gefärbt. Man gießt 15 Suppositorien ;i 2 g und erhiilt glatte, schwachgelbe Suppositorien.

3 4

Beispiel 3 Beispiel 4

4 Teile Indometacin und 55 Teile Phospholipon 100 480 mg Acemetacin und 750 mg Phospholipon 100

werden gemischL 5.9 Teile dieses Gemisches werden werden in Wasser bei pH 6,8 gelöst und die Lösung

mit 14,1 Teilen Suppositorienmasse Witepsol W 35 bei 5 gefriergetrocknet. Das Lyophilisat wird wie im Bei-

55°C 10 Minuten verrieben. spiel 1 beschrieben mit der gleichen Menge Suppositorienmasse zu Zäpfchen verarbeitet.

Claims

Patentanspruch:

Suppositorium-Zubereitung von Indometacin oder Acemetacin, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer wasserunlöslichen Suppositorienmasse auf Triglycerid- Basis und einen Gehalt an Phosphatidylcholin im molaren Verhältnis Indometacin bzw. Acemetacin zu Phosphatidylcholin von 1 :03 bis 1 :5.