DE2919160C2

DE2919160C2 - 2-Chlor-4-N-(β-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoesäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung und weiteren Umsetzung zu Metoclopramid

Info

Publication number: DE2919160C2
Application number: DE2919160A
Authority: DE
Inventors: Yohei Kurashiki Okayama Fukuoka; Joji Fuji Shizuoka Nishikido; Nobuhiro Chigasaki Kanagawa Tamura
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1978-05-12
Filing date: 1979-05-11
Publication date: 1982-11-04
Also published as: US4279836A; GB2020653A; IT7922576A0; GB2094294B; IT1166794B; FR2425428A1; GB2020653B; JPS54148743A; GB2094294A; DE2919160A1; JPS5720300B2; FR2425428B1; CH641763A5

Description

OCH₃

CH₂CH₃

(D

15

worin X ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall- oder ein Erdalkalimetallion bedeutet

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und deren weitere Umsetzung zu Metoclopramid, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

COOR₂

OCH₃

COOR₁

worin Ri und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen Ci - 7-Alkylresl bedeuten, wobei jedoch, wenn einer der Reste Ri bzw. R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, der andere Rest Ri bzw. R₂ keinen Ci-7-Alkylrest bedeutet, mit etwa 0,8 bis etwa 3 Mol N,N-Diäth> lüthylendiamin, bezogen auf 1 Mol der Verbindung mit der Formel (IV), unter Erwärmen auf etwa 50 bis etwa 180⁰C umsetzt und danach
die entstandene 2-Chlor-4-N-(0-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoesäure
oder ihren Alkylester der allgemeinen Formel CH₂CH₃

CONHCHjCHjN

OCH₃

CH₂CH₃

COOR₁

worin Ri ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen Ci -7-Alkylrest bedeuten, mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze einer anorganischen Säure in einer Menge von etwa 1 bis etwa 6 Mol, bezogen auf 1 Mol 2-Chlor-4-N-(0-di-

äthylaminoäthyl)-aminocarbonyI-5-meihoxybenzoesäure oder ihres Alkylesters der Formel (III), in Gegenwart einer alkalischen Verbindung wie eines Alkalimetallhydroxids oder eines Erdalkalimetallhydroxids bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa 30°C umsetzt und danach

(c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls nach Behandeln mit einer anorganischen Säure, gegebenenfalls in

einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Inertgases bei einer (IV) Temperatur von etwa 130 bis etwa 250° C

erwärmt und erforderlichenfalls das Reaktions-)5 produkt mit einem Alkali bzw. einer alkalischen

Verbindung neutralisiert.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Stufe (a) die Umsetzung bei etwa 80 bis etwa 140° C durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Stufe (a) etwa 1,0 bis etwa 1,5 Mol Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin, bezogen auf 1 Mol der Verbindung mit der Formel (IV), einsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn

zeichnet, daß man in der Stufe (c) auf etwa 150 bis etwa 230°C erwärmt.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Stufe (b) als Salz von Hydroxylamin und einer anorganicher. Säure Hydroxylaminsulfat oder Hydroxylaminhydrochlorid einsetzt.

Es sind viele Methoden zur Herstellung von Metoclopramid, d. h. N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid bekannt, das als antiemetische Mittel und als Kräftigungsmittel für die Verdauung verwendbar ist. Die meisten derartigen Methoden verwenden p-Aminosalicylsäure als Ausgangsstoff. Insbesondere stellt man N-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid über alle die nachstehenden Reaktionsstufen her, einschließlich der Methoxylierung des Hydroxylrestes in Stellung 2 des Benzolrings des Ausgangsstoffs, der Chlorierung in Stellung 5 des Benzolrings und der Amidierung des Carbonylrestes mit Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin.

Ein Musterbeispiel für diese übliche Methode ist im nachstehenden Schema beschrieben:

ζ 4

COOH COOH COOCH₃

/V OH Acylierung , fjj—^ΟΗ MethoxyUerung _| f||— ^OCH3

τ * τ

NH₂ NH · Acyl NH · Acyl

CH₂CH₃

COOCH₃

CONHCH₂CH₂N

Chlorierung

OCH₃

Amidierung

NH · Acyl H₁N(CHAN

CH₂CH₃ ^C1

OCH₃

NH ■ Acyl

CH₂CH₃

CONHCH₂CH₂N

Deacylierung ₍

OCH₃

CH₂CH₃

Diese üblichen Methoden benötigen jedoch komplizierte Behandlungen bei der Reaktion, Trennung und Reinigung in den genannten Stufen und teure Reagenzien.

Ferner ist aus der AT-PS 2 90 514 eine Herstellungsmethode für Metoclopramid bekannt, die von p-Methylsalicylsäure ausgeht. Dieses Ausgangsmaterial ist ebenso wie p-Aminosalicylsäure relativ teuer und umständlich in der Herstellung. Ferner arbeitet man in einer Stufe dieser Methode mit Stickstoffwasserstoffsäure, einer hochexplosiven Substanz, so daß diese Herstellungsmethode kaum technische Anwendung finden dürfte. Schließlich sind die Ausbeuten bei dieser bekannten Methode nicht zufriedenstellend.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein neues Hydroxamsäurederivat vorzusehen, das man als Ausgangsstoff zur Herstellung von Metoclopramid verwenden kann, und ferner ein Verfahren zu seiner Herstellung und zu seiner weiteren Umsetzung zu Metoclopramid in hoher Reinheit vorzusehen, wobei man von einem leicht erhältlichen und preiswerten Ausgangsstoff ausgeht und hohe Ausbeuten erzielt.

Die Erfindung betrifft 2-Chlor-4-N-(/9-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I):

oder ein Erdalkalimetallion bedeutet.

Bevorzugte Beispiele für Metallionen in der genannten Verbindung der Formel (I) sind Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium-. Magnesium- und Bariumionen. Von diesen Ionen bevorzugt man besonders Natrium- und

Kaliumionen.
2-Chlor-4-N-(jS-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-

methoxybenzhydroxamsäure der Formel (I) und ihr Metallsalz sind neue Verbindungen, und man kann sie als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Metoclopramid der Formel (V) einsetzen.

CH₂CH₃

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

CH₂CH₃

(V)

NH₂

CH₂CH₃

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Ch1or-4-N-(/?-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I) und deren weitere Umsetzung zu Metoclopramid, wobei man zunächst

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

CONHOX

CH₂CH₃

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
COOR₂

(I)

65 /VoCH₃

^ciA/

(IV)

worin X ein Wasserstoffatom oder ein Alkulimctal COOR₁

worin Rj und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen Ci-7-Alkylrest bedeuten, wobei jedoch, wenn einer der Reste Rt bzw. R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, der andere Rest Ri bzw. Ri keinen Ci _7-Alkylrest bedeutet, mit etwa 0,8 bis etwa 3 Mol N.N-Diäthyläthyltiidiamin, bezogen auf 1 Mol der Verbindung mit der Formel (IV), unter Erwärmen auf etwa 50 bis etwa 180⁰C umsetzt und danach

die entstandene 2-Chlor-4-M-{0-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyi-5-methoxybenzoesäure oder ihren Alkylester der allgemeinen Formel (III)

4
\

C₂H₅

(IU)

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

COOR₁

worin Ri ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen Ci -7-Alkylrest bedeutet, mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze einer anorganischen Säure in einer Menge von etwa 1 bis etwa 6 Mol, bezogen auf 1 Mol 2-Chlor-4-N-(/?-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-meth&xybenzoesäure oder ihres Alkylesters der Formel (III) in Gegenwart einer alkalischen Verbindung wie eines Alkalimetallhydroxids oder eines Erdalkaiimetallhydroxids bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa 30⁰C umsetzt und danach
(c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls nach Behandeln mit einer anorganischen Säure, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines Inertgases bei einer Temperatur von etwa 130 bis etwa 25O⁰C erwärmt und erforderlichenfalls das Reaktionsprodukt mit einem Alkali bzw. einer alkalischen Verbindung neutralisiert.

Geeignete Beispiele für Ri in der genannten Verbindung der Formel (III), die man erfindungsgemäß als Alkylrest verwenden kann, sind der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Isobutyi- und der n-Pentylrest. Von diesen Resten bevorzugt man den Methylrest.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) und das Verfahren zur Herstellung von Metocloprarnid der Formel (V) aus der Verbindung der Formel (!) sind nachstehend beschrieben.

COOR₂

COOR,

C H₃O H oder sein Metallsalz Vorstufe

OCH₃

Stufe (a)

CH₂CH,

CONHCH₂CH₂N
OCH₃

NH₂OH oder sein Salz mit anorg. Säure

¹ Stufe (b) ^C1

H₂NCH₂CH₂N

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

CONHOM

(I)

CH₂CH₃

CH₂CH₃ CH₂CH₃

CH₂CH₃

Stufe (c)

Wärme

CH₂CH₃

CONHCH₂CH₂N

OCH,

CONHCH₃CH₂N

CH₂CH₃

Wärme r^

CH₂CH₃

Stufe (c)' ^C1"~X/ NH, (V)

In den genannten Formeln (HI), (IV) und (Vl) können Ri und R2 gleich oder verschieden sein und bedeuten ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen Ci - 7-AI-kylrest; wenn jedoch einer der Reste Ri bzw. R? nicht ein Ci_7-Alkylrest; und M bedeutet ein Alkalimetall- oder ■> ein Erdalkalimetallion.

Die Reaktionsbedingungen in der Vorstufe und jeder der Stufen (a) bis (c) sind nachstehend beschrieben:

Die Verbindung der Formel (Vl) ist bekannt, und man kann sie beispielsweise leicht durch Umsetzung von Terephthalsäure mit Chlorgas unter Verwendung von Jod als Katalysator zur Bildung von 2,5-Dichlorterephthalsäure und gegebenenfalls Veresterung der 2,5-Dichlorterephthalsäure mit einem Ci-7-Alkylalkohol herstellen, wie z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, is n-Butano!, i-Butano! oder rs-Pentanol. Weil man Methanol in der Vorstufe verwendet, bevorzugt man besonders die Veresterung mit Methanol.

Die Menge an Jod, die man als Katalysator verwenden kann, liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 5 MoI-% (auf Basis von je 1 Mol Terephthalsäure).

In der Vorstufe kann man die bekannte Verbindung der Formel (IV) herstellen, indem man die Verbindung der Formel (Vl) mit Methanol oder einem Metallsalz von Methanol umsetzt. Wenn man Methanol verwendet, führt man vorzugsweise die Reaktion in Gegenwart eines Katalysators durch, beispielsweise von |od, Kupfer oder Kupferjodid. Geeignete Metallsalze von Methanol, die man in der Vorstufe verwenden kann, sind beispielsweise Alkalimetallsalze von Methanol, wobei Jo man Natriummethylat bevorzugt. In dieser Stufe verwendet man Methanol als Reaktionsmedium. Das Gewichtsverhältnis von Methanol zur Verbindung der Formel (Vl), das man in der Vorstufe anwenden kann, liegt im Bereich von etwa 2 bis etwa 100. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 30. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 100 bis etwa 200⁰C, vorzugsweise von etwa 130 bis etwa 160°C, und die Reaktionszeit liegt im Bereich von etwa 3 bis etwa 6 h. Der Reaktionsdruck, den man anwenden kann, liegt im Bereich von etwa 2,9 bis etwa 39,2 bar (etwa 3 bis etwa 40 kg/cm²).

Die Amidierungsreaktion von Stufe (a) zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) kann man durchführen, indem man die Verbindung der Formel (IV) mit Ν,Ν-Dtäthyläthylendiamin ohne irgendein Lösungsmittel für die Reaktion oder in Gegenwart eines inerten Reaktionsmediums unter Erwärmen umsetzt, und man erhält die Verbindung der Formel (II I) in hoher Ausbeute.

Geeignete Reaktionsmedien, die man in Stufe (a) verwenden kann, sind beispielsweise inerte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, n-Pentan, η-Hexan, Cyclohexan, und beliebige Mischungen davon.

Das Gewichtsverhältnis des Reaktionsmediums zur Verbindung der Formel (IV), das man anwenden kann, liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 100, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 50. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 50 bis etwa 180⁰C, und eine bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von etwa 80 bis etwa 140°C Die Reaktionszeit liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 7 h. Der Reaktionsdruck, den man anwenden kann, liegt im Bereich von Atmosphärendruck bis etwa 14,7 bar (15 kg/cm²).

Die Menge an Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin, die man in Stufe (a) verwenden kann, beträgt vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 1,5 Mol [bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV)}

Die Reaktion in Stufe (b) zur Herstellung der Verbindung der Forme! (I) besteht darin, daß man die Verbindung (III) in die Hydroxamsäure bzw. ihr Salz umwandelt, wobei man Hydroxylamin oder sein Salz einer anorganischen Säure, z. B. das Sulfat, Hydrochlorid, Phosphat oder Borat, als Reagenz verwendet. Aus dieser aus Hydroxylamin und seinen anorganischen Salzen bestehenden Gruppe, die man als Reagenzien verwenden kann, bevorzugt man Hydroxylaminsulfat und Hydroxylaminhydroehlorid.

Bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) in Salzform führt man die Reaktion in Gegenwart einer alkalischen Verbindung wie eines Alkalimetallhydroxids oder eines Erdalkalimetallhydroxids durch, das erstens das Hydroxylamin freisetzt und zweitens das Salz der Hydroxamsäure der Forme! (!) bildet. Die Verbindung der Formel (I) als freie Säure kann man herstellen, indem man das Metallsalz der Hydroxamsäure mit einer anorganischen Säure neutralisiert, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure.

Indem man die Verbindung der Formel (I) als freie Säure mit einer äquimolaren Menge einer anorganischen Säure behandelt, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Borsäure, vorzugsweise Salzsäure, bildet sich eine Verbindung der nachstehenden Formel(Vli):

CONHCH₂CH₂N

CH₂CH₃

O C H₃

CONHOH

anorganische Säure

(VIR

Spezielle Beispiele für geeignete Alkalimetallhydroxide oder Erdalkalimetallhydroxide sind Natriumhydroxid und Kaiiumhydroxid. Das Alkalimetallhydroxid oder das Erdalkalimetallhydroxid liegt in einer aasreichenden Menge vor, um das Salz von Hydroxylamin und einer anorganischen Säure und den Hydroxamsäurerest der Verbindung der Formel (I) zu neutralisieren.

Der Betrag an Hydroxylamin oder seines Salzes einer anorganischen Säure, den man in der Reaktion von Stufe (b) einsetzen kann, liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 1,2 bis etwa 3 Mol [bezogen auf 1 Mol

2-Chlor-4-N-(j?-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-jnethox^'berizoesa'T** '"»λ**** •hr*^lc AiVviActf^rc H^r Fnrmp'

im allgemeinen führt man die Reaktion von Stufe (b) in Gegenwart eines Reaktionsmediums durch. Man kann beliebige Reaktionsmedieh, die sich während der Reaktion nicht verändern, in der Reaktion von Stufe (b) verwenden. Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichloräthan, und beliebige Mischungen davon. Von diesen Reaktionsmedien bevorzugt man Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran und Dioxan. Das Gewichtsverhältnis des Reaktionsmediums zur Verbindung der Formel (HI), das man in der Reaktion von Stufe (b) anwenden kann, liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 500. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 200.

230244/435

Die angewandte Reaktionszeit liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 h, vorzugsweise von etwa 3 bis etwa 7 h. Die Reaktion kann man bei Atmosphärendruck durchführen.

Beispielsweise kann man die Reaktion von Stufe (b) durchführen, indem man die Verbindung der Formel (III) als Ausgangsstoff und ein Salz von Hydroxylamin und einer anorganischen Säure in Methanol als Reaktionsmedium löst oder dispergiert. tropfenweise eine methanolische Lösung von Natriumhydroxid zu der Mischung im Zeitraum von 1 h zugibt und ferner die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von etwa 5 bis etwa 30⁰C etwa 3 bis etwa 7 h hält, wobei man Hydroxylamin freisetzt.

Metoclopramid der Formel (V) kann man herstellen, indem man die Verbindung der Forme! (!) bzw. (Vl!) der thermischen Umwandlung von Stufe (c) unterwirft.

Die Verbindung der Formel (I) bzw. (VII) kann man nach dem Entfernen des anorganischen Säuresalzes aus der Reaktionsmischung, die man in Stufe (b) erhalten hat, der thermischen Umwandlung von Stufe (c) unterwerfen. Ferner kann man die Reaktionsmischung, die man in Stufe (b) als solche ohne Gewinnung und Reinigung des Reaktionsproduktes oder gegebenenfalls nach Abtrennung des Reaktionsmediums erhalten hat, der thermischen Umwandlung von Stufe (c) unterwerfen. Wenn man die Verbindung der Formel (VlI) als Ausgangsstoff verwendet, neutralisiert man das Reaktionsprodukt mit einer alkalischen Verbindung bzw. mit einem Alkali.

Die thermische Umwandlung von Stufe (c) führt man vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 150 bis etwa 230^JC durch. Der Druck bei der thermischen Umwandlung,den man anwenden kann, liegt im Bereich von etwa 2 bis etwa 80 kg/cm².

Die thermische Umwandlung kann man entweder in Abwesenheit oder Gegenwart eines organischen Reaktionsmediums durchführen. Man kann beliebige organische Reaktionsmedien, die sich bei der thermischen Umwandlung nicht verändern, bei dieser Reaktion einsetzen.

Spezieile Beispiele für geeignete organische Reaktionsmedien sind Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Pentanole, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylformamid, N₁N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Propionitril, Benzonitril, und beliebige Mischungen davon.

Die Menge an organischem Reaktionsmedium kann in Abhängigkeit vom ausgewählten Typ und von der angewandten Temperatur der thermischen Umwandlung variieren. Das Gewichtsverhältnis des organischen Reaktiop.smediums zur Verbindung der Formel (1) bzw. der Verbindung der Formel (II) liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 400, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa

Die Dauer der thermischen Umwandlung kann in Abhängigkeit von der angewandten Reaktionstemperatur variieren und liegt im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 10 h. Eine bevorzugte Reaktionszeit liegt im Bereich von etwa 1 bis etwa 5 h.

Um ferner zu verhüten, daß das gewünschte Produkt sich verfärbt, führt man vorzugsweise die thermische Umwandlung in einer inerten Atmosphäre durch, wie z. B. unter Stickstoff.

Wenn man die Verbindung der Formel (1) in Salzform der thermischen Umwandlung in Stufe (c) unterwirft setzt man das Metallion aus der Verbindung der Formel (I) frei, und man kristallisiert das erhaltene Metoclopramid im allgemeinen aus Methanol um. Das derart freigesetzte Metallion kann man von dem Metoclopramid beim Umkristallisieren trennen.

Erfindungsgemäß geht jede der genannten Stufen, Vorstufe und Stufen (a) bis (c), mit hoher Ausbeute und hoher Selektivität vor sich, und man kann die Produkte leicht abtrennen und reinigen, und man erhält die gewünschten Produkte in hoher Reinheit. Ferner kann auf die Vorstufe und jede der Stufen (a) bis (c) die nachfolgende Stufe ohne Trennung oder Reinigung der Produkte folgen.

Demgemäß ergibt das erfindungsgemäße Verfahren die gewünschten Produkte in höherer Reinheit und bei niedrigeren Kosten als die üblichen Methoden, was vom technischen Standpunkt aus wünschenswert ist.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

In einen 200-nil-Autoklav setzte man 26 g Dimethyl-2,5-dichlorterephthalat, 6,5 g Natriummethylat und 100 g Methanol ein, und man führte die Reaktion bei 150⁰C 5 h durch. Nach der Reaktion kühlte man die Lösung der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur ab und filtrierte. Einen Teil des Methanols destillierte man aus dem Filtrat ab, engte danach die zurückbleibende Lösung ein, ließ sie bei 1O⁰C 5 h zum Kühlen stehen, und fällte weiße nadelarlige Kristalle aus. Diese rohen Kristalle trennte man ab, kristallisierte sie aus Methanol um und erhielt 19 g nadelartige Kristalle von Dimethyl-2-chlor-5-methoxy-terephthalat mit den nachstehenden Werten der Elementaranalyse:

Werte der Elementaranalyse:
Berechnet (%):
C 51,07 H 4,26 0 30,95
gefunden (%):
C 51,03 H 4,22 0 30,67

In einen 200-ml-Autoklav gab man 19 g des Dimethy!-2-ch!or-5-methoxyterephthalats, das man in der genannten Stufe erhalten hatte, 8,7 g N,N-Diäthyläthylendiamin und 100 g Xylol und führte die Reaktion

in einer Stickstoffatmosphäre bei 90⁰C 2 h und ferner bei 130⁰C 3 h durch. Nach Beendigung der Reaktion destillierte man das Xylol in der Lösung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ab. Zum Rückstand gab man Methanol, löste darin unter

so Erwärmen auf, gab Salzsäure zu, ließ bei Raumtemperatur 6 h zum Kühlen stehen und fällte weiße nadelartige Kristalle aus. Diese Kristalle trennte man durch Filtrieren ab, trocknete und erhielt 23,6 g Methyl-2-chlor-4-N-(j3-diäthy!aminoäthyl)-aminocarbo-

nyl-5-methoxybenzoat. Hydrochlorid mit den nachstehenden Werten des IR-Absorptionsspektrums und der Elementaranalyse.

IR-Absorptionsspektrum: 3350 und 1640(-CONH-), 2980und 2950(-CH₂-,-CH₂CH₃), 2500 bis 2730 (Ammoniumsalz) und 1730(-COOCH₃)Cm-¹.

Werte der Elementaranalyse: Berechnet (%):

C 50,79 H 6,08 N 7,41 O 1633

gefunden (%):

C 50,61 H 6,10 N 738 O 1635

Das Methyl^-chloM-N-dJ-diäthylaminoäthylJ-aminocarbonyl-5-methoxybenzoat.HydrochIorid behandelte man mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid, setzte die Salzsäure frei und unterwarf die Verbindung der NMR-Spektralanalyse.

NMR-Spektrum (in CD₃Cl bei 20⁰C):

CH₂CH₃

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

CH₂CH₃

COOCH₃

Chemische Verschiebungen der angeführten Protonen :

H®	= 1,11 (PPM)
H®	= 2,64
H©	= 3,76
H©	= 3,98
H©	= 4,02
	= 7,35-8,21

In 100 g Methanol gab man 10 g des Methyl-2-chlor-4-N-(j9-diäthyIaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-niethoxybenzoat.Hydrochlorids, das man in der genannten Stufe erhalten hatte, und 2,8 g Hydroxylaminhydrochlorid, und man gab zu der Mischung tropfenweise unter heftigem Rühren 100 g einer methanolischen Lösung, worin man 5,8 g Kaliumhydroxid aufgelöst hatte, in einem Zeitraum von 60 min bei 5 bis 10" C und setzte das heftige Rühren weitere 3 h bei einer Temperatur von 5 bis 10°C unter einer Stickstoffatmosphäre fort. Nach Beendigung der Reaktion filtrierte man die Lösung der Reaktionsmischung, entfernte das anorganische Salz, destillierte einen Teil des Methanols aus dem Filtrat ab, engte das zurückbleibende Filtrat ein, ließ zum Kühlen stehen und fällte weiße Kristalle aus. Die Ausbeute an Kristallen betrug 8,2 g Diese Kristalle waren Kalium-

2-chlor-4-N-(jS-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-iiieiuGxybenzhyuroxarnai, wie man mit den nachstehenden Ergebnissen der '; R-Absorptionsspektralanalyse, der Elementaranalyse und der NMR-Spektralanalyse bestätigte.

IR-Absorptionsspektrum:

3200 bis 3400(-CONH-),

2800 bis 2980(-CH₂-, -CH₂CH₃),

NMR-Spektrum (in CD₃Cl bei 20⁰C):

CH₂CH₃ CONHCH₂CH₂N

© N ® O

OCH₃ CH₂CH₃

CONHOK

Chemische Verschiebungen der angeführten Protonen :

H® =0,96-1,11 (PPM)
H® = 2,44-2,67
H© = 3,39-3,55
H@ = 6,86
H© = 3,91
Η_φ® = 7,30-8,20

In einem mit Stickstoff gespülten Autoklav erwärmte man 8,2 g Kalium-2-chlor-4-N-(j3-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzhydroxamat, das man in der genannten Stufe erhalten hatte, mit 30 ml Toluol bei 180⁰C 2 h unter Rühren und führte die thermische Umwandlung durch.

Die Reaktionslösung entnahm man aus dem Autoklav

und destillierte das Toluol ab. Danach behandelte man das Produkt mit einer geringen Menge Aktivkohle, kristallisierte aus Methanol um und erhielt 5,2 g weiße nadelartige Kristalle.

Diese Kristalle identifizierte man als Metoclopramid im Vergleich zur im Handel erhältlichen Standartiverbindungdurch NMR-Analyse, UV-Absorptionsspektralanalyse, IR-Absorptionsspektralanalyse, durch das Massenspektrum und Messung des Schmelzpunktes.

NMR: Die chemischen Verschiebungen hatten folgende Werte:

Weiße nadelarlige
Kristalle (PPMΓ

Standardverbindunc (PPM)

8.06
6,26
4,41
3,89
3,56
3,47
2,65
2.57
1,03

8.06 6.26 4,43 3,84 3.50 3,43 2,60 2.55 1.04

UV-Absorptionsspektrum: Gemessen unter Verwendungeiner 100 %igen methanolischen Lösung. Die Maximum- und Minimumabsorptionen stimmten mit denen· der Standardverbindung überein.

1600 (Benzolkern) und 1240 (-OCH₃) cm-¹.	Maximumabsorption	Minimumabsorption
	(μτα)	(μη»)
Werte der Elementaranalyse:
Berechnet (%):
C 47,24 H 5,51 N 11,02 016,80	65 308	291
gefunden (%):	274	251
C 47,29 H 5,50 N 11,07 016,86	230
213

IR-Absorptionsspektrum:

Gemessen mit der KBr-Scheiben-Methode. Jede der Absorptionszahlen stimmte mit jenen der Standardverbindung überein.

32O0bis34O0(3 Absorptionen; -NH₂. -CONH-). >

2800 bis 2960(5 Absorptionen;
CH₂-CH₂-N-(C₂H₅J₂),
1645(1 Absorption; -CON-).
1637(1 Absorption;-CON-) und

1595(1 Absorption; Benzolkern) cm-'.

Massenspektrum: Das Molekulargewicht betrug 299. und jedes der nachstehend gezeigten Fragmente stimmte mit jenen der Standardverbindung überein.
Fragmente: 270,227,201.184,167,100,99,86,...
Schmelzpunkt: 145 bis 146°C i''

(Standardverbindung: 147°C).

Beispiel 2

In einen 200-ml-Autoklav setzte man 20 g des Dimethyl^-chlor-S-methoxyterephthalates aus der ersten Stufe von Beispiel 1.9 g N.N-Diäthyläthylendiamin und 100 g Toluol ein. führte die Reaktion in einer Stickstoflatmosphärc bei 100°C 2 h und ferner bei 140⁰C 2 h durch. Nach Beendigung der Reaktion destillierte man das Toluol aus der Lösung der Reaktionsmischung ab und erhielt 25,2 g rohes Methyl-

2-chlor-4-N-(/3-diäthylaminoälhyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoat. In 200 g Methanol gab man 25,2 g des derart erhaltenen Methyl-2-chlor-4-N-(/J-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoates und 7,3 g Hydroxylaminhydrochlorid; man gab 150 geiner methanolischen Lösung, worin man 10.6 g Kaliumhydroxid aufgelöst hatte, tropfenweise zu der Mischung bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C unter Rühren in einem Zeitraum von 30 min, und man rührte die Mischung weitere 4 h bei einer Temperatur von 5 bis 10° C unter einer Stickstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Reaktion trennte man das ausgefallene Kaliumchlorid durch Filtrieren ab, setzte das Filtrat in einen Autoklav ein und führte die thermische Umwandlung 1 h bei 190°C durch. Nach Beendigung der Reaktion behandelte man die Reaktionsiosung mit einer geringen Menge Aktivkohle, destillierte einen Teil des Methanols ab, engte danach die Reaktionslösung ein, ließ sie zum Abkühlen 24 h stehen und erhielt 16,2 g weiße nadelartige Kristalle. Diese Kristalle waren Metoclopramid, wie man mit der gleichen Identifizierungsmethode wie in Beispiel 1 bestätigte.
Nachdem man andererseits einen Teil des Methanols

Abtrennen des ausgefallenen Kaliumchlorids aus der Lösung der Reaktionsmischung erhalten hatte, ließ man die derart erhaltene Lösung zum Abkühlen bei 5° C 10 h stehen und erhielt weiße Kristalle. Diese Kristalle waren Kalium-2-chlor-4-N-(j3-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzhydroxamat, wie man mit den nachstehenden Ergebnissen der IR-Absorptionsspektralanalyse, Elementaranalyse und NMR-Spektralanalyse bestätigte.

IR-Absorptionsspektrum:

3200 bis 3400 (-CONH-),

2800 bis 2980 (-CH₂-, -CH₂CH₃),

1640 bis 1650(-CONH-),

1600 (Benzolkern) und 1240(-OCH₃) cm-'.

Werte der Elementaranalyse:
Berechnet (%):

C 47,24 H 5.51 N 11.02 0 16,80 gefunden (%):
C 47.30 H 5,46 N 11,09 0 16,84

NMR-Spektrum (in CD₃Cl bei 20⁰C):

CONHCH₂CH₂N

OCH₃

® ® CH₂CH₃

CH₂CH₃

CONHOK

Beispiel 3

In einen 200-ml-Autoklav gab man 20 g Dimethyl-2-chlor-5-methoxyterephthalat der ersten Stufe von Beispiel 1, 9 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin und 100 g Toluol, und führte die Reaktion bei 80° C 2 h unter einer

3s Stickstoffatmosphäre durch und setzte sie bei 150°C 1 h weiter fort. Nach Beendigung der Reaktion destillierte man das Toluol aus der Reaktionslösung ab und erhielt 23,9 g rohes Methyl-2-chlor-4-N-(j3-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoat. In 200 g Methanol

to gab man 23.9 g des so erhaltenen Methyl-2-chlor-4-N-(j3-diäthylaminoäthy^-aminocarbonyl-S-methoxybenzoa- tes und 7,3 g Hydroxylaminhydrochlorid, gab zu der Mischung tropfenweise 150 g einer methanolischen Lösung, worin man 10 g Kaliumhydroxid aufgelöst hatte, bei einer Temperatur von 5 bis 10° C unter Rühren in einem Zeitraum von 30 min zu, setzte die Reaktion 4 h bei einer Temperatur von 5 bis 10° C in einer Stickstoffatmosphäre weiter fort.

Nach Beendigung der Reaktion trennte man das ausgefallene Kaliumchlorid durch Filtration ab, neutralisierte das Filtrat mit Salzsäure und destillierte danach das Lösungsmittel ab. Den Rückstand und 100 ml Dioxan gab man in einen Autoklav und führte die thermische Umwandlung bei 180° C 1 h unter Rühren durch. Nach Beendigung der Reaktion machte man die Lösung der Reaktionsmischung alkalisch, indem man eine methanolische Lösung von Kaliumhydroxid zugab; nach Entfernen des anorganischen Salzes behandelte man die Reaktionslösung mit einer geringen Menge Aktivkohle, engte danach ein, ließ zum Abkühlen stehen und erhielt 15,2 g weiße nadelartige Kristalle von Metoclopramid.

Vor der thermischen Umwandlung in Dioxan neutralisierte man andererseits das Filtrat das man durch Abtrennen des ausgefallenen Kaiiumchlorides aus der Lösung der Reaktionsmischung erhalten hatte, und man destillierte eine geringe Menge Methanol ab. Danach ließ man die Lösung zum Abkühlen bei 5° C 15 h

IG

stehen und erhielt weiße Kristalle. Diese Kristalle waren

2-Chlor-4-N-(/}-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzhydroxamsäure.Hydrochlorid, wie man mit aen nachstehenden Ergebnsisen der IR-Absorptionsspektralanalyse, Elementaranalyse und NMR-Spektralanalyse bestätigte.

IR-Absorptionsspektrum: 3220 bis 3440(-CONH-). 2800 bis 2980(-CH₂-,CH₂CH₃), 2500 bis 2740(Ammoniumhydrochlorid), 1640 bis 1660(-CONH-)und 1230(-OCH₃)Cm-'.

Werte der Elementaranalyse: Berechnet (%):

C 47,49 H 6,07 N 11.08 0 16,89 gefunden (%): C47.53 H6.03 N 11,13 016,81

NMR-Spektrum (in D₂O bei 20⁰C):

	\	2\	© ©	/Y	H	/	₂N	\
	/		CONHCH₂CH		CONHOH
©
H
@
OCH₃

CH₂CH₃

Chemische Verschiebungen der oben beschriebenen Protonen:

H® = 1,40-1,55 (PPM)

Beispiel 4

In einen 300-ml-Autoklav setzte man 20 g des Dimethyl-2-chlor-5-methoxyterephthalates von Beispiel 1,11g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin und 200 g Cyclohexan ein und führte die Reaktion bei 70⁰C 3 h und ferner bei 13O⁰C 2 h in einer Stickstoffatmosphäre durch. Nach jO Beendigung der Reaktion destillierte man das Cyclohexan und den Überschuß an Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ab und erhielt 25,4 g rohes Methyl-2-chlor-4-N-^-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoat. In eine Mischung von 100 g Dioxan und 150 g Äthanol gab man 2,54 g des so erhaltenen Methyl-2-chlor-4-N-(0-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoates und 29 g Hydroxylaminsulfat, und man gab 100 g einer äthanolischen Lösung, in der man 12 g Natriumhydroxid aufgelöst hatte, tropfenweise zu der Mischung bei einer Temperatur von 5 bis 1O⁰C unter Rühren in einem Zeitraum von 30 min und rührte die derart erhaltene Mischung weiter bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C in einer Stickstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Reaktion trennte man das ausgefallene Natriumsulfat durch Filtration ab, setzte das Filtrat in einen Autoklav ein und führte die thermische Umwandlung bei 160°C 5 h unter Rühren durch. Nach Beendigung der Reaktion behandelte man die Reaktionslösung mit einer geringen Menge Aktivkohle und destillierte das Lösungsmittel ab. Danach löste man den Rückstand in 80 g Methanol unter Erwärmen, ließ zum Kühlen bei 5°C 24 h stehen und erhielt 15,0 g weiße nadelartige Kristalle. Diese Kristalle waren Metoclopramid, wie man mit der gleichen Identifizierungsmethode wie in Beispiel 1 bestätigte.

indem man andererseits das Lösungsmittel von dem Filtrat abdeslilliert hatte, das man durch Abtrennen des ausgefallenen Natriumsulfats aus der Lösung der Reaktionsmischung erhalten hatte, löste man den Rückstand in 100 g Methanol unter Erwärmen bei 50⁰C, ließ die Lösung zum Kühlen bei 5° C 10 h stehen und erhielt weiße Kristalle. Diese Kristalle waren Natrium-

2-chlor-4-N-(/}-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzhydroxamat, wie man mit den nachstehenden Ergebnissen der IR-Absorptionsspektralanalyse, Elemen- ;analyse und NMR-Spektralanalyse bestätigte.

IR-Absorptionsspektrum:

3200 bis 3400(-CONH-),

2800 bis 2980 (-CH₂, -CH₂CH₃), 1640 bis 1650(-CONH-),

1600 (Benzolkern) und 1240 (-OCH₃) cm-'.

Werte der Elementaranalyse: Berechnet (%):

C 49,32 H 5,75 N 11.51 017.53 gefunden (%): C 49.29 H 5,71 N 11,49 017.60

NMR-Spektrum (in CD₃Cl bei 20⁰C):

25

30 CONHCH₂CH₂N

OCH₃

4
\

® ® CH₂CH₃

CH₂CH₃

CONHONa

Chemische Verschiebungen der genannten Protonen :

H®	= 0,98-1,11 (PPM)
H®	= 2,47-2,68
H©	= 3,40-3,55
H©	= 6,92
H©	= 3,93
H(D ©	= 7,82-8,21

Beispiel 5

In eine Mischung von 70 g Chloroform und 150 g Methanol gab man 25 g rohes Methyl-2-chlor-4-N-(ßdiäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoat aus Beispiel 4 und 6,1 g Hydroxylaminhydrochlorid; zu der so erhaltenen Mischung gab man tropfenweise 150 g einer methanolischen Lösung, worin man 9 g Kaliumhydroxid aufgelöst hatte, bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C unter Rühren in einem Zeitraum von 1 h. und man

230 244/435

setzte die Reaktion weitere 6 h bei einer Temperatur von 5 bis 10°C in einer Stickstoffatmosphäre fort. Nach Beendigung der Reaktion trennte man das ausgefallene Kaliumchlorid durch Filtration ab, neutralisierte das Filtrat mit Salzsäure w.d destillierte danach das Lösungsmittel ab. Den Rückstand und 100 ml Acetonitril gab man in einen Autoklav und führte die thermische Umwandlung bei 160°C 2 h unter Rühren durch. Nach Beendigung der Reaktion destillierte man das Acetonitril aus der Lösung der Reaktionsmischung ab, kristallisierte den derart erhaltenen Rückstand aus Methanol um und erhielt 14,8 g weiße nadelartige Kristalle von Metoclopramid.

Nachdem man andererseits das Filtrat neutralisiert hatte, das man durch Abtrennen des ausgefallenen Kaliumchlorids aus der Lösung der Reaktionsmischung erhalten hatte, destillierte man das Lösungsmittel aus dem Filtrat ab, löste den Rückstand in 180 g Methanol unter Erwärmen bei 50° C, ließ die Lösung zum Kühlen bei 5°C 15 h stehen und erhielt weiße Kristalle. Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-N-(|3-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-S-methoxybenzhydroxamsäure.Hydrochlorid, wie man mit der gleichen Identifizierungsmethode wie in Beispiel 3 bestätigte.

Beispiel 6

In einen 200-ml-Autoklav setzte man 20 g des Dimethyl-2-chior-5-methoxyterephthalates, das man in der ersten Stufe von Beispiel 1 erhalten hatte, 17 g Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin und 100 g η-Hexan ein und führte die Reaktion bei 100⁰C 4 h in einer Stickstoffatmosphäre durch. Nach Beendigung der Reaktion destillierte man das η-Hexan und überschüssiges Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin aus der Lösung der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ab und erhielt 25 g rohes Methyl-2-chlor-4-N-(/J-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoat. In eine Mischung von 200 g Methanol und 100 g Tetrahydrofuran gab man 25 g des so erhaltenen Methyl-2-ehlor-4-N-(/}-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoates und 13 g Hydroxylaminhydrochlorid; 100 g einer methanolischen Lösung, worin man 9,7 g Calciumhydroxid aufgelöst hatte, gab man tropfenweise zu der Mischung bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C unter Rühren in einem Zeitraum von 1 h und rührte die derart erhaltene Mischung weitere 7 h bei einer Temperatur von 5 bis 10⁰C in einer Stickstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Reaktion setzte man die erhaltne Lösung der Reaktionsmischung in einen Autoklav ein und führte die thermische Umwandlung bei 180⁰C 2 h unter Rühren

durch. Nach Beendigung der Reaktion trennte man das ausgefallene anorganische Salz durch Filtration ab, behandelte das Fiitrat mit einer geringen Menge Aktivkohle und destillierte einen Teil des Methanols ab.

Die derart erhaltene Rcakiicnslösung engte man ein, ließ sie zum Kühlen 24 h stehen und erhielt 14,9 g weiße nadelartige Kristalle von Metoclopramid.

Andererseits neutralisierte man die Reaktionslösung, die man durch die Reaktion zwischen Methyl-2-chlor-4-N-f/J-diäihylaminoäihylJ-aminocarbonyl-S-meihoxy-
benzoat und Hydroxylaminhydrochlorid erhalten hatte, mit Salzsäure und trennte das gebildete anorganische Salz durch Filtration ab. Danach ließ man das Filtrat zum Kühlen bei 5° C 14 h stehen und erhielt weiße Kristalle. Diese Kristalle waren 2-Chlor-4-N-(jS-diäthylaminoäthylJ-aminocarbonyl-S-melhoxybenzhydroxamsäurcHydrochlorid, wie man mit den gleichen Identifizierungsmethoden wie in Beispiel 3 bestätigte.

Beispiel 7

10 g des Kalium-2-chlor-4-N-(j3-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzhydroxamates von Beispiel 1 erwärmte man bei 230⁰C 30 min in einer Stickstoff atmosphäre. Das Reaktionsprodukt löste man in Methanol und trennte unlösliche Substanzen durch Filtration ab. Danach behandelte man das Filtrat mit Aktivkohle, ließ zum Kühlen stehen und erhielt 6,1 g weiße nadelartige Kristalle von Metoclopramid.

Beispiel 8

10 g des Kalium-2-chlor-4-N-(0-diäthylaminoäthyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzhydroxamates von Beispiel 1 erwärmte man in einem Lösungsmittel gemäß der nachstehenden Tabelle bei 170⁰C 2 h in einer Stickstoffatmosphäre. Nach Beendigung der Reaktion destillierte man das Lösungsmittel aus der Lösung der Reaktionsmischung ab, löste den Rückstand in Methanol und trennte unlösliche Substanzen durch Filtration ab. Danach behandelte man das Filtrat mit Aktivkohle, ließ zum Kühlen stehen und erhielt weiße nadelartige Kristalle von Metoclopramid in einer Menge, wie in der nachstehenden Tabelle gezeigt ist.

Tabelle Lösungsmittel (g) Metoclopramid (g)

Toluol 150 5,7

Ν,Ν-Dimethylformamid 50 5,4

Pyridin 50 6,0

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Chlor-4-N-{ß-diäthy laminoä thyl)-aminocarbonyl-5-methoxybenzoesäurederivate der allgemeinen Formel (I):

CONHCHjCHjN

CH₂CH₃