DE2912500A1 - Neues pharmazeutisches mittel mit aggregationsverhindernder, gefaesserweiternder und oxidationsverhindernder wirkung - Google Patents
Neues pharmazeutisches mittel mit aggregationsverhindernder, gefaesserweiternder und oxidationsverhindernder wirkungInfo
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Description
Neues pharmazeutisches Mittel mit aggregationsverhindernder, gefäßerweiternder und oxidationsverhindernder
Wirkung.
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues pharmazeutisches Mittel mit aggregationsverhindernder Wirkung auf die Blutplättchen
sowie mit gefäßerweiternder und oxidationsverhindernder Wirkung.
Zweck der Erfindung ist ein Mittel, das nicht als Ersatz
für diese natürlichen Abwehrwirkungen, sondern im Gegenteil zu deren Steigerung dient. Es ist offensichtlich, daß
bestimmte Organismen, z.B. nach längerem Gebrauch von klassischen Aktivstoffen, Gefahr laufen, ihre natürlichen
Abwehrmittel vollständig zu verlieren. Um den Zweck der Erfindung zu erreichen, werden Moleküle eingesetzt, die
gleichzeitig Gruppen mit aggregationsverhindernder Wirkung auf die Blutplättchen und herzkranzgefäßerweiternder Wirkung
und Gruppen mit oxidationsverhindernder Wirkung aufweisen. Die Erfahrung hat gezeigt, daß durch das gleichzeitige
Vorhandensein dieser zwei Typen von Gruppen eine neue Wirkung eintritt, die nicht vorhergesehen werden
konnte.
Die erfindungsgemäßen Moleküle weisen als aggregationsverhindernde
und gefäßerweiternde Gruppe vorzugsweise die
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Pyrimidopyrimidine, insbesondere das Dipyridamol, und deren substituierte Derivate und als oxidationsverhindernde
Gruppenvorzugsweise das Tocol oder dessen verschiedene Derivate, die Tocopherole und deren
substituierte Derivate, auf.
Die intraparietale Synthese der s udanfarbstofffreundlichen
Lipide durch die glatten Muskelzellen scheint nach dem gegenwärtigen Staiü der Technik
durch verschiedene Faktoren induziert zu werden, von denen der Sauerstoffmangel der Zellen, durch den
Az idose und enzymatische Störungen bzw. Beschwerden verursacht werden, der wichtigste ist.
Diese beruht demnach im wesentlichen auf Störungen im oxidativen Stoffwechsel der Zelleinschlüsse, insbesondere
der Mitochondrien. Diese Störungen führen zur fettigen Degeneration der Parietalzellen und tragen
zur Bildung der Intimageschwulstplatte bei, und es scheint, daß die Teilnahme der Blutplättchen an diesen
Erscheinungen vom physiopathologxschen Standpunkt aus allgemein anerkannt wird.
Experimentell hat die Injektion von aggregierenden Substanzen wie ADP die Bildung von Thrombosen zur
Folge, und klinisch wurde festgestellt, daß nach plötzlichem Tod im Koronarkreislad: fibrinöse Blutplättchenthromben
vorhanden sind, woraus eine aktive Zufuhr von Blutplättchen zu den Herzkranzgefäßen
klar hervorgeht.
Die Anwendung von gerinnungshemmenden Substanzen in der Humanklinik zur Verhinderung von thromboembolischen
Anfällen führte zu Enttäuschungen. 35
Tatsächlich findet man solche Anfälle bei den Kranken wieder, deren Blutgerinnungsvermögen auf ein
Niveau zurückgeführt wurde, das weit unter dem nor-
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' malen Blutgerinnungsvermögen liegt. Die Suche nach
Therapien zur Verhinderung der Aggregation der Blutplättchen hat seitdem das ganze Interesse gefunden.
Mehrere Substanzen, denen die Eigenschaft der aggregationsverhindernden
Wirkung auf die Blutplättchen zugesprochen wird, wie das Aspirin, das Dipyridamol,
das Clofibrat, bestimmte nicht steroidische Entzündungshemmungsmittel
und bestimmte Mittel gegen Urikämie wirken in unterschiedlichem Grade und vor allem bei
verschiedenen Stadien der Aggregation der Blutplättchen.
Physiologisch spielen sich die Erscheinungen der endogenen Aggregation der Blutplättchen und der endogenen
'5 Verhinderung der Aggregation der Blutplättchen konstant
unter der Wirkung eines Enzyms, der Thromboxansynthetase der Blutplättchen, ab; das Prostaglandin G~ wird in
eine Substanz, das Thromboxan A„, umgewandelt, die eine
kurze Halbweriszeit hat, von der abgeschätzt wurde, daß
sie etwa 30 s beträgt.
Das Thromboxan A„ hat eine starke gefäßverengende
Wirkung und eine starke aggregierende Wirkung auf die Blutplättchen und wird unter Bildung des inaktiven
Thromboxans B„ abgebaut bzw. umgewandelt.
Parallel dazu setzen die Gefäßwände ein Enzym, die Prostacyclinsynthetase, frei, die das Prostaglandin G2
in Prostacyclin oder Prostaglandin GX umwandelt, das on
ebenfalls eine kurze Lebensdauer hat.
Das auf diese Weise gebildete Prostacyclin hat gefäßerweiternde
Eigenschaften und die Eigenschaft, daß es die Aggregation der Blutplättchen verhindert. Es
schützt die Gefäße gegen das Anhaften bzw. die Adhäsion der Blutplättchen.
Die aggregationsverhindernde Wirkung des Aspirins
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und verschiedener Produkte hemmt dadurch, daß sie die Bildung der Endoperoxide hemmt, sowohl das Prostacyclin,dessen
Wirkung erwünscht ist, als auch das Thromboxan A„, dessen Wirkung unerwünscht ist.
Aufgabe der Erfindung ist demnach der Schutz der Synthese des Prostacyclins.
Die Untersuchung dieses vertrauten physiologischen Zellmechanismus erlaubt es daher, daran zu denken,
daß bestimmte oxidationsverhindernde Produkte zur Lösung dieser Aufgabe eingesetzt werden könnten.
Biologisch sind die Erscheinungen der Oxidation wesentlich für die Zellebene. Die mehrfach ungesättigten
Lipide spielen in der Zusammensetzung der Zellmembranen, des endoplasmatischen Retikulums und der
Mitochondrien, die die Gesamtheit der Transportelemente der Atmungskette enthalten, eine entscheidende Rolle.
Die Peroxidation stellt den Oxidationsprozeß dar, der die ungesättigten Lipide schädigt bzw. abbaut;
die auf diese Weise gebildeten, freien Radikale führen zu Beschädigungen bzw. Verletzungen der Mem-
*° branen, der intrazellulären Elemente, der Proteine
und der Enzyme, die Spaltungen oder Polymerisationen erfahren.
Zusammenfassend sind auf der Zellebene bei der Mehr-
zahl der Gewebe natürliche oxidationsverhindernde Substanzen vorhanden, die über das Zellgleichgewicht
wachen, das zwischen der Peroxidation der Lipide und der Oxidationsverhinderung liegt.
Es konnte daher logisch erscheinen, auf Moleküle vom Typ des Tocols oder seiner Derivate zurückzugreifen,
deren oxidationsverhindernde Eigenschaften anerkannt
sind.
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' Diese verschiedenen Körper haben insbesondere die Eigenschaft,
daß sie in die Zellen eindringen und an der Regulierung dieser Prozesse teilnehmen können. Dies ist
besonders bei den Tocopherolen OC, ji, y und ο (man vergleiche
die beigefügte Tabelle) der Fall.
Erfindungsgemäß wurde überraschenderweise gefunden, daß solche Gruppen, obgleich sie die Peroxidation der Lipide
hemmen und eine aggregationsverhindernde Aktivität in bezug auf die Blutplättchen erlauben, die Synthese des
Prostacyclins nicht hemmen. Dies geschieht dadurch, daß sie die Prostacyclinsynthetase schützen.. Sie wirken auf
diese Weise gleichzeitig sowohl auf der Ebene der Lipidogenese in der Zelle als auch auf der Ebene der Aggregation
der Blutplättchen.
Die erfindungsgemäßen Moleküle haben die Besonderheit,
daß sie einerseits Gruppen mit oxidationshemmendem Charakter, insbesondere das Tocol, dessen Derivate und
insbesondere die Tocopherole und deren substituierte Derivate, und andererseits Gruppen mit der Eigenschaft
der aggregationsverhindernden Wirkung auf die Blutplättchen und gefäßerweiterndem Charakter vom Pyrimidopyrimidintyp,
insbesondere das Dipyridamol, und deren
■" substituierte Derivate (man vergleiche die beigefügte
Tabelle ), aufweisen.
Das erfindungsgemäße Mittel kann insbesondere aus Salzen
von Tocol oder dessen Derivaten und substituierten Deri-J
vaten oder von Pyrimidopyrimidin und deren Derivaten oder substituierten Derivaten bestehen. Bei diesen
Estersalzen handelt es sich vorzugsweise um Estersalze einer organischen, zweibasigen Säure wie z.B. Bernsteinsäure.
Das Säuremolekül kann in zwei Stellungen, einerseits mit dem Pyrimidopyrimidin oder dessen Äquivalenten
und andererseits mit dem Tocol oder dessen Äquivalenten, verestert sein.
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Da das Dipyridamol und dessen Derivate außerdem im allgemeinen vier Hydroxylgruppen haben, ist es möglich,
ein Molekül von diesem Typ mit einem, zwei, drei oder vier Molekülen.von Tocol oder dessen Äquivalenten durch
Vermittlung von ebenso vielen Molekülen der zweibasigen Säure zu verbinden.
Um solche Körper zu erhalten, behandelt man das Tocol oder dessen Äquivalente im allgemeinen mit dem Anhydrid
]Q der Säure, z.B. in Pyrimidin, das eine der zwei Säuregruppen
blockiert.
Anschließend läßt man den auf diese Weise erhaltenen Monoester mit dem Pyrimidopyrimidin oder dessen Äquivalenten
reagieren.
Je nach der Menge des in Gegenwart des nicht veresterten Säurerestes eingesetzten Reaktionsteilnehmers reagieren
Moleküle des Esters mit einer, zwei, drei oder vier Hydroxylgruppen.
Dadurch wird es insbesondere ermöglicht, je nach Bedarf und je nach den zu behandelnden Fällen auf Moleküle
zurückzugreifen, deren oxidationsverhindernde Rolle im Vergleich mit der gefäßerweiternden und der aggregationsverhindernden
Rolle in bezug auf die Blutplättchen mehr oder weniger bedeutend ist.
Es ist offensichtlich, daß man im Rahmen der Erfindung
organische Säuren mit mehr als zwei Säuregruppen und Moleküle von einem oder mehreren Typen einsetzen kann,
wobei diese jedoch miteinander und trotz ihrer Verschiedenheit die gleichen Gruppen aufweisen.
So liegt das erfindungsgemäße Mittel nach einer der bevorzugten Ausführungsformen in Form von gelartigen
Pillen vor, die 75 - 100 mg Pyrimidopyrimidin und 20 - 200 mg Tocol entsprechen.
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Während der Behandlung werden für den Menschen im allgemeinen täglich eine bis 10 gelartige Pillen verwendet
.
Das erfindungsgemäße Mittel kann bukkal oder parenteral
in Form einer Lösung, von Tabletten, von gelartigen Pillen, einspritzbaren Ampullen und Suppositorien
verabreicht werden.
Für das erfindungsgemäße Mittel gibt es folgende Indikationen:
Auf dem Gebiet der peripheren Gefäße: Pseudoangina, Koronaritis, Folgeerscheinungen des Herzmuskelinfarkts,
Myokard-Ischämien, Arteriitis, thromboembolische Krankheiten der Arterien, der Venen und
der Kapillaren, Akrosyndrome, Ernährungs- bzw. trophische Störungen, Atherosklerose;
auf dem Gebiet der zentralen Gefäße; Gehirnerweichung, Iktus, Hemiplegie, progressiver Gehirnausfall
und Anfälle der Gehirngefäße im allgemeinen;
auf dem Gebiet der Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde: Schwindel, Störungen des Ohrschneckenvorhofs, plötzliche
Schwerhörigkeit bzw. Taubheit, Hypakusis, Sklerose usw. und
auf dem Gebiet der Augenheilkunde: gefäß- und diabetisch
bedingte Netzhauterkrankungen.
Genauer gesagt werden die Dipyridamolgruppe und die Gruppe vom Vitamin Ε-Typ, d.h. ein Ester von
a- -Tocopherol, eingesetzt, jedoch werden erfindungsgemäß
ein Ester einer zweibasigen Säure, insbesondere der Bernsteinsäure, bevorzugt.
In bezug auf die Pharmakokinetik der Dipyridamol-
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gruppe sei bemerkt, daß diese im allgemeinen in einer konjugierten SuIfon- und Uronform in der Galle ausgeschieden
wird. Ihre Halbwerfezeit beträgt etwa 2h.
Auf dem pharmakologischen Gebiet hemmt die Dipyridamolgruppe die primäre Aggregation und das "Release", sie
vermindert jedoch das Haftvermögen (in vitro, mit Kollagen und mit ADP) nicht.
Was die Herzleiden anbetrifft, so wird die gegenwärtige Ausbreitung des Herzmuskelinfarkts vom Gesichtspunkt
eines Ungleichgewichts zwischen den ungesättigten Fettsäuren und der Menge der bei der Ernährung zugeführten
oxidationsverhindernden Substanzen aus betrachtet.
Die Tocopherolgruppe ist dank ihrer oxidationsverhindernden Eigenschaften, ihrer fibrinolytischen
Wirkung und der Eigenschaft, daß sie die anomale Gerinnung innerhc"11 der Gefäße verhindert, ein interessantes
Medikament für die Behandlung der Beschwerden der Herzgefäße.
Das Dipyridamol erhöht den Durchfluß der Herzkranzarterien durch Verminderung des Widerstandes der Herzkranzgefäße,
und es erhöht den Sauerstoffverbrauch des Myokards bei Verminderung der Arbeit der Herzkammern.
Diese paradoxe Eigenschaft könnte durch eine oxidierend-reduzierende
Stoffwechselaktivität dieses aktiven Prinzips in den Zellen erklärt werden.
Demzufolge wurde bisher festgestellt, daß das Tocopherol
und das Dipyridamol in bezug auf das Herzgefäßsystem interessante pharmakologische Eigenschaften
besitzen.
Andererseits wurde unerwarteterweise festgestellt,
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daß das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel eine
bedeutende Wirkung auf die verschiedenen Stadien der Aggregation der Blutplättchen sowie auf die Erweiterung
der Herzkranzgefäße hat und daß eine echte synergistische
Zusammenwirkung der Eigenschaften der aktiven Prinzipien besteht, aus denen das Mittel zusammengesetzt ist, die
zu einer Potenzierung ihrer Wirkung und zu einer Erweiterung der therapeutischen Wirksamkeit auf einen
viel größeren Umfang der verschiedenen Stadien der Aggregation der Blutplättchen und der Veränderungen
der Gefäßwände führt.
Die therapeutische Wirksamkeit dieses neuen Mittels insbesondere auf die Aggregation der Blutplättchen ist
durch die Schutzwirkung des Vitamins E in bezug auf die Prostacyclinsynthetase und die endogene Sythese des
Prostacyclins, eines der stärksten Mittel zur Verhinderung der Aggregation der Blutplättchen, die bekannt
sind, zu erklären.
Pharmakologische Versuche
Mit dem Succinat von Dipyridamol und 0,-Tocopherol
als Beispiel für ein erfindungsgemäßes Mittel wurden hinsichtlich der nachstehend angegebenen Punkte pharmakologische
Versuche durchgeführt:
1. Steigerung der Hemmung der Aggregation der Blutplättchen
im Vergleich zum pyridopyrimidinischen Anteil
^" und zum Tocopherol-Anteil, die getrennt genommen
wurden.
2. Klarstellung einer Erhöhung der Wirksamkeit in bezug auf die Verhinderung der Aggregation als
α Funktion der Konzentration.
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Succinat des Dipyridamols und des ci Tocopherols
im physiologischen Serum (^ig/ml)
Induktor der Aggregation
0 50
250 ' 500
ADP
Neigung(£) δΤ
22
22
17
16
16
6o h6 36 25
Natriumarachidonat Neigung(£)
18 6 2 1
97 6 2 1
Der Induktor wird in der minimalen Dosis eingesetzt, durch die das Maximum der Aggregation hervorgerufen wird.
Verfahrensweise
0,45 ml eines an Blutplättchen reichen Plasmas werden in eine Küvette eingefüllt. Die Küvette wird in ein
Aggregations-Meßgerät hineingebracht, das mit einer Vorrichtung zum Registrieren des optischen Durchlässigkeitskoeffizienten
ausgerüstet ist, wobei der Koeffizient T in Prozent auf der Ordinate und die Zeit t in min auf der
Abszisse aufgetragen wird. Die Durchlässigkeit wird eingesteLlt, und dann wird das Produkt in Form einer Lösung
in dem physiologischen Serum eingeführt. Man wartet eine Minute lang, worauf ein gleiches Volumen des Aggregationsinduktors
hinzugefügt und die Durchlässigkeit wieder gemessen wird.
Je größer die aggregationshemmende Wirkung auf die Blutplättchen ist, umso geringer ist die Durchlässigkeit.
Das Diagramm der Durchlässigkeitskurven (Fig. 1) zeigt ( unter Verwendung von Adrenalin als Induktor)
zwei Phasen, wobei die eine Phase der Zeit entspricht, die bis zur Zugabe des Aggregationsinduktors vergeht,
während die zweite Phase die Wirkung des endogenen ADP wiedergibt. Diese Kurven zeigen gleichzeitig die Erhöhung
der aggregationshemmenden Wirkung als Funktion der Konzentration.
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Die folgenden Kurven entsprechen wachsenden Dosen des Succinats von Dipyridamol und a-Tocopherol (oder des
Äquivalents von jedem Anteil):
| Kurve | 1 = | Ougml (zum Vergleich) |
| Il | 2 = | 50 pgAnl |
| Il | 3 = | 10O nc/nil |
| Il | 1» = | 300 pg/ml |
Die folgenden Kurven entsprechen wachsenden Dosen einer Mischung von Dipyridamol und CL -Tocopherol, die folgenden
Mengen äquivalent sind:
Kurve 31 = 100 jug./ml
4' = 300 pg /ml
Die Aggregation wird durch die Zufügung von Adrenalin (Endkonzentration 100 pg/ml) in der ersten Minute induziert.
Die Versuche mit dem erfindungsgemäßen Mittel wurden
in der Humanklinik mit mehreren Patienten weitergeführt. Die Ergebnisse werden nachstehend angegeben:
Beobachtung Nr. 1
Der Patient war 57 Jahre alt und zeigte versuchstypische Anginakrisen.
Verabreichung von Dipyridamol (3 Dosen ä 75 mg pro 24 h) :
Adhäsionsvermögen/' vor der Behandlung 34 %
in vitro; (nach der Behandlung 27 %
Bei der Bestimmung der Aggregation der Blutplättchen
in vitro nach der turbidimetrischen Methode von Born
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| vor | der | der | Behandlung: | 31 |
| nach | der | der | Behandlung: | 15 |
| Differenz | 16 | |||
| vor | Behandlung: | 0,51 | ||
| nach | Behandlung: | 0,23 |
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wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Maximale optische Abweichung (DOM) vor der Behandlung: 46
nach der Behandlung: 32
Differenz : 14
Optische Abweichung / 1 min (DO) Aggregationsindex DO/60
Lebensdauer der Blutplättchen vor der Behandlung: 5,25d
nach der Behandlung: 7d
Der gleiche Patient wurde einige Monate nach dem Absetzen des Dipyridamols mit Succinat von Dipyridamol
und <X-Tocopherol behandelt, wobei für die Dipyridamolgruppe und die φ-Tocopherolgruppe ein Verhältnis von
70/30 angewandt wurde.
Zur Behandlung werden drei Dosen pro 24 h verabreicht, was einer wirksamen Menge von jeweils 70 mg der Dipyridaitolgruppe
und 30 mg der OL--Tocopherolgruppe entspricht.
Das Adhäsionsvermögen der Blutplättchen, das vor der Behandlung 36% beträgt, geht nach der Behandlung in
16% über.
Die Aggregation der Blutplättchen in vitro (nach der Methode von Born) ergibt:
DOM vor der Behandlung: 49
nach der Behandlung: 12
Differenz : 37 35
DO/1 min vor der Behandlung: 30
nach der Behandlung: 9
Differenz : 21
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Aggregationsindex DO/60 vor der Behandlung: 0,50
nach der Behandlung: 0,15
Lebensdauer der Blutplätt-
chen vor der Behandlung: 5,5 d
nach der Behandlung: 8,75 d
Beobachtung Nr. 2
Der Patient war 62 Jahre alt, hatte Beschwerden der
Koronargefäße und litt an Hyperlipidämie und Diabetes. Er wurde mit drei Dosen Dipyridamol von jeweils 75 mg
pro 24 h behandelt. Für das Adhäsionsvermögen der Blutplättchen in vitro ergaben sich folgende Werte:
15
vor der Behandlung: 42% nach der Behandlung: 35%
Die Aggregation der Blutplättchen (nach der Methode von
Born) ergibt:
DOM vor der Behandlung: 51
nach der Behandlung: 22 Differenz : 11
DO/1 min vor der Behandlung: 36
nach der Behandlung: 22 Differenz : 14
Aggregationsindex DO/60 vor der Behandlung: 0,60
3Q nach der Behandlung: 0,36
Drei Monate nach dem Absetzen der Behandlung wurde dieser Patient einer neuen Behandlung unterzogen,
wobei diesmal folgendffi Mittel eingesetzt wurde :
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Dipyridamol 3 Dosen von 75 mg pro 24 h
Vitamin E 1 Dosis von 100 mg pro 24 h
Die gleiche Untersuchung zeigt dann folgende c Ergebnisse:
Das Adhäsionsvermögen der Blutplättchen/36% vor der Behandlung
beträgt in vitro: 115% nach der Behandlung
Aggregation der Blutplättchen (Methode nach Born):
10
DOM vor der Behandlung: 47 %
nach der Behandlung: 16 %
Differenz : 31
DO/1 min vor der Behandlung: 33
nach der Behandlung: 11 Differenz : 22
20
DO/60 vor der Behandlung: 0,55
nach der Behandlung: 0,18
Lebensdauer der Blutplättchen: vor der Behandlung:4,75 d + 12 h
nach der Behandlung: 8,75 + 12 h
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das pharmazeutische Mittel in Form von gelartigen
Pillen mit einer Dosierung von 200 mg des Succinats von 1-Dipyridamol und &, -Tocopherol verabreicht.
30
Gemäß einer anderen, bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung werden die gelartigen Pillen mit einer Dosierung von 75 mg Dipyridamol und 100 mg des Acetats
von Λ-Tocopherol verabreicht.
35
Diese gelartigen Pillen können in oraler Form zur Behandlung von Beschwerden der Herzgefäße und von
Schädigungen bzw. Anfällen der peripheren und zentralen Arterien, Venen und Kapillaren verabreicht werden.
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-17-Tabelle der Formeln und ihrer Molekülmassen (MM)
2-Methyl-2-(U ,8 ,12-triraethyltridecyl)-6-chromanol (Tocol)
Mt-I =
2>5,7,8-TetrajHQthyl-2-(U,8,12-trimethyltridecyl)-6-chromanol
C ei -Tocopherol)
MM=U30
2,5,8-Trimethyl-2-(U,8,12-trimethyltridecyl)-6-chromanol
( β-^ocopherol).
MM=U16
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2,7>8-Trimethyl-2-(l) ,8 ,12-t rime thylt ridecyl)-6-chromanol
Γ γ-Tocopherol j
2,8-Dimethyl-2~ (h , 8,12-trirae thylt ri de cyl) -6-chromanol
( 5-Tocopherol)
MM= 1*02
CH3-COO
CH3
Acetat des <*-Tocopherols
(Vitamin E)
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HOOC- CH3 - CH3 - COO
CH3
10
Saures Succinat des .Oc-Tocopherols
MM=53O
15
P yrimido-(5,U-d)pyrimidin
HM=132
20
30
35
HO-CH2-CH2. 6
CH2-CH2OH
CH1-CH2OH
2,6-Bis(diäthanolamin )-U58-dipiperidino-pyrimido
pyrimidin
(Dinyridamol)
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X-CH1 -
Succinate von OL -Tocopherd. und Dipyridamol
X=OH oder, im substituierten Zustand,X=OOC-CH2·-CH -COO-O-Tocopherol;
wenn 3X = -OH und 1X substituiert ist; MM = 1016;
wenn 2X = -OH und 2X substituiert sind:mm = 1528;
wenn 1X = -OH und 3X substituiert sind:MM = 2040; wenn 4X substituiert sind :MM = 2552
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Claims (14)
1. Pharmazeutisches Mittel mit aggregationsverhindernder
Wirkung auf die Blutplättchen sowie mit gefäßerweiternder und
oxidatxonsverhxndernder Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß die Moleküle, aus denen es besteht, Gruppen vom Pyrimidopyrimidintyp
und vom Tocoltyp aufweisen.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen vom Tocoltyp Tocopherolgruppen sind.
3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es Gruppen vom Tocopheroltyp enthält
4. Mittel nach Ans'pruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß es Gruppen vom Tocopheroltyp enthält.
5. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen vom Tocoltyp Derivate oder
substituierte Derivate sind.
6. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen vom Pyrimidopyrimidintyp
dem Dipyridamoltyp angehören.
XI/9
D-3ü!sce Bank'Mure--?"· h'D 51-6""" Dresdner Bank (München* KIo 3939844 Posischeck (München) KtO 670-43-804
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]
7. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß es aus Estern besteht.
8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Estern um Säureester mit
mindestens einer funktioneilen Gruppe handelt.
9. Mittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Ester ein Acetat ist.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch
gekennzeichnet, daß mindestens einer der Ester ein Succinat ist.
11. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es die Gruppen pro Dosis
im freien Zustand in einer Menge von 75 bis 100 mg Pyrimxdopyrimidin und 2 0 bis 2 00 mg Tocol oder in Form
der diesen Mengen entsprechenden Äquivalente enthält.
12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von gelartigen Pillen mit einer Dosierung
von 200 mg des Succinats von 1-Dipyridamol und von d. -Tocopherol vorliegt.
13. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von gelartigen
Pillen mit einer Dosierung von 75 mg Dipyridamol und 100 mg des Acetats von Φ -Tocopherol vorliegt.
14. Mittel nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet,
daß es in oraler Form zur Behandlung von Beschwerden der Herzgefäße und von Schädigungen bzw.
Anfällen der peripheren und zentralen Arterien, Venen und Kapillaren verabreicht wird.
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BE186346A BE865414A (fr) | 1978-03-29 | 1978-03-29 | Nouvelle composition pharmaceutique anti-agregante, vaso-dilatatrice et anti-oxydante |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2912500A1 true DE2912500A1 (de) | 1979-10-04 |
| DE2912500C2 DE2912500C2 (de) | 1988-10-27 |
Family
ID=3843105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19792912500 Granted DE2912500A1 (de) | 1978-03-29 | 1979-03-29 | Neues pharmazeutisches mittel mit aggregationsverhindernder, gefaesserweiternder und oxidationsverhindernder wirkung |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2912500A1 (de) |
| FR (1) | FR2420973A1 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3416209A1 (de) * | 1984-05-02 | 1985-11-21 | Mohamed Roshdy Dr Ismail | Zubereitungen zur behandlung von augen |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3719690A (en) * | 1969-11-13 | 1973-03-06 | Eisai Co Ltd | Basic amino-acid salts of tocopherylsuccinate |
-
1978
- 1978-07-06 FR FR7820217A patent/FR2420973A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-03-29 DE DE19792912500 patent/DE2912500A1/de active Granted
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NICHTS ERMITTELT * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2912500C2 (de) | 1988-10-27 |
| FR2420973B1 (de) | 1982-06-04 |
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