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i-Glucosidase-Inhibitoren
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von physiologisch
verträglichen Salzen der 6-Amino-6-desoxy-L-sorbofuranose der Formel
worin HX eine physiologisch verträgliche Säure bedeutet, als Inhibitoren für oG-Glucosidasen
des Verdauungstraktes
6-Amino-6-desoxy-L-sorbofuranose-hydrochlorid
und seine Herstellung sind bereits aus Chem.Ber. 100, 802 bis 815 (1967) bekannt
geworden. Pharmakologische Wirkungen dieser Verbindung sind jedoch bisher unbekannt
gewesen.
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Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß α -Glucosidasen
des Verdauungstraktes, insbesondere Saccharasen, durch Salze von 6-Amino-6-desoxy-L-sorbofuranose
wirkungsvoll gehemmt werden. Damit stellen diese Substanzen wertvolle Mittel zur
Beeinflussung von Stoffwechselvorgängen dar und bereichern somit den Arzneimittelschatz.
Man erhält die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Säurehydrolyse von 6-Amino-2,
3-O-isopropyliden-6-desoxy- -L-sorbofuranose.
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Es ist bekannt, daß bei Tieren und Menschen nach Aufnahme von kohlenhydrathaltigen
Nahrungsmitteln und Getränken, z.B. Getreide- und Kartoffelstärke, Obst, Fruchtsaft,
Bier oder Schokolade, Hyperglykämien auftreten, die infolge eines raschen Abbaus
der Kohlehydrate aus Glykosidhydrolasen, z.B. Speichel- und Pankreasamylasen, Maltasen
und Saccharasen nach folgendem Schema bewirkt werden:
| Stärke bzw. Glycogen Amyla~ey Maltose MaltaseGlucose |
| Saccharose Glucose |
| > Glucose + Fructose |
Diese Hyperglykämien sind bei Diabetikern besonders stark und anhaltend ausgeprägt.
Bei Adipösen bewirkt die alimentäre Hyperglykämie oftmals eine besonders starke
Sektretion von Insulin, das seinerseits zu vermehrtem Fettaufbau und vermindertem
Fettabbau führt. Im Anschluß an derartige Hyperglykämien tritt bei stoffwechselgesunden
und
adipösen Personen infolge der Insulinsekretion häufig eine Hypoglykämie
auf. Bekannt ist, daß sowohl Hypoglykämien als auch im Magen verweilender Speisebrei
die Produktion von Magensaft fördern, der seinerseits die Entstehung einer Gastritis,
eines Ulcus venticuli oder duodeni auslöst oder begünstigt.
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Ferner ist bekannt, daß in der Mundhöhle Kohlenhydrate, besonders
Saccharose, durch Mikroorganismen gespalten werden und dadurch die Kariesbildung
gefördert wird.
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Malabsorption von Kohlenhydraten, z.B. infolge intestinalen Saccharasemangels,
bewirkt eine Diarrhoe. Geeignete Dosen eines Glucosidase-Inhibitors bewirken eine
künstliche Malabsorption und sind deshalb geeignet, einer Obstipation entgegen zu
wirken.
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Die erfindungsgemäßen Inhibitoren eignen sich deshalb als Therapeutica
für folgende Indikationen Prädiabetes, Gastritis, Obstipation, Karies, Atheroskelerose
und besonders Adipositas, Diabetes und Hyperlipoprotämie.
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Zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums kann es sich empfehlen, Inhibitoren
für Glycosidhydrolasen, die sich gegenseitig in ihrer Wirkung ergänzen, zu kombinieren,
sei es, daß es sich um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren untereinander
oder um Kombinationen der erfindungsgemäßen Inhibitoren mit bereits bekannten
handelt.
So kann es beispielsweise zweckmäßig sein, erfindungsgemäße Saccharase-Inhibitoren
mit bereits bekannten Amylase-Inhibitoren zu kombinieren.
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Vorteilhaft sind in manchen Fällen auch Kombinationen der erfindungsgemäßen
Inhibitoren mit bekannten oralen Antidiabetica (ß-cytotrope Sulfonylharnstoffderivate
und/oder blutzuckerwirksame Biguanide) sowie mit blutlipid-senkenden Wirkstoffen
wie z.B. Clofibrat, Nicotinsäure, Cholestyramin und andere.
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Die Verbindungen können ohne Verdünnung, z.B. als Pulver oder in einer
Gelatinehülle oder in Kombination mit einem Trägerstoff in einer pharmazeutischen
Zusammensetzung appliziert werden.
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Pharmazeutische Zubereitungen können eine größere oder kleinere Menge
des Inhibitors enthalten, z.B. 0,1 % bis 99,5 %, in Kombination mit einem pharmazeutisch
verträglichen nichttoxischen, inerten Trägerstoff, wobei der Trägerstoff eine oder
mehrere fester halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und/oder nichttoxische,
inerte und pharmazeutisch-verträgliche Formulierungshilfsmittel enthalten kann.
Solche pharmazeutischen Zubereitungen liegen vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten
vor, d.h. phys-ikalisch-diskreten, eine bestimmte Menge des Inhibitors enthaltenden
Einheiten, die einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Dosis entsprechen, die
zur Herbeiführung der gewünschten Hemmwirkung entsprechen. Die Dosierungseinheiten
können 1, 2, 3, 4 oder mehr
Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer
Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise eine genügende Menge
Wirkstoff, um bei einer Applikation einer oder mehrerer Dosierungseinheiten gemäß
eines vorher bestimmten Dosierungsschemas die gewünschte Hemmwirkung zu erzielen,
wobei eine ganze, eine halbe, oder ein Drittel oder ein Viertel der Tagesdosis gewöhnlich
zu allen Haupt- und Nebenmahlzeiten am Tage verabreicht wird. Andere therapeutische
Mittel können auch eingenommen werden. Obgleich die Dosierung und das Dosierungsschema
in jedem Fall unter Anwendung gründlichen fachmännischen Urteils und unter Beachtung
des Alters, des Gewichts und des Zustands des Patienten, der Art und der Schwere
der Erkrankung sorgsam abgewogen werden sollte, wird die Dosierung gewöhnlich in
einem Bereich zwischen etwa 1 bis etwa 1 x 104 SIE/kg ( Saccharase-Inhibitions-Einheiten,
s. auch Beispiel 1) des Körpergewichtes pro Tag liegen. In manchen Fällen wird man
dabei eine ausreichende therapeutische Wirkung mit einer geringeren Dosis erreichen,
während in anderen Fällen eine größere Dosis erforderlich sein wird.
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Orale Applikation kann unter Verwendung fester und flüssiger Dosierungseinheiten
wie Pulver, Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Suspensionen, Lösungen und dergleichen
durchgeführt werden.
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Pulver werden durch Zerkleinerung der Substanz in einer geeigneten
Größe und Vermischen mit einem ebenfalls zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff
hergestellt. Ob-
gleich ein eßbares Kohlenhydrat, wie Stärke, Lactose,
Saccharose oder Glucose normalerweise zu diesem Zweck Verwendung findet und auch
hier benutzt werden kann, ist es wünschenswert,ein nicht metabolisierbares Kohlenhydrat,
wie ein Cellulosederivat zu benutzen.
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Süßmittel, Geschmackszusätze, Konservierungsstoffe, Dispergiermittel
und Färbemittel können mitverwendet werden.
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Die Kapseln können durch Zubereitung der oben beschriebenen Pulvermischung
und durch Füllung bereits gebildeter Gelatinehüllen hergestellt werden. Die Pulvermischung
kann man vor dem Füllvorgang mit Gleitmitteln, wie Kieselgel, Talkum, Magnesiumstearat,
Calciumstearat oder festem Polyäthylenglykol versetzen. Die Mischung kann man ebenfalls
mit einem Desintegrator oder Lösungsvermittler, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat oder
Natriumcarbonat versetzen, um bei Einnahme der Kapsel die Zugänglichkeit des Inhibitors
zu verbessern.
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Die Anfertigung der Tabletten erfolgt z.B. durch Herstellung einer
Pulvermischung, grob oder feinkörnig, und Hinzufügung eines Gleitmittels und Desintegrators.
Aus dieser Mischung formt man Tabletten. Eine Pulvermischung bereitet man durch
Mischung-der Substanz, welche in geeigneter Weise zerkleinert wurde vor und ergänzt
mit einem Verdünnungsmittel oder einer anderen Trägersubstanz. Gegebenenfalls fügt
man ein oder mehrere Bindemittel hinzu, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine
oder Polyvinylpyrrolidone, einen Lösungsverzögerer, wie Paraffin, einen Resorptionsbeschleuniger,
ein
quarternäres Salz und/oder ein Adsorptionsmittel, wie Bentonit, Kaolin oder Dicalciumphosphat.
Die Pulvermischung kann zusammen mit einem Bindemittel, wie Syrup, Stärkepaste,
Akazienschleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymerenmaterialien granuliert
werden. Danach preßt man das Produkt durch ein grobes Sieb. Als Alternative hierzu
kann man die Pulvermischung durch eine Tablettenmaschine laufen lassen und die sich
ergebenden ungleichmäßig geformten Stücke bis auf Korngröße zerkleinern. Damit die
entstandenen Körner nicht in den tablettenbildenden Düsen stecken bleiben, kann
man sie mit einem Gleitmittel versetzen, z.B. mit Stearinsäure, Stearatsalz, Talkum
oder Mineralöl. Diese gleitfähig gemachte Mischung wird dann in Tablettenform gepreßt.
Die Wirkstoffe können auch mit freifließenden inerten Trägerstoffen vereinigt werden
und direkt unter Auslassung der Granulat- oder Zerstückelungsschritte in Tablettenform
gebracht werden. Man kann das Produkt mit einer klaren oder opaken Schutzhülle versehen,
z.B. einem Uberzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker oder Polymersubstanzen
und einer polierten Hülle aus Wachs.
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Farbstoffe können diesen Überzügen beigefügt werden, damit zwischen
den verschiedenen Dosierungseinheiten unterschieden werden kann.
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Die oral zu verabreichenden Zubereitungsformen, wie Lösungen, Syrupe
und Elixire, lassen sich in Dosierungseinheiten herstellen, so daß eine bestimmte
Menge Präparat eine bestimmte Menge Wirkstoff enthält. Syrup kann so hergestellt
werden, daß der Wirkstoff in einer wäßrigen Lösung, welche geeignete Geschmacksstoffe
enthält,
gelöst wird; Elixire werden unter Verwendung nichttoxischer,
alkoholischer Trägerstoffe erhalten. Suspensionen kann man durch Dispergieren der
Verbindung in einem nichttoxischen Trägerstoff darstellen. Lösungsvermittler und
Emulgiermittel, wie äthoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyäthylensorbitester,
Konservierungsmittel, geschmacksverbessernde Zusätze wie Pfefferminzöl oder Saccharin
und dergleichen können auch zugegeben werden.
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Dosierungsvorschriften können auf der Kapsel angegeben werden. Überdies
kann die Dosierung so abgesichert sein, daß der Wirkstoff verzögert abgegeben wird,
z.B. durch Einhalten des Wirkstoffes in Polymerensubstanzen, Wachse oder dergleichen.
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Zusätzlich zu den oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen
lassen sich auch diese Wirkstoffe enthaltende Lebensmittel hergestellt werden, beispielsweise
Zucker, Brot, Kartoffelprodukte, Fruchtsaft, Bier, Schokolade und andere Konfektartikel,
und Konserven, wie Marmelade, wobei zu diesen Produkten eine therapeutischwirksame
Menge mindestens eines der erfindungsgemäßen Inhibitoren gegeben wurde.
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Die erfindungsgemäßen Inhibitoren weisen weiterhin die Eigenschaft
auf, in Tieren das Verhältnis des Anteiles an unerwünschtem Fett zum Anteil des
erwünschten fettarmen Fleisches zugunsten des mageren Fleisches in hohem Maße zu
beeinflussen. Dies ist von besonderer Bedeutung
für die Aufzucht
und Haltung von landwishaYß6}in Nutztieren, z.B. in der Schweinemast, aber auch
von erheblicher Bedeutung für die Aufzucht und Haltung von sonstigen Nutz- und Ziertieren.
Die Verwendung der Inhibitoren kann weiterhin zu einer erheblichen Rationalisierung
der Fütterung der Tiere führen, sowohl zeitlich, mengenmäßig wie auch g-ualitätsmaßig.
Da sie eine gewisse Verzögerung der Verdauung bewirken, wird die Verweildauer der
Nährstoffe im Verdauungstrakt verlängert, wodurch eine mit weniger Aufwand verbundene
ad libitum-Fütterung ermöglicht wird.
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Weiterhin ergibt sich bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Inhibitoren
in vielen Fällen eine erhebliche Einsparung von wertvollem Proteinfutter.
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Die Wirkstoffe können somit praktisch in allen Bereichen der Tierernährung
als Mittel zur Reduzierung des Fettansatzes sowie der Einsparung von Futtereiweiß
verwendet werden.
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Die Wirksamkeit der Wirkstoffe ist hierbei weitgehend unabhängig von
der Art und dem Geschlecht der Tiere. Besonders wertvoll erwiesen sich die Wirkstoffe
bei Tierarten, die überhaupt oder in bestimmten Lebensabschnitten zu stärkerer Fetteinlagerung
neigen.
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Als Tiere, bei denen die Inhibitoren zur Reduzierung des Fettansatzes
und/oder zur Einsparung von Futtereiweiß eingesetzt werden können, seien beispeilsweise
folgende Nutz- und Ziertiere genannt:
Warmblüter wie Rinder, Schweine,
Pferde, Schafe, Ziegen, Katzen, Hunde, Kaninchen, Pelztiere, z.B. Nerze, Chinchilla,
andere Ziertiere, z.B. Meerschweinchen und Hamster, Labor- und Zootiere, z.B. Ratten,
Mäuse, Affen, Geflügel, z.B. Broiler, Hühner, Gänse, Enten, Truthähne, Tauben, Papageien
und Kanarienvögel und Kaltblüter, wie Fische, z.B. Karpfen und Reptilien, z.B. Schlangen.
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Die Menge der Wirkstoffe, die den Tieren zur Erreichung des gewünschten
Effektes verabreicht wird, kann wegen der günstigen Eigenschaften der Wirkstoffe
weitgehend variiert werden. Sie liegt vorzugsweise bei etwa 0,5 mg bis 2,5 g, insbesondere
10 bis 100 mg/kg Futter pro Tag.
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Die Dauer der Verabreichung kann von wenigen Stunden oder Tagen bis
zu mehreren Jahren betragen. Die passende Menge Wirkstoff sowie die passende Dauer
der Verabreichung stehen inengem Zusammenhang mit dem Fütterungsziel. Sie hängen
insbesondere von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, dem Gesundheitszustand und
der Art der Haltung der Tiere ab und sind durch jeden Fachmann leicht zu ermitteln.
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Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe werden den Tieren nach den üblichen
Methoden verabreicht. Die Art der Verabreichung hängt insbesondere von der Art,
dem Verhalten und dem Allgemeinzustand der Tiere ab. So kann die Verabreichung einmal
oder mehrmals täglich in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen oral erfolgen.
Aus Zweckmäßigkeitsgründen ist in den meisten Fällen eine orale Verabreichung, insbesondere
im Rythmus der Nahrungs-und/oder Getränkeaufnahme der Tiere, vorzuziehen.
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Die Wirkstoffe können als reine Stoffe oder in formulierter Form verabreicht
werden, wobei die formulierte Form sowohl als Premix, also in Mischung mit nichttoxischen
inerten Trägerstoffen beliebiger Art, als auch als Teil einer Gesamtration in Form
eines Beifutters bzw. als Mischungsbestandteil eines alleinigen Mischfutters zu
verstehen ist. Mit eingeschlossen ist auch die Applikation geeigneter Zubereitungen
über das Trinkwasser.
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Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in formulierter Form auch zusammen
mit anderen Nähr- und Wirkstoffen, z.B.
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Mineralsalzen, Spurenelementen, Vitaminen, Eiweißstoffen, Energieträgern
(z.B. Stärke, Zucker, Fette), Farbstoffen und/oder Geschmacksstoffen oder anderen
Futterzusatzstoffen, wie Wachstumsförderern, in geeigneter Form verabreicht werden.
Die Wirkstoffe können den Tieren vor, während oder nach der Nahrungsaufnahme gegeben
werden.
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Empfehlenswert ist die orale Verabreichung zusammen mit dem Futter
und/oder Trinkwasser, wobei je nach Bedarf die Wirkstoffe der Gesamtmenge oder nur
Teilen des Futters und/oder des Trinkwassers zugegeben werden.
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Die Wirkstoffe können nach üblichen Methoden durch einfaches Mischen
als reine Stoffe, vorzugsweise in fein verteilter Form oder in formulierter Form
in Mischung mit eßbaren, nichttoxischen Trägerstoffen, gegebenenfalls auch in Form
eines Premix oder eines Futterkonzentrates, dem Futter und/oder dem Trinkwasser
beigefügt werden
Das Futter und/oder das Trinkwasser kann beispielsweise
die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in einer Konzentration von etwa 0,005 bis 5,0 %,
insbesondere 0,02 bis 2,0 % (Gewicht) enthalten. Die optimale Höhe der Konzentration
des Wirkstoffs im Futter und/oder Trinkwasser ist insbesondere abhängig von der
Menge der Futter- und/oder Trinkwasseraufnahme der Tiere und kann durch jeden Fachmann
leicht ermittelt werden.
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Die Art des Futters und seine Zusammensetzung ist hierbei ohne Belang.
Es können alle gebräuchlichen, handelsüblichen oder speziellen Futterzusammensetzungen
verwendet werden, die vorzugsweise das übliche, für eine ausgewogene Ernährung notwendige
Gleichgewicht aus Energie-und Eiweißstoffen, einschließlich Vitaminen und Mineralstoffen
enthalten. Das Futter kann sich beispielsweise aus pflanzlichen Stoffen, z.B. ölkuchenschroten,
Getreideschroten, Getreidenebenprodukten, aber auch aus Heu, Gärfutter, Rüben und
anderen Futterpflanzen, aus tierischen Stoffen, z.B. Fleisch- oder Fischprodukten,
Knochenmehl, Fetten, Vitaminen, z.B. A, D, E, K und B-Komplex sowie speziellen Proteinquellen,
z.B. Hefen sowie bestimmten Aminosäuren, Mineralstoffen und Spurenelementen, wie
Phosphor, Eisen, Zink, Mangan, Kupfer, Kobalt, Jod usw. zusammensetzen.
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Prämixe können vorzugsweise 0,1 bis 50 %, insbesondere 0,5 bis 5,0
% (Gewicht) von z.B. 6 Amino-6-desoxy-sorbofuranose-hydrochlorid neben beliebigen
eßbaren Trägerstoffen und/oder Mineralsalzen, z.B. kohlensaurem Futter-
kalk
enthalten und werden nach den üblichen Mischmethoden hergestellt.
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Mischfutter enthalten vorzugsweise 0,001 bis 5,0 %, insbesondere 0,02
bis 2,0 % (Gewicht) an beispielsweise 6-Amino-6-desoxy-sorbofuranose-hydrochlorid
neben den üblichen Rohstoffkomponenten eines Mischfutters, z.B. Getreideschroten
oder -nebenprodukten, Ölkuchenschroten, tierischem Eiweiß, Mineralien, Spurenelementen
und Vitaminen. Sie können nach den üblichen Mischmethoden hergestellt werden.
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Vorzugsweise in Prämixen und Mischfuttermitteln können die Wirkstoffe
gegebenenfalls auch durch ihre Oberfläche bedeckenden geeigneten Mitteln, z.B. mit
nichttoxischen Wachsen oder Gelatine vor Luft, Licht und/oder Feuchtigkeit geschützt
werden.
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Die Inhibitoren können einzeln oder auch in beliebigen Mischungen
untereinander verwendet werden. Als physiologisch verträgliche Salze von 6-Amino-6-desoxy-L-sorbofuranose
kommen insbesondere das Chlorid, das Sulfat und das Oxalat, vor allem aber das Chlorid,
in Frage.
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Die Hemmung von Saccharase durch 6-Amino-6-desoxy-L-sorbofuranose-hydrochlorid
wurde mittels nachstehendem Test bestimmt.
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Beispiel 1 Eine Saccharaseeinheit (SE) ist die Menge an Enzym, die
in einer Minute unter den unten angegebenen Testbedingungen 1 /uMol Saccharose in
Glucose und Fructose spaltet. Die ;uMol gebildete Glucose werden mit Hilfe der Glucoseoxidasereaktion
quantitativ bestimmt unter Bedingungen, bei denen eine weitere Saccharosespaltung
durch die Saccharase nicht mehr stattfindet. Zur Durchführung des Testes werden
0,05 ml einer auf 0,12 SE eingestellten Saccharaselösung 1) mit O bis 20 /ug Inhibitor
und mit 0,1 m Natriummaleinatpuffer pH 6,0 auf 0,1 ml aufgefüllt. Es wird 10 Minuten
bei 350C äquilibriert und dann mit 0,1 m Natriummaleinatpuffer pH 6,0 versetzt.
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Man inkubiert 20 Minuten bei 350C und stoppt die Saccharasereaktion
durch Zugabe von 1 ml Glucoseoxidasereagens 2) ab und inkubiert weitere 30 Minuten
bei 35 0C. Danach wird 1 ml 50 % H2S04 zugesetzt und bei 545 nm gegen einen entsprechenden
Leerwert gemessen. Zur Auswertung wird die prozentuale Hemmung der eingesetzten
Saccharase berechnet und der 50 % Hemmpunkt grafisch bestimmt.
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1) Solubilisierte Saccharase aus Schweinedünndarmmucosa nach B. Borgström,
A. Dahlquist, Acta Chem. Scand.
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12, (1958), Seite 1997. Mit 0,1 m Natriummaleinatpuffer pH 6,0 auf
entsprechenden SE-Gehalt verdünnt.
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2) Das Glucoseoxidasereagens wird durch Lösen von 2 mg Glucoseoxidase
(Fa. Boehringer, Reinheitsgrad I) in 100 ml 0,565 m Tris-HCl-Puffer pH 7,0 und anschließenden
Zusatz von 1 ml Detergenslösung (2 g eines nicht-ionogenen Detergens + 8 g 95 %
Äthanol p.a.), 1 ml Dianisidinlösung (260 mg o-Dianisidin 2 HCl in 20 ml H20) und
0,5 ml 0,1 %iger wäßriger Peroxidaselösung (Fa. Boehringer, Lyophilisat,- Reinheitsgrad
I) hergestellt.
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Beispiel 2 Der tierexperimentelle Nachweis einer Inhibition von a-Glùcosidasen
durch Verbindungen der Formel I kann dadurch geführt werden, daß man z.B. nüchterne
Ratten mit Oligo- oder Polysacchariden belastet und in kurzen Zeitabständen danach
die Glucosekonzentration im Blut dieser Tiere bestimmt. Eine Verbindung der Formel
I ist wirksam, wenn der postprandiale Blutglucoseanstieg geringer ist als bei Kontrolltieren,
die mit derselben Menge Kohlenhydrat ohne Inhibitior belastet wurden.
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Tab. Blutglucosekonzentration, mg/100 ml (x + SD) zu verschiedenen
Zeiten nach Kohlenhydratbelastung, n = 6 Ratten.
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Dosis/kg per os 10 30 min Physiol.Kochsalzlösg., Kontr. 51 # 4.5 62
+ 7.3 2 g rohe Stärke, Kontrolle 105 # 7.6 125 + 20 2 g " " + 10 mg Wirkstoff 71
t 5.6 95 + 8.5 Physiol.Kochsalzlösg., Kontr. 61 + 4.0 70 + 5.2 2.5 g Saccharose,
Kontrolle 92 + 8.2 106 4 15 2.5 g " + 1 mg Wirkstoff 69 # + 3 4 93 + 6.3 - p <
0.01 -- P -a P < 0.001 gegen Kohlenhydrat-Kontrolle