DE2825388A1 - Imidazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Imidazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2825388A1
DE2825388A1 DE19782825388 DE2825388A DE2825388A1 DE 2825388 A1 DE2825388 A1 DE 2825388A1 DE 19782825388 DE19782825388 DE 19782825388 DE 2825388 A DE2825388 A DE 2825388A DE 2825388 A1 DE2825388 A1 DE 2825388A1
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steinmeister
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synthelabo
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Withdrawn
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DE19782825388
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Inventor
Icilio Angelo Girolamo Cavero
Henry Najer
Braham Shroot
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Synthelabo SA
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Synthelabo SA
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

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Description

BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft Imidazolxnderxvate, deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in der Therapie bzw. diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
In der FR-Patentschriften 1 312 410 und 71 25858 der Anmelderin sind bereits Imidazolxnderxvate beschrieben worden.
10
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Imidazolxnderxvate der nachstehenden allgemeinen Formel I
H2C CH2
HN N
^ (D
CH2 - 0
worin R eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexy!gruppe darstellt.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bereitet man die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß man entweder gemäß dem folgenden Reaktionsschema ein Phenol
der allgemeinen Formel II oder dessen Natriumsalz mit Z-Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid der Formel IV umsetzt:
809881/0797
SYNTHELABO TtZR MEER · MÜLLER · STEiNMEISTER SET 1 2
kA^ J
, HCl V (I)
C" (ID (IV) . CH2C1
oder ein substituiertes Phenoxyacetonitrxl der nachstehenden allgemeinen Formel III
OCH2CN
(III) 10
mit Äthylendiamin-monotosylat zu dem Tosylat des 2-Phenoxymethyl-imidazolids der allgemeinen Formel I umsetzt und aus diesem Tosylat durch Alkalischstellen die Verbindung der allgemeinen Formel I freisetzt.
Die erstere Reaktion bewirkt man in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, bei zunächst Raumtemperatur und dann bei der Rückflußtemperatür des Lösungsmittels.
Die zweite Herstellungsvariante bewirkt man in einem Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol unter Stickstoff bei erhöhter Temperatur (etwa 180°C). Man stellt das erhaltene Tosylat mit verdünntem Ammoniumhydroxid alkalisch.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Vasokonstriktoren und können aufgrund dieser Eigenschaft für therapeutische Zwekce eingesetzt werden.
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TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
SYNTI1I3LAB0 SET 12
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Struktur der Verbindungen wurde durch Analysen und durch Infrarotspektren und kernmagnetische ResonanzSpektren bestätigt.
10
20
30
35
Beispiel 1
2-/~(2-Cyclopentyl-phenoxy) -methyl7-imidazolin und dessen Hydrochlorid.
Zu einer Lösung von Natriumäthylat (die man aus 100 ml absolutem Äthanol und 2,3 g Natrium hergestellt hat) gibt man nach und nach 8,1 g (0,0506 Mol) o-Cyclopentyl-phenol. Man rührt während 30 Minuten und gibt dann in Form von kleinen Anteilen 7,5 g (0,05 Mol) 2-Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid zu. Man läßt die Reaktion während 2 Stunden bei Raumtemperatur ablaufen und erhitzt dann während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Stehenlassen über Macht saugt man das gebildete Salz ab, wäscht es mit warmem Äthanol, dampft die Lösung ein , wäscht das zurückbleibende öl mit Wasser, extrahiert es mit Chloroform, trocknet und dampft ein, wobei man ein öl erhält, das kristallisiert. Man kristallisiert das Material aus Hexan um und erhält die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen mit einer Ausbeute von 28%. F = 112 bis 113°C.
Man bildet das Hydrochlorid durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther. Die erhaltenen farblosen Mikrokristalle schmelzen bei 1670C.
Beispiel 2
2-/"(2-Cyclobutyl -phenoxy) -methyl/imidazolin und dessen Hydrochlorid.
Ausgehend von o-Cyclobutyl-phenol führt man die Reaktion in der Weise durch, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. Die farblosen Mikrokristalle des gebildeten Hydrochlorids
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SYNTIiELABO TFiR MEER · M3LLER · STEINMEISTER 3ΖΊ1 '< 2
schmelzen bei 2040C. Die Base besitzt einen Schmelzpunkt von 1260C.
Beispiel 3
2-/"~(2-Cyclohexyl-phenoxy) -raethyl^-imidazolin und dessen Hydrochlorid
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 bereitet man ausgehend von o-Cyclohexyl-phenol 2-Z~(2-Cyclohexylphenoxy)-methyiy-imidazolin-hydrochlorid,das bei 252 bis 254°C schmilzt.
Pharmakologische Untersuchungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisehen Untersuchungen unterworfen, um ihre gefäßverengende Wirkung nachzuweisen.
1.) Wirkung auf die isolierte Kaninchenaorta
Die gefäßverengende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an der isolierten Aorta von Kaninchen (nach der Methode von Furchgott und Bhadrakom, J.Pharmacol.Exp.Ther. 108 (1953) 129) mit wachsenden
—11 —1 —5 —1
Dosierungen (10 Ml bis 10 Ml ) untersucht, worauf für jede Verbindung die PD2~Werte und die Mittel-25
werte der PD2~Werte (n = 4) errechnet wurden.
Es ist festzustellen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Kontraktion der isolierten Kaninchenaorta
bewirken.
30
2.) Wirkung auf den Aortablutdruck von rückenmarkslosen Ratten
Man untersucht die Änderung des Arterienblutdrucks und die Herzfrequenz an rückenmarkslosen Ratten nach der intravenösen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbin-
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TtIR MEE-.R · MÜLLER ■ STEINMEISTLR
SYNTHELABO SET 12
düngen in wachsenden Dosierungen (0,25 bis 16 μg/kg). Dann konstruiert man die mittleren Dosis/Wirkungs-Kurven (n = 5) und berechnet die Wirkungsverhältnisse.
10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen eine Steigerung des Aortablutdrucks, die nicht von einer Erhöhung der Herzfrequenz begleitet ist. Diese Hypertension weist auf eine Gefäßverengung hin und zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Vasokonstriktoren darstellen.
15
Die bei den pharmakologischen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben, und zwar im Vergleich zu der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanz Naphazolin (2-(1-Naphthylmethyl) -iraidazolin) .
Tabelle I
20
30
Ver
bindung
von
Beispiel		 kontrahierende Wirkung auf
die isolierte Kaninchenaorta		 i
7,1		 Wirkung im Vergleich
zu Naphazolin		 Erhöhung des Aorta
blutdrucks der rücken
markslosen Ratte
1 PD2 0,4 Wirkung im Vergleich
zu Naphazolin
6,7 4 0,5
2 ;7,7 1 4
3 1
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SYNTHELABO TER MFER · MÜLLER · STEINMEISTER 3ET -j 2
Aus den obigen Ergebnissen ist zu erkennen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Vasokonstriktoren darstellen. Sie können daher zur Behandlung von Nasenkrankheiten, die mit einem Nasenblutandrang begleitet werden, und insbesondere zur Behandlung von Schnupfen, Rhinitis, Sinusitis etc. eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I als Wirkstoff neben üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Lösungen, und zwar entweder in Form von Tropfen oder als Sprühpräparate verabreicht werden. Die Konzentration der Lösungen erstreckt sich vorzugsweise von 0,1 bis 0,5%. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können zweibis viermal täglich verabreicht werden.
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Claims (2)

  1. 2825388 TER MEER - MÜLLER - STEINMEISTER
    D-8000 München 22 D -4800 Bielefeld
    TriftstraBe 4 Siekerwail 7
    9. Juni 1978
    Case: SET 12
    tM/th
    SYNTHELABO,
    1, avenue de Villars, 75007 Paris/Prankreich
    Imidazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel.
    Priorität: 13. Juni 1977, Frankreich, Nr. 77 17990
    PATENTANSPRÜCHE
    Imidazolinderivate der allgemeinen Formel I
    H0C-
    I     CH2 •CH
    I     2 R
    I     I
    HN     I
    N         J - o-
    (D
    809881/0797
    ORIGINAL iMSPEOTED
    SYNTHELABO TER MEER - MOLL-ER · STEiNMEiSTER SET -| 2
    in der R eine Cyclobutylgruppe, eirie Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeich net, daß man
    entweder ein Phenol der allgemeinen Formel II oder sein Natriumsalz
    QH oder Na
    (ID
    mit 2-Chlormethyl-imidazolin-hydrochlorid umsetzt oder ein substituiertes Phenoxyacetonitril der allgemeinen Formel III
    OCH7CN
    20
    mit Äthylendiamin-monotosylat zu dem Tosylat des 2-Phenoxymethyl-imidazoline der allgemeinen Formel I umsetzt und durch alkalische Behandlung des Tosylats die Verbindung der allgemeinen Formel I freisetzt, wobei in den obigen allgemeinen Formeln R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
    3- Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.
    809881/0797
DE19782825388 1977-06-13 1978-06-09 Imidazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2825388A1 (de)

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