DE2814470A1

DE2814470A1 - Verfahren zur bakteriellen reinigung von aliphatischem cyanacrylat

Info

Publication number: DE2814470A1
Application number: DE19782814470
Authority: DE
Inventors: Harold Corey
Original assignee: Population Research Inc
Current assignee: Population Research Inc
Priority date: 1977-04-06
Filing date: 1978-04-04
Publication date: 1978-10-19
Also published as: US4086266A; AU3498278A; FR2386517A1

Description

28U470

Ger. P-275

Population Research Incorporated

12099 - 44th Street North Clearwater, Florida 33520, V.St".A.

Verfahren zur bakteriellen Reinigung von aliphatischen! Cyanacrylat

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Sterilisieren eines Monomers (oder eines Polymers mit niedrigem Molekulargewicht) aus einem aliphatischen Cyanacrylat, insbesondere Cyanacrylsäuremethylester, ohne daß relativ große Mengen an Polymerisationsinhibitoren erforderlich werden, wie dies derzeit allgemein üblich ist.

Cyanacrylsäuremethylester, im folgenden auch kurz als MCA bezeichnet, stellt ein chemisches Produkt dar, das auf dem Gebiet der Medizin als Gewebekleber für eine Vielzahl von Zwecken umfangreich eingesetzt wurde. In jüngster Zeit wird MCA auf dem Gebiet der permanenten Sterilisation von Frauen eingesetzt. Die Sterilisation geschieht, indem kleine Mengen an MCA in die Eileiterkanäle eingebracht werden, wo MCA durch Kontakt mit Körperfeuchtigkeit polymerisiert und die Eileiter blockiert. Im Laufe der Zeit

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wird MCA durch fibröses Gewebe ersetzt; es kommt zu einer dauerhaften Sterilisierung (US-PSen 3 822 702 und 3 948 259).

Die Eigenschaften, die MCA gerade zweckmäßig als Kleber für medizinische Zwecke, beispielsweise das gegenseitige Verbinden von Wundrändern, machen, haben auch zur Folge, daß dieses Material schwierig zu sterilisieren ist. MCA polymerisiert unter einer Vielzahl von Bedingungen, beispielsweise wenn es bereits Spuren von Feuchtigkeit, Wärme, energiereicher Strahlung und dergleichen ausgesetzt wird. Es ist auch problematisch, MCA über nennenswerte Zeiträume hinweg zu speichern, weil es dazu neigt, sich zu autokatalysieren und während der Speicherung zu einem fest ausgehärteten Polymer zu werden. Es ist bekannt, daß MCA Inhibitorsubstanzen (in der Regel im Bereich von bis 600 ppm) zugesetzt werden können, um die Neigung zur Autokatalysierung während der Speicherung wesentlich herabzusetzen. Um eine Aushärtung bei Anwendung von bekannten Sterilisationsverfahren (bei denen in der Regel mit erhöhten Temperaturen gearbeitet wird) zu verhindern, müssen jedoch relativ große Mengen an solchen Inhibitoren be- ; nutzt werden.

Es ist bekannt (US-PSen 3 564 O78, 3 699 076, 3 527 841 und GB-PS 1 159 548), MCA zu sterilisieren, indem der im wesentlichen monomere Stoff erhitzt wird. Es ist ferner

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bekannt (US-PS 3 360 124), MCA für Sterilisationszwecke in Zinnbehälter einzuschließen und zu erhitzen, um die Sterilisation herbeizuführen. In dem Bemühen, die Polymerisation während der Sterilisation zu verhindern, wurde die Verwendung von Schwefeldioxid, Stickstoffoxid, Phosphorsäure und dergleichen vorgeschlagen. Als Stabilisatoren können auch Spülmittel mit freien Radikalen, wie Hydrochinon und dergleichen, benutzt werden. Solche Inhibitoren verhindern oder minimieren zwar die unerwünschte Polymerisation; sie haben jedoch einen nachteiligen Einfluß auf die beabsichtigte Verwendung des sterilisierten Materials auf Grund ihres Vorhandenseins in den für das Inhibieren notwendigen Mengen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu schaffen, das eine wirkungsvolle Sterilisation von aliphatischem Cyanacrylat gestattet, ohne daß Inhibitoren überhaupt notwendig werden, oder indem Inhibitormengen benutzt werden können, die unter den bei bekannten Verfahren notwendigen Mengen liegen. Ein niedriger Inhibitorgehalt im Fertigprodukt ist erwünscht, um eine Autokatalysation während der Speicherung auszuschließen. Diese Menge ist wesentlich kleiner als die Polymerisationsinhibitormenge, die das bekannte Wärmesterilisationsverfahren, d. h. das am meisten verwendete bekannte SteriLisationsverfahren, bedingt.

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Es versteht sich, daß das erfindungsgemäße Sterilisationsverfahren auf die verschiedenen Formen von Cyanacrylatstoffen anwendbar ist, die sich für chirurgische Anwendungen als geeignet erwiesen. Das heißt, die Erfindung ist nicht auf die bakterielle Sterilisation von monomerem Cyanacrylsäuremethylester beschränkt. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich vielmehr für die Sterilisation aller monomeren Ester von aliphatischen Cyanacrylaten einsetzen, die in den US-PSen 2 763 677 oder 3 759 264 beschrieben sind. Für die Zwecke der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient MCA nur als Beispiel. Unter dem Begriff monomeres Polymer sollen vorliegend sowohl das Monomer als auch Gemische desselben mit Dimeren oder Trimeren verstanden werden, solange diese Gemische im wesentlichen monomer sind und bei Raumtemperatur flüssige Substanzen darstellen.

Die vorstehend genannte Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein im wesentlichen monomeres aliphatisches Cyanacrylat gebildet wird, das aus mehr als 99 % reinem Monomer besteht, daß ein sterilisiertes PTFE-FiI-terelement mit einer Porengröße von ungefähr 0,20 /Jm durch Vakuumerhitzen auf eine Temperatur von etwa 100°C unter Desorption von Wasser und im wesentlichen allen weiteren flüchtigen Polymerisationskatalysatorstoffen von der Oberfläche des Filterelements behandelt wird, und daß das monomere aliphatische Cyanacrylat unter Beseitigung aller

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Bakterien durch das Filterelement hindurchfiltriert wird. Es versteht sich, daß auf diese Weise auch ein in fungizider Hinsicht reines Cyanacrylat erhalten wird.

Es ist zwar bekannt, Flüssigkeiten zwecks Beseitigung von Bakterien unter Anwendung von feinen Filtern zu filtrieren. Wurde jedoch versucht, derartige Maßnahmen bei Cyanacrylaten vorzunehmen, führten die Filtrationsbedingungen zu einer Polymerisation des Cyanacrylats; es kam zu einer Verstopfung des Filters. Selbst bei Einsatz von relativ großen Mengen an Inhibitoren waren die Ergebnisse der versuchten Filtration alles andere als zufriedenstellend; das resultierende Produkt wies, falls überhaupt eine Filtration in nennenswertem Umfang möglich war, eine unerwünscht große Menge an Inhibitoren auf.

Erfindungsgemäß wird das Problem der Beseitigung von Bakterien durch die Verwendung eines Polytetrafluoräthylenfilters (PTFE-Filters) ausgeräumt, das zunächst wärmebehandelt wird, um Wasser oder andere flüchtige Polymerisationsmittel soweit wie möglich von der Oberfläche des Filters zu vertreiben, bevor das Cyanacrylat durch das Filter hindurchgeleitet wird. Der Hauptgrund, daß feine Filter aus Glasfritte für das Filtrieren von Cyanacrylat nicht mit Erfolg-verwendet werden können, dürfte darin zu suchen sein, daß es praktisch unmöglich ist, die auf der Glasoberfläche absorbierte Feuchtigkeit in dem erforder-

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lichen umfassenden Maße zu beseitigen. Diese Feuchtigkeitsschicht auf dem Filter löst die Polymerisation des Cyanacrylats aus; es kommt zu einer Blockierung des Filters.

Die Erfindung ist im folgenden an Hand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert. Dabei wird davon ausgegangen, daß Cyanacrylsäuremethylester (MCA) bakteriell filtriert werden soll. Es versteht sich jedoch, daß in der gleichen Weise auch andere ähnliche aliphatische Cyanacrylate behandelt werden können. Ein im wesentlichen monomerer Cyanacrylsäuremethylester wird unter Anwendung eines bekannten Verfahrens (US-PS'2 763 677) ausgebildet. Der Ester wird durch Vakuumdestillation gereinigt, um MCA mit einem Gehalt an reinem Monomer von mehr als 99 % zu erhalten. Das so erzeugte Monomer wird dann unmittelbar, durch ein PTFE-Filter hindurchgefiltert. Da von dem Filter in der unten erläuterten Weise katalytische Anregungsstellen beseitigt wurden, sind für die Filtrierung keine Polymerisationsinhibitoren notwendig. Wenn der gereinigte und sterile MCA für längere Zeitdauer gespeichert werden soll, ist es zweckmäßig, eine kleine Menge eines Polymerisationsinhibitors zuzusetzen, beispielsweise einer Lewis-Säure in Form von Hydroxypropylsulfonsäure, Methylsulfonsäure, Phosphorsäure oder Isethionsäure. Es zeigte sich, daß Isethionsäure und Phosphorsäure für diesen Zweck besonders gut geeignet sind. Statt dessen kann Schwefeldioxid mit einem freie Radikale aufweisenden Inhibitor, beispielswei-

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se Hydrochinon, oder ein Antioxidationsmittel wie Butylhydroxytoluol verwendet werden. Zweckmäßigerweise wird mit Mengen von weniger als 100 ppm und vorzugsweise weniger als 50 ppm gearbeitet. Die bakterielle Filtration kann ohne irgendeinen Inhibitorzusatz durchgeführt werden. Weil kleine Inhibitormengen jedoch für eine verlängerte Lagerdauer nach der bakteriellen Reinigung erwünscht sind, gibt die Verwendung derartiger kleiner Mengen während der Filtration ein erhöhtes Maß an Sicherheit gegen unerwünschte Polymerisation im Anschluß an den Filtriervorgang. Zu einer derartigen unerwünschten Polymerisation kann es während der Speicherung durch einen Kontakt mit Katalysatoren im Speicherbehälter, beispielsweise absorbierter Feuchtigkeit, Strahlungsenergie und dergleichen, kommen. Ferner kann ein Antioxidanz verwendet werden, um den MCA während der Speicherung gegen Polymerisation zusätzlich zu stabilisieren. Ein geeignetes Antioxidationsmittel ist Butylhydroxytoluol (BHT). Dieser Stoff stellt keinen notwendigen Zusatz dar. In bekannter Weise können auch verschiedene andere Antioxidationsmittel benutzt werden.

Das bevorzugte Filterelement ist ein Polytetrafluoräthylenfilter mit einer Porengrööe von ungefähr 0,2^m, wie es beispielsweise von der Millipore Corporation unter der Handelsbezeichnung "FLUOROPORE" auf den Markt gebracht wird. Für die vorliegenden Zwecke geeignete Filterelemen-

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te bestehen aus einem Polyäthylennetz, mit dem eine PoIytetrafluoräthylenschicht verbunden ist, um ein poröses Gefüge mit einem maximalen Porendurchmesser von ungefähr O,2 jum zu erhalten. Das Filterelement und zugehörige Anschlußteile werden im Dampfautoklaven bei ungefähr 121 C sterilisiert. Vor der Verwendung werden das Filterelement und andere damit verbundene Vorrichtungsteile bei einer Temperatur bis zu ungefähr 1OO°C im Vakuum wärmebehandelt, um von der Oberfläche des Filters und damit verbundener Vorrichtungsteile Wasser oder andere flüchtige katalytische Stoffe zu desorbieren. Es ist nicht notwendig, kann jedoch als zusätzliche Vorsichtsmaßnahme zweckmäßig sein, die Vorrichtung mit trockenem Äthylenoxid zu spülen und dann erneut im Vakuum wärmezubehandeln. In diesem Stadium ist das Filter bakteriell steril; ferner ist jeder restliche adsorbierte Wasserdampf beseitigt.

Der monomere MCA wird dann durch das zuvor sterilisierte und im Vakuum wärmebehandelte PTFE-Filterelement mit Hilfe eines Druckes von 1,24 bis 1,38 bar oder mehr filtriert; der bakterienfreie monomere MCA wird aufgefangen. Es ist vorteilhaft, ein PTFE-Doppelfilter zu verwenden, bei dem die Einlaßseite des Filterelements eine Porengröße von 5 bis lOytjm hat, um Fremdstoffe zu beseitigen, bevor der MCA mit dem 0,2yum-Filterelement in Berührung kommt. Dabei wird mit einem Filterelement in Laminat- oder Sandwichanordnung gearbeitet. Der gereinigte MCA wird dann

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in die für die spätere Verwendung vorgesehenen Speichergefaße überführt.

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Claims

PATENTANWALT DIPL-ING. GERHARD SCHWAN ELEEN5TRASSE32 · D-8000 MÜNCHEN 83 *l· Q 4 I I Pl Λ Ger. P-275 Ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines bakteriell sterilen Monomers aus einem aliphatischen Cyanacrylat, dadurch gekennzeichnet, daß

α) ein im wesentlichen monomeres aliphatisches Cyanacrylat gebildet wird, das aus mehr als 99 % reinem Monomer besteht;

b) ein sterilisiertes PTFE-Filterelement mit einer Porengröße von ungefähr 0,20 /jm durch Vakuumerhitzen auf eine Temperatur von etwa 1OO°C unter Desorption von Wasser und im wesentlichen allen weiteren flüchtigen Polymerisationskatalysatorstoffen von der Oberfläche des Filterelements behandelt wird; und

c) das monomere aliphatische Cyanacrylat unter Beseitigung aller Bakterien durch das Filterelement hindurch filtriert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Filterelement im Anschluß an die Vakuumerhit-

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FERNSPRECHER: 089/6011039 · KABEU: ELECTRICPATENT MÜNCHEN ΠΕΗ/ΜΝΑΙ INRPPPTf=D

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zung mit Äthylenoxid gespült und zwecks Beseitigung des Äthylenoxids erneut einem Unterdruck ausgesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dem aliphatischen Cyanacrylat vor dem Durchleiten durch das Filterelement ein Lewis-Säure-Polymerisationsinhibitor in einer Menge von weniger als etwa 1CO ppm zugesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerisationsinhibitor Schwefeldioxid, Isethlonsaure und/oder Phosphorsäure verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß dem aliphatischen Cyanacrylat vor dem Durchleiten durch das Filterelement ein Polymerisationsinhibitor in Form von Hydrochinon und/oder Butylhydroxytoluol in einer Menge von weniger als etwa 1CO ppm zugesetzt wird.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Cyanacrylatmonomere Cyanacrylsäuremethylester verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß dem Cyanacrylsäuremethylester vor dem Durchleiten

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durch das Filterelement eine Lewis-Säure in einer Menge von weniger als etwa 100 ppm zugesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewis-Säure Isethionsäure verwendet wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Filtriervorgang unter Druck ausgeführt wird.

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