DE2802363A1

DE2802363A1 - In der medizin und kosmetik anwendbare zubereitung, insbesondere fuer die behandlung der zellulitis

Info

Publication number: DE2802363A1
Application number: DE19782802363
Authority: DE
Inventors: David Holzmann
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-01-24
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1978-07-27
Also published as: FR2377805B1; CH627650A5; CA1100405A; DE2802363C2; FR2377805A1; US4191748A; BE863085A; GB1588201A; IT7819537A0; NL7800785A; IT1093259B

Description

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler + 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

5 KÖLN 1

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

19.Januar 1978 AvK/Ax

David Holzmann, 25, Boulevard Lannes, Paris,Frankreich

In der Medizin und Kosmetik anwendbare Zubereitung, insbesondere für die Behandlung der Zellulitis

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Die Erfindung betrifft ein neues Präparat, das Anwendungen in der Medizin und Kosmetik findet. Dieses Präparat ist besonders vorteilhaft und wertvoll für die Behandlung der Zellulitis.

5 Es wurde bereits vorgeschlagen, die bemerkenswerten

Eigenschaften der als cyclisches AMP bezeichneten Verbindung auszunutzen. Es wird daran erinnert, daß cyclisches AMP, das auch als 3',5·-AMPc oder 3',5'-Adenosinmonophosphat oder cyclische Adenosin-3¹,5·-monophos-

10 phorsäure bezeichnet wird, aus der Assoziation von

Adenin, Ribose und einem Phosphorsäuremolekül entsteht. Cyclisches AMP bildet sich aus Adenosintriphospharsäure (ATP). Diese Synthese findet auf Grund eines in der Zellmembran vorhandenen enzymatischen Systems, der Adenylcyclase statt, deren wirksamste Stimulantien die Hormone sind. Cyclisches AMP ist in allen Zellen vorhanden.

Der Abbau von cyclischem AMP erfolgt in der Zelle unter der Einwirkung einer Phosphodiesterase, die es in inaktives 5¹^AMP unter Ringöffnung umwandelt. Die Phosphodiesterase wird vor allem durch Xanthinbasen, z.B. Theophyllin und Coffein inhibiert.

Die Einführung von cyclischem AMP in den Organismus ist nicht gefahrlos ., denn diese Substanz kann unerwünschte Stoffwechselreaktionen herbeiführen, jedoch durchdringt synthetisches cyclisches AMP nicht die Zellmembran. Transkutanes Eindringen von cyclischem AMP führt nur eine sehr geringe Wirkung herbei, denn die Substanz wird schnell in wirkungsloses lineares 5'-AMP umgewandelt.

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Seit den grundlegenden Arbeiten von E.W.Sutherland ^: gibt es bereits eine umfangreiche Literatur über cycli- · sches AMP und seine Anwendungen. Insbesondere sind die
folgenden Veröffentlichungen zu nennen:

1) E.W.Sutherland, G.A.Robison und R.W. Butcher

"Some aspects of the biological role of adenosine- ^! 3¹,5'-monophosphate (cyclic AMP)" Circulation 37
(1968) 279-300. '

2) G.B. Robison, R.W.Butcher und E.W.Sutherland

"Cyclic AMP¹^ Am.Rev. Biochem. 1968, Seite 37-149. :

3) H.G.Hardman, G.A.Robison und E.W.Sutherland ! "Cyclic Nucleotides", Am.Rev.Physiol. 33 (1971) 311. j

4) J.G.Hardman und B.W. O'Malley "Methods in Enzymology", Band 38, 1973.

Nach den Angaben in der neueren Literatur hat die Bg- '

handlung der Zellulitis mit cyclischem AMP und einem !

Inhibitor der Phosphodiesterase in Form von Xanthin- j

basen bereits zu Ergebnissen geführt, jedoch können j

diese noch verbessert werden. j

Gegenstand der Erfindung ist ein Präparat, das in der \ Medizin und Kosmetik, insbesondere für die Behandlung
der Zellulitis wertvoll ist und im wesentlichen durch
Kombination eines Inhibitors der Phosphodiesterase und
einer Fluorverbindung entsteht.

Als Inhibitor der Phosphodiesterase wird eine bekannte
Verbindung oder ein Gemisch solcher Verbindungen, vorzugsweise eine Xanthinbasis, z.B. Theophyllin und/oder
Coffein, verwendet. Diese Verbindung hat bekanntlich
die Aufgabe, die Deaktivierung des 3',5'-AMPc und seine

30 Umwandlung in inaktives 5'-AMP zu verhindern.

Als Fluorverbindung wird beispielsweise ein anorganische

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Fluorid, z.B. ein Alkali- oder Erdalkalifluorid oder Ammoniumfluorid, vorzugsweise Natriumfluorid, verwendet.

Für die Anwendung und Verabreichung wird eine Kombination des Inhibitors mit der Fluorverbindung verwendet. Es ist wesentlich, in den Zellen eine geeignete Fluorionenkonzentration herbeizuführen, die zwischen -5 und 10 mMol/1 liegt. Das Fluor hat in der Zelle die Aufgabe, die Bildung von Adenylcyclase stark anzuregen, jedoch ist sein Wirkungsmechanismus bis heute nicht geklärt. Eine Festlegung der Erfindung auf eine Theorie ist nicht beabsichtigt, jedoch wird angenommen, daß während der Anwendung des neuen Produkts die Bildung von AMPc durch Adenylcyclase stark angeregt wird, ohne daß zu Hormonen mit ihren unerwünschten Nebenwirkungen gegriffen wird, und daß gleichzeitig der Abbau des AMPc durch die Phosphodiesterase vermieden wird.

Diese doppelte Wirkung der Anregung der Adenylcyclase und der Hemmung der Phosphodiesterase ermöglicht die Erzielung einer Verstärkungswirkung, die eine optimale intrazelluläre Konzentration des cyclischen AMP, die bei 0,5 Nanomol pro g des frischen cyclischen AMP liegt, , zur Folge hat.

Gemäß einem weiteren verbesserten Merkmal kann das Präparat gemäß der Erfindung außerdem vorteilhaft ein Depolymerisationsenzym, z.B. Thiomucase, a-Mucase oder j Hyaluronidase, enthalten, dessen Verwendung in Verbindung mit einem Inhibitor der Phosphodiesterase vom j Typ der Xanthinbase bereits vorgeschlagen wurde. Vor- i

I zugsweise wird Thiomucase oder Hyaluronidase verwendet.

Dieses Enzym bewirkt bekanntlich die Depolymerisation der langen Ketten der Mucopolysaccharide der Grundsubstanz, die für die Zurückhaltung des gebundenen Wassers und, durch Zusammendrückung der Kapillaren, für die Verlangsamung der Diffusion der von den Stoffwechsel-

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rückständen ausgeschiedenen organischen Flüssigkeiten ! verantwortlich sind. Diese Zurückhaltung des gebundenen ; Wassers der Stoffwechselrückstände in Verbindung mit : der übermäßigen Fettbeladung der Adipozyten führt zur klassischen "Apfelsinenschalenhaut". Diese Depolymeri- ^! sation bewirkt somit einen Abbau der langen Ketten der j Mucopolysaccharide zu kürzeren Ketten und damit 'die ' Ausscheidung des gebundenen Wassers der Stoffwechsel- j rückstände, wodurch der venöse und lymphatische Kreis- ^!

ί lauf wiederhergestellt wird und das lokale Odem ver- ·

schwindet. ,

Gemäß der Erfindung kann somit das Präparat in Form einer Zusammenstellung von drei Komponenten (Inhibitor, Depolymerisationsenzym und Fluorverbindung), die in Form von getrennten oder zusammengefaßten Dosierungs— ; einheiten vorliegen, angewendet werden. Ein Produkt, das ; sich aus der Kombination der drei vorstehend genannten Bestandteile ergibt, erwies sich als besonders vorteilhaft für die Behandlung der Zellulitis.

Die neue Zubereitung kann in einer beliebigen, für die örtliche Anwendung geeigneten Form eingesetzt werden· Sie kann somit in einer für die örtliche Anwendung geeigneten galenischen Form, z.B. als Pommade, Creme, Gel, Salbe u.dgl. aufgebracht werden. In diesem Fall wird das Mittel als inniges Gemisch in einem Träger zubereitet, der es dem Wirkstoff ermöglicht, die Hautbarriere zu durchdringen. Hilfsstoffe dieser Art sind dem Fachmann bekannt und werden bereits beispielsweise in Arzneimitteln mit entzündungshemmender Wirkung ver-

30 wendet.

Eine weitere Möglichkeit ist die Verabreichung des Mittels in einer für die Injektion geeigneten Form. Die Injektionen werden subkutan oder intradermal in den zu behandelnden Bereichen vorgenommen, so daß die Wirkung in situ eintreten kann. Auf Grund des Dreikomponenten-

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Produkts wird insbesondere gleichzeitig eine depolymerisierende Wirkung auf die langen Ketten der Mucopolysaccharide unter Ausscheidung des gebundenen Wassers und eine Steigerung des cellulären und extracellulären Austausches sowie eine lipolytische Wirkung auf die Triglyceride der Adipocyten erzielt. Die Injektionen müssen wiederholt werden, bis ein gutes Ergebnis·bei der Behandlung der Zellulitis erzielt worden ist.

Die Zubereitung gemäß der Erfindung kann auch in einer für die Ionisierung geeigneten Form angewendet werden. Bei der Ionisierungsmethode wird eine Apparatur verwendet, die aus einem Generator für galvanischen Strom (von 5 bis 6 mA) besteht, der gegebenenfalls mit einem Gleichstrom-Rechteckgenerator (generateur de courant homofaradique a impulsions rectangulaires)(Niederfre-Quenz mit durchschnittlich 0,2 Millisekunden Impulsbreite und 50 Hz) kombiniert ist. Der Gleichstrom ermöglicht den Transport von Medikamenten in Form von Lösungen durch die Haut in das subkutane Zellgewebe. Wenn ι

das zu ionisierende Produkt elektronegativ ist (Enzym 20

vom Typ der Thiomucase oder Anion), wird die aktive

Elektrode, die der Träger des zu ionisierenden Produkts ist, mit dem negativen Pol der Apparatur verbunden.

Die Dosierungseinheiten müssen so gewählt werden, daß Fluorionenkonzentrationen in den Zellen von etwa 5 bis 10 mMol/1 vorliegen.

Als Inhibitor kann beispielsweise Theophyllin als Injektionslösungen in 4 ml-Ampullen, die 0,24 g reines Theophyllin enthalten, das in Gegenwart von Natriumanisat (6%ige Lösung) löslich gemacht worden ist, verwendet werden. Als Mittel mit depolymerisierender Wirkung kann gefriergetrocknete injizierbare Thiomucase beispielsweise in einer Dosis von 100 TRU pro Ampullenflasche verwendet werden.

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Als Fluorverbindung wird beispielsweise Natriumfluorid in Form einer wässrigen Lösung in einer solchen Dosis verwendet, daß eine Fluorionenkonzentration in den Zellen von etwa 5 bis 10 mMol/1 eingestellt wird.

Verschiedene Verbindungen, die die Behandlung erleichtern oder vorteilhafte Wirkungen aufweisen, können in das Produkt gemäß der Erfindung eingearbeitet oder getrennt bei der Verabreichung verwendet werden. Beispielsweise kann das Produkt gleichzeitig mit einer geringen Menge eines Lokalanästhetikums, z.B. Xylocain und seiner Derivate, die bereits für die Behandlung der ;

Zellulitis bekannt sind, verabreicht werden. ;

Während der Behandlung der Zellulitis kann es vorge- '■ sehen werden und sogar vorteilhaft sein, mehrere Darreichungsformen des Mittels miteinander zu verbinden. Beispielsweise kann eine erste Behandlung (Angriffsbehandlung) durch Injektion des Mittels in dem zu behan- [ delnden Bereich mit einer Reihe von Einstichen in die , Haut vorgenommen werden. Anschließend kann eine sog.

Erhaltungsbehandlung in einer für den Patienten ange- J nehmen Form, beispielsweise mit einer Pommade oder ,

Salbe, erfolgen.

Für die Behandlung der Zellulitis weist die neue Zube- j reitung einen sehr deutlichen synergistischen Effekt auf, wie die nachstehend beschriebenen pharmakologischen Versuche zeigen. Die Gesamtwirkung ist sowohl hinsichtlich der Intensität als auch der Dauer der Wirkung der Be- -, handlung mit den getrennten Bestandteilen der Zuberei- i tung um wenigstens 50% überlegen.

Es wurde ferner festgestellt, daß die Zubereitung eine j entzündungshemmende Wirkung in den behandelten Geweben j

ausübt. ^;

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Pharmakoloqische Untersuchungen

I) In einer ersten Versuchsreihe wurde die Wirkung der folgenden Produkte gegen Zellulitis ermittelt: 1) Theophyllin
2) Thiomucase

3) Theophyllin + Thiomucase + Natriumfluorid

Diese Untersuchung hatte das Ziel, die verstärkende Wirkung, die in der Zubereitung gemäß der Erfindung (Produkt 3) durch das die Rolle des Fluorträqers spielende Natriumfluorid ausgeübt wird, im Vergleich zu den Ergebnissen nachzuweisen, die bei der getrennten Verwendung von Theophyllin und Thiomucase bei dem gleichen standardisierten Versuch erzielt werden.

Methode

Eei männlichen Ratten von etwa 100 g wurde der mit Carrageenin erzeugte Mikroabszess nach der Methode von Benitz und Hall (Arch.Int. Pharmacodyn. 144, Nr.1 und 2 (1963) 185-195) angewendet. Bei dieser Methode wird der Abszess gebildet, indem in den sorgfältig rasierten -- Dorsalbereich 0,5 ml einer frisch hergestellten 2%igen Carrageeninlösung (Marine Colloids Inc. Springfield) in destilliertem Wasser subkutan injiziert werden. Die Testprodukte werden 24 Stunden nach der Bildung des Granuloms zweimal täglich an zwei aufeinanderfolgenden Tagen injiziert. Ihre Wirkung wird durch Vergleich mit gleichzeitig untersuchten Tieren bewertet, die in den gleichen Zeiträumen nur das Lösungsmittel (0,9%iges physiologisches Serum) erhalten.

3 Tage nach der Injektion des Carrageenins, d.h. IB Stunden nach der letzten Injektion, werden die; Tiere mit Äther betäubt und getötet. Die Abszesse werden entnommen, sorgfältig seziert und sofort mit einer Genauigkeit von 1 mg gewogen. Alle Abszesse werden anschließend, im

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Wärmeschrank bei 80⁰C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Gewichte werden notiert*

Versuchsbedingunqen

Diese Untersuchung wurde an 40 Ratten durchgeführt, die willkürlich in vier Versuchsgruppen eingeteilt wurden. Die verschiedenen untersuchten Substanzen wurden zweimal täglich an zwei aufeinanderfolgenden Tagen in einem konstanten Volumen von 0,3 ml injiziert. Die folgenden Dosen wurden angewendet: Theophyllin 10 mg/kg; Thiomucase 100 U TRU/kg und die Kombination von Theophyllin (10 mg/kg) + Thiomucase (100 U TRU/kg) + Fluor (10 mg/kg) in Form von Natriumfluorid. Beispielsweise betrug die Tagesdosis für Theophyllin 20 mg/kg, ausgedrückt als Granulomgewicht. Nach zahlreichen Versuchen wurde festgestellt, daß 24 Stunden nach der Bildung des Granuloms sein Gewicht e*-wa 3 g betrug. Es wurde somit ein Volumen von 0,1 ml pro g des frischen Granuloms injiziert.

Ergebnisse

In der Tabelle am Schluß der Beschreibung sind für jede

Versuchsreihe das mittlere Gewicht/ SX² + SX²/N

^r N(N-I)

der Granulome im frischen bzw. trockenen Zustand und der Wassergehalt mit mittlerer Standardabweichung angegeben« Die prozentuale Schwankung und der Grad der Signifikanz dieser Schwankungen unter dem Einfluß der Behandlung wurden mit Hilfe des "t"-Tests von Fischer-Student für homogene Reihen (ein Grenzwert) in allen Fällen mit Ausnahme des Wassergehalts ermittelt, der nach dem U-Test von Mann-Whitney ermittelt wurde.

30 Kommentar

Theophyllin, das viermal an 2 Tagen in einer Dosis von 10 mg/kg injiziert wurde, hat keinerlei Wirkung gegen Zellulitis. Diese Verbindung vermindert weder das Gewicht des frischen oder trockenen Granuloms noch den

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Wassergehalt. .

Thiomucase, die mit 100 U TRU/kg unter den gleichen Bedingungen verabreicht wurde, verringert signifikant (P = 0,0005) das Frischgewicht oder Trockengewicht des Granuloms um etwa 35%, hat jedoch keine Wirkung auf den

Wassergehalt. · j

Die Kombination von Theophyllin + Thiomucase + Fluor ' verringert das Gewicht der frischen oder trockenen Granulome noch stärker (um etwa 50%), während die Kombination keinerlei Wirkung auf den Wassergehalt hat. ;

ι Ein Vergleich der Fluorverbindung gemäß der Erfindung !

mit Thiomucase bestätigt, daß die Kombination das Ge- i wicht des frischen oder trockenen Granuloms stärker verringert. Diese zusätzliche Verringerung beträgt etwa 24% und liegt bei der Signifikanzgrenze (P = 0,05).

Schlußfolgerungen ι

Die Kombination von Theophyllin, Thiomucase und Fluor übt eine entzündungshemmende Wirkung auf die Entwicklung eines mit Carrageenin hervorgerufenen Granuloms aus.

Die Senkung des Gewichts des Granuloms ist bei der Kombination maximal, bei Thiomucase allein stark und bei Theophyllin Null. Die Gewichtssenkung des Granuloms ist sicherlich auf eine Verringerung des frisch gebildeten entzündlichen Gewebes und nicht auf irgendeine Vermin— derung des Wassergehalts des Granuloms zurückzuführen.

II) In einer weiteren Versuchsreihe wurde eine Untersuchung vorgenommen, die es ermöglichte, das Resorptionsvermögen und Diffusionsvermögen der folgenden Produkte zu ermitteln:

30 1) Theophyllin

2) Thiomucase

3) Thiomucase + Theophyllin + Natriumfluorid

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Die Methode von Hechter (Anest.AIg.XVI 3 (1959) 595) wurde angewendet. Als Versuchstiere dienten rotgelbe Kaninchen (Fauve de Bourgogne) mit einem Gewicht von etwa 2,2 kg. Bei dieser Methode wird der Einfluß der Testprodukte auf die Diffusion einer Lösung von Evans-

Blau untersucht.

Methode

Nach sorgfältigem Rasieren der beiden Flanken des Tieres wird in die linke Seite 1 cm einer 0,25%igen Lösung von Evans-Blau in isotonischer Kochsalzlösung injiziert.

Auf der rechten Seite erhalten die Tiere unter den gleichen Bedingungen eine Injektion der Lösung von Evans-Blau entweder allein (Vergleichstiere) oder der gleichen Lösung, die 30 TRU Thiomucase bzw. 3 mg Theophyllin oder eine Kombination von 30 TRU Thiomucase, 3 mg Theophyllin und 3 mg Fluor (in Form von Natriumfluorid) enthält. Nach der Injektion erscheint ein Farbflecken (cocarde), ^_er den Mittelpunkt einer fast schwarzen Zone bildet, die von einem ersten blauen Ring und einem zweiten Ring, der etwas heller gefärbt ist,

20 umgeben ist.

Mit einer Schieblehre wird der mittlere Durchmesser der zentralen Zone und der äußeren hellblauen Zone 1, 3, 5, 7, 10, 15, 30 und 60 Minuten nach der Injektion gemessen. Ferner wird 24 Stunden nach der Injektion die Farbresorption in der Injektionszone mit den folgenden

Ziffern bewertet: '

0: Das Fell ist im Injektionsbereich vollkommen eben. 1: Das Fell hat eine ganz leichte Erhebung. 2: Deutliche Erhebung.

3: Beule von etwa 5 mm Dicke und 15 bis 20 mm Durchmesser.

üe;r Versuch wurde an 24 männlichen Kaninchen, d.h. sechs Kaninchen pro Versuchsreihe, durchgeführt.

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Ergebnisse

Die erhaltenen Ergebnisse wurden auf zwei graphischen Darstellungen aufgetragen.

Fig.'l ist eine graphische Darstellung, die den Verlauf der Resorption der Erhebung veranschaulicht. Der Durchmesser der Zonen in mm ist als Ordinate und die Zeit in Minuten als Abszisse aufgetragen.

Fig.2 ist eine graphische Darstellung, die den Verlauf der Diffusion der Evans-Blau-Lösung veranschaulicht. Der Durchmesser der Zonen in mm ist als Ordinate und die Zeit in Hinuten als Abszisse aufgetragen.

Die erhaltenen Ergeibnisse, insbesondere die auf die graph ischen Darstellungen übertragenen Ergebnisse, zeigen, daii hei den Vergleichstieren kein wesentlicher

1Γ) Unterschied zwischen den Messungen an der rechten Flanke und den Messungen an der linken Flanke vorhanden sind. Theophyllin übt bis zu einer Stunde nach der Injektion keinen Einfluß auf die Resorption und die Diffusion von Evans-Eilau aus. Dagegen wird 24 Stunden später eine deutliche Verringerung des Volumens der Erhebung festgestellt, da der Index nicht mehr als 0,7 an Stelle von 2,f! für die unbehandelte Seite beträgt.

ThLornucase hat eine deutliche Wirkung, da von der '/.Minute; ab ein wesentlicher Unterschied zwischen den Abmessungen des zentralen Kreises der behandelten .Seite und dein Abmessungein der Vergleichsseite vorliegt. Die Wirkung dieses Produkts hinsichtlich der Diffusion von Evan:;-Blau ist von der 1.Minute ab deutlich.

?.\ Stunden nach der Injektion ist die Resorption Ln fast allen Fällen vollständig, da der mittlere Index nicht mehr als 0,T> beträgt.

η o 9 in η / o o 4 o

Für die Kombination aus Theophyllin, Thiomucase und .

Fluor zeigt sich, daß sie eine sehr starke sichtbare |

Wirkung von der ersten Minute ab sowohl hinsichtlich j der Resorption als auch der Diffusion hat. Vergleicht

man die Tiere der Thiomucase—Reihe mit denen der Reihe, ;

die die Kombination erhielt, ist eine Überlegenheit der ! Kombination festzustellen, da der Resorptionskreis von

der 5.Minute ab bedeutend kleiner und der Diffusions- ι

kreis nach 1, 10, 30 und 60 Minuten größer ist. i

Schlußfolgerungen j

Während Theophyllin nur eine Wirkung hinsichtlich der Resorption auszuüben scheint, sind die Thiomucase und die Kombination von Theophyllin + Thiomucase + Fluor sowohl hinsichtlich der Erleichterung der Resorption _f als auch der Diffusion von Evans-Blau wirksam, jedoch ist die Kombination der drei Faktoren der Thiomucase j

allein überlegen. j

Die Ergebnisse dieser zweiten Versuchsreihe lassen ferner eine gewisse entzündungshemmende Wirkung der Zube— reitung gemäß der Erfindung erkennen.

Wie bereits erwähnt, kann das neue Arzneimittel in verschiedenen galenischen Formen, insbesondere in Form von Salbe oder Injektionslösungen in Ampullen verwendet werden. Die Hilfsstoffe für Salben sind bekannte hautreizende Substanzen, und der für die Injektion geeignetste Träger ist eine Kochsalzlösung (physiologische Salzlösung).

Die Toxizität der neuen Zubereitung ist nicht höher als die bekannte Toxizität ihrer einzelnen Bestandteile. Diese Bestandteile wurden bereits einzeln für die Anwendung am Menschen vorgeschlagen. Hierzu wird auf Dictionnaire Vidal Edition OVP, Paris 1976, verwiesen.

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Die gleiche Literaturstelle zeigt, daß es für die Verabreichung aller Bestandteile der neuen Zubereitung am Menschen keine Kontraindikationen gibt. So ist keine Kontraindikation gegen die Verabreichung der Fluoride (Natrium-, Ammonium- und Calciumfluorid), von Theophyllin und Thiomucase oder Hyaluronidase bekannt. Für die ι Zubereitung gemäß der Erfindung gibt es ebenfalls keine Kontraindikationen. '.

Die Dosierung des neuen Arzneimittels wird dem behandelten Fall beispielsweise im Rahmen einer Behandlung _: gegen Zellulitis angepasst. Als Anhaltspunkt können die nachstehenden Mengen bei einem Volumen von Injektions- ^l lösungen von 1 ml genannt werden: j

1) Thiomucase 100 TRU I oder Hyaluronidase 500 IU ₍

2) Theophyllin 30 mg j

3) Natriumfluorid 0,5 mg j

Die Bestandteile des Präparats können getrennt gehalten werden. In diesem Fall wird die Zubereitung von Fall zu

20 Fall vor der Anwendung hergestellt. Die Zubereitung

kann auch in Form von vorher formulierten Dosierungseinheiten beispielsweise in Form von Injektionslösungen in 4 ml-Ampullen hergestellt werden. Diese Ampullen können im Rahmen einer Behandlung gegen Zellulitis beispielsweise zweimal wöchentlich über mehrere Wochen, insbesondere 6 bis 8 Wochen, verabreicht werden.

Die vorstehenden Ausführungen veranschaulichen die pharmakologischen Eigenschaften und die therapeutische Anwendung des neuen Arzneimittels, das die Form einer neuen Kombination von Verbindungen hat, die einzeln bereits als Arzneimittel vorgeschlagen wurden.

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Ermittlung der Anti-Zellulitiswirkung von Theophyllin, Thiornucase bzw. der Kombination von Theophyllin + Thicrnucase i- Fluor mit Hilfe des mit Carrageenin bei der Ratte

hervcraerufenen Granuloms.

Versuchsreihe ;	Des	Kontrclltiere, physiolc gische Kocnsalzlösung	—	is	N	Frisches Granulom (	mit tie	in α) ·	mit	Thiopiucase
	Theophyllin	10		10	Durchschnitt
	Tn i omu case	100		10	_+_ Standard- abweichuna	Veraleich
Theophyllin t· Thiomucase + Fluor	;io		10	4,118 +_ 0,15 75	Kontrol1- ren
	mg/kg	j 10 r	3,838 +_ 0,3015			-24,8 0,05
U TRU/kg	2,713 _: 0,2509	-6,8 nicht bestimmt
mg/kg	2,043 ^ 0,3326

-34,0 0,0005
-50,4 0,0005

"Nach dem t-Test gemäß Fischer-Stucent - ( ein Grenzwert)(borne)

mittlung cer Anti-Zellulitiswirkung von Theophyllin, Thiomuoase bzw. der Kombination ri Tnecpnyllir. η- Th i emu case t- Fluor mir Hilfe des mit Carrageenin bei der Ratte

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0,005

-51 0,0005

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^c»⁷³

89,1

B8,4

jr 0,77

*· 0,9
nicht
bestimmt

+ 0,1

nicht
bestimmt

1-0,3

nicht
bestimmt

+0,2 nicht bestimmt

OO O K) OO CD

Das Mengenverhältnis der Bestandteile der Zubereitung
gemäß der Erfindung kann in weiten Grenzen liegen. Es j hängt insbesondere von der Art der einzelnen Bestandteile und der Form der Zubereitung gemäß der Erfindung
ab. Es ist für den Fachmann verständlich, daß das Mengenverhältnis der Bestandteile beispielsweise in Abhängig- , keit davon variiert, ob die Zubereitung in Form einer ^: Injektionslösung oder in Form einer Creme für die örtliche Anwendung vorliegt. _:

In der bevorzugten Zubereitung, die ein Enzym, z.B.

Thiomucase oder Hyaluronidase, enthält, ist das Enzym
in sehr geringen Mengen vorhanden, die für die Ausübung ! der enzymatischem Wirkung genügen müssen. Diese Mengen \ werden gewöhnlich in aktiven Einheiten und nicht als I

15 Gewicht ausgedrückt.

Hinsichtlich der beiden anderen Bestandteile, d.h. des j Inhibitors der Phosphodiesterase und der Fluorverbindung, sind die Gewichtsanteile nicht sehr entscheidend wichtig^ vorausgesetzt, daß darauf geachtet wird, daß die zulässigen Toxizitätsschwellen nicht überschritten werden
Im allgemeinen kann die Zubereitung die Fluorverbindung in einem Anteil von 0,1 bis 60% erhalten, während
der Rest auf den Inhibitor der Phosphodiesterase, z.B.
Theophyllin, entfällt.

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Claims

Paten tansprüche

1) In der Medizin und Kosmetik insbesondere für die Eiehand-' lung der Zellulitis anwendbare Zubereitung, bestehend im wesentlichen aus der Kombination eines Inhibitors der Phosphodiesterase und einer Fluorverbindung.

2) Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, j daß sie als Inhibitor der Phosphodiesterase eine Xanthinbase, z.B. Theophyllin und Coffein, allein oder ' in Mischung enthält. I

3) Zubereitung nach Anspruch/oder 2, dadurch gekennzeichnet,

daß sie als Fluorverbindung ein anorganisches Fluorid, j z.B. ein Alkali- oder Erdalkalifluorid oder Ammonium-

fluorid enthält. j

4) Zubereitung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von getrennten Dosierungseinheiten, die jeweils den Inhibitor und die Fluorverbindung enthalten, deren Vereinigung im Augenblick der Verabreichung erfolgt, oder die Form von Dosierungseinheiten hat, die die Kombination von Inhibitor und Fluorverbindung enthalten.

5) Zubereitung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem ein Depolymerisationsenzym, z.B. Thiomucase, oc-Muc ase oder Hyaluronidase, enthält.

6) Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Kombination drei Bestandteile (Inhibitor, Depolymerisationsenzym und Fluorverbindung) enthält und die Form von getrennten oder vereinigten Dosierungseinheiten hat.

7) Zubereitung nach Anspruch 1 bis 6 in einer für die örtliche Anwendung, insbesondere für die äußere Anwendung (Pommade, Salbe, Gel, Creme u.dgl.) oder in einer für die subkutane oder intradermale Injektion oder für

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die Ionisierung geeigneten Form.

8) Zubereitung nach Anspruch 1 bis 7 in Form von Dosierungseinheiten, die Fluorionenkonzentrationen von etwa 5 bis 10 mMol/1 in den behandelten Zellgeweben ergeben.

9) Zubereitung nach Anspruch 5 oder 6 in Form von in Ampullen gefüllten Injektionslösungen, die pro mlLösung

a) 100 TRU Thiomu_case oder 500 IU Hyaluronidase,

b) 30 mg Theophyllin und

c) 0,5 mg Natriumfluorid enthalten und diskontinuierlich im Rahmen der Behandlung einer Zellulitis beispielsweise zweimal wöchentlich während einer Dauer von mehreren Wochen, insbesondere 6 bis 8 Wochen, verabreicht werden.

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