CH627650A5

CH627650A5 - Nouvelle composition, en particulier pour le traitement de la cellulite.

Info

Publication number: CH627650A5
Application number: CH68478A
Authority: CH
Inventors: David Holzmann
Original assignee: David Holzmann
Priority date: 1977-01-24
Filing date: 1978-01-23
Publication date: 1982-01-29
Also published as: BE863085A; IT7819537A0; NL7800785A; IT1093259B; FR2377805B1; FR2377805A1; GB1588201A; DE2802363A1; DE2802363C2; CA1100405A; US4191748A

Description

La présente invention a pour objet une nouvelle composition susceptible de trouver des applications dans le domaine médical et esthétique. Ladite composition présente une utilité particulière pour le traitement de la cellulite.

On a déjà suggéré de faire appel aux propriétés remarquables du composé dénommé AMP cyclique. On rappellera que l'AMP cyclique, également dénommé 3', 5' AMPc, ou adénosine 3', 5' monophosphate, ou acide adénosine monophosphorique 3', 5' cyclique, résulte de l'association d'adénine, de ribose et d'une molécule d'acide phosphorique. L'AMP cyclique se forme à partir de l'acide adénosinetriphosphorique ATP. Cette synthèse se réalise grâce à un système enzymatique existant dans la membrane cellulaire, celui de l'adénylcyclase, dont les stimulants les plus efficaces sont les hormones. L'AMP cyclique est présent dans toutes les cellules.

La dégradation de l'AMP cyclique s'opère dans la cellule sous l'action d'une phosphodiestérase, qui le transforme en 5', AMP inactif avec ouverture du cycle. La phosphodiestérase est inhibée surtout par les bases xanthiques, telles que la théophylline et la caféine.

L'introduction de l'AMP cyclique dans l'organisme n'est pas exempte de risques, car cette substance peut déterminer des réactions métaboliques non souhaitées. De toute façon, l'AMP cyclique de synthèse ne traverse pas la membrane cellulaire. La pénétration transcutanée de l'AMP cyclique ne détermine qu'une activité très faible, car la substance est rapidement linéarisée en 5', AMP linéaire dénué d'activité.

Il existe déjà une abondante littérature sur l'AMP cyclique et ses applications, depuis les travaux fondamentaux de E.W. Sutherland. On peut citer notamment les articles suivants:

1) Sutherland E.W., Robison G.À., Butcher R.W.: «Some aspects of the biological rôle of adenosine 3'5' monophosphate (cyclic AMP) Circulation», 1968,37; 279-300.

2) Robison G.A.; Butcher R.W.; Sutherland E.W.: «Cyclic AMP», «Am. Rev. Biochem.», 1968, 37-149.

3) Hardman H.G.; Robison G.A.; Sutherland E.W. «Cyclic nucleotides», «Am. Rev. Physiol.», 1971; 33; 311.

4) Hardmann J.G.; O'Malley B.W. «Methods in Enzymology», vol. 38,1973.

D'après les indications de la littérature actuelle, le traitement de la cellulite faisant intervenir l'AMP cyclique et un inhibiteur de la phosphodiestérase par des bases xanthiques a donné déjà des résultats, mais ceux-ci peuvent cependant être améliorés.

L'invention a pour objet une composition utile dans le domaine médical et esthétique, en particulier pour le traitement de la cellulite, ladite composition contenant l'association d'un inhibiteur de la phosphodiestérase et d'un composé fluoré.

A titre d'inhibiteur de la phosphodiestérase, on utilise un composé connu, ou un mélange de tels composés, de préférence une base xanthique, telle que la théophylline et/ou la caféine. La fonction connue d'un tel composé est d'empêcher l'inactivation du 3', 5' AMPc et sa transformation en 5', AMP inactif.

A titre de composé fluoré, on utilise par exemple un fluorure inorganique, tel qu'un fluorure alcalin ou alcalino-terreux ou le fluorure d'ammonium, de préférence le fluorure de sodium.

En vue de l'administration, on utilise une association de l'inhibiteur et du composé fluoré. L'essentiel est de procurer une concentration cellulaire convenable en ions fluor, celle-ci se situant entre 5 et 10 mmol/1. Le rôle du fluor au niveau de la cellule est de stimuler fortement l'adénylcyclase, mais le mécanisme de son action n'est pas élucidé à l'heure actuelle. Sans limiter l'invention à une théorie quelconque, on pense qu'au cours de l'administration du nouveau produit, on stimule fortement la production d'AMPc par l'adénylcyclase en évitant d'avoir recours aux hormones et à leurs effets secondaires indésirables et en évitant simultanément la dégradation d'AMPc par la phosphodiestérase.

Cette double action de stimulation de l'adénylcyclase et d'inhibition de la phosphodiestérase permet d'obtenir un effet de potentialisation ayant pour conséquence une concentration intracellulaire optimale d'AMP cyclique, laquelle se situe à 0,5 mmol/g d'AMP cyclique frais.

La composition de l'invention peut également contenir avec avantage une enzyme de dépolymérisation, telle que la thiomucase, l'a-mucase ou l'hyaluronidase, dont l'utilisation, conjointement à un inhibiteur de phosphodiestérase du type base xanthique, a déjà été proposée. On préfère utiliser la thiomucase ou l'hyaluronidase.

On sait que cette enzyme a pour effet de dépolymériser les longues chaînes de mucopolysaccharides de la substance fondamentale, responsables de la rétention d'eau liée et du ralentissement, par compression des capillaires, de la diffusion des liquides organiques, qui éliminent les déchets métaboliques. Cette rétention d'eau liée, de déchets, associée à la surcharge graisseuse des adipocytes, constitue la classique peau d'orange. Cette dépolymérisation va donc scinder les longues chaînes de mucopolysaccharides en chaînes plus courtes, d'où élimination de l'eau liée, des déchets, rétablissement de la circulation veineuse et lymphatique et disparition de l'œdème local.

La composition peut donc se présenter sous forme d'une association à trois composants (inhibiteur, enzyme de dépolymérisation et composé fluoré) présentés sous forme d'unités de dosage séparées ou unitaires. Un produit résultant de la combinaison des trois compo5

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sants précités s'est révélé particulièrement intéressant pour le traitement de la cellulite.

La nouvelle composition peut être mise sous une forme quelconque appropriée à l'administration locale.

Elle peut ainsi être mise sous une forme galénique convenant à l'application topique, telle que pommades, crèmes, gels, onguents et analogues. Dans ce cas, la composition est intimement mélangée au sein d'un véhicule capable de permettre au produit actif de traverser la barrière cutanée. De tels excipients sont connus de l'homme de l'art et sont déjà utilisés, par exemple dans des médicaments à effet anti-inflammatoire.

Une autre technique d'administration consiste à utiliser la composition sous une forme propre à l'injection.

Les injections sont pratiquées par voie sous-cutanée ou intradermique dans les zones à traiter, de façon à permettre l'action in situ. Grâce au produit à trois composants, notamment, on réalise à la fois un effet dépolymérisant sur les longues chaînes de mucopolysaccharides avec élimination de l'eau liée et augmentation des échanges cellulaires et extra-cellulaires et une action lipolytique sur les triglycérides des adipocytes. Les injections doivent être répétées jusqu'à obtention d'un résultat valable dans le traitement de la cellulite.

On peut également donner à la composition selon l'invention une forme convenant à l'ionisation.

Selon la technique d'ionisation, on utilise un appareil constitué par un générateur de courant galvanique (de 5 à 6 mA), associé ou non à un générateur de courant homofaradique à impulsions rectangulaires (basse fréquence à 0,2 ms de largeur d'impulsion et 50 fréquences/s en moyenne).

Le courant galvanique permet le transport à travers la peau, dans les tissus cellulaires sous-cutanés, de solutions médicamenteuses.

Si le produit à ioniser est électronégatif (enzyme type thiomucase, ou anion), l'électrode active, porteuse du produit à ioniser, est reliée au pôle négatif de l'appareil.

Les unités de dosage doivent être prévues pour procurer des concentrations cellulaires en ions fluor de l'ordre de 5 à 10 mmol/1.

Comme inhibiteur, on peut utiliser par exemple la théophylline sous forme d'ampoules injectables de 4 ml, dosées à 0,24 g de théophylline pure, solubilisée en présence d'anisate de sodium (solution à 6%). Comme agent à action dépolymérisante, on peut mettre en œuvre la thiomucase injectable lyophilisée, dosée par exemple à raison de 100 TRU par flacon.

A titre de composé fluoré, on utilise par exemple le fluorure de sodium, présenté sous forme de solution aqueuse à une dose convenable pour procurer une concentration cellulaire en ions fluor de l'ordre de 5 à 10 mmol/1.

On peut incorporer au produit selon l'invention, ou utiliser séparément lors de l'administration, divers composés capables de faciliter le traitement ou possédant des effets bénéfiques. Ainsi, on peut administrer le produit en même temps qu'une faible quantité d'un anesthésique local, tel que la Xylocaine et ses dérivés, qui sont déjà connus dans la médication de la cellulite.

Au cours d'un traitement contre la cellulite, il peut être prévu, et même avantageux, d'associer plusieurs formes d'administration de la composition. Par exemple, on peut effectuer un premier traitement (traitement d'attaque) par injection de la composition dans la zone à traiter grâce à une série de piqûres intradermiques. Ensuite peut prendre place un traitement dit d'entretien, sous une forme commode pour le patient, par exemple de pommade.

Pour le traitement de la cellulite, la nouvelle composition présente un effet synergique très net comme le montrent les essais pharmaco-logiques rapportés ci-après. En effet, l'effet global est supérieur, tant en intensité qu'en durée, d'au moins 50% par rapport aux constituants isolés de la composition.

On a constaté également que la composition paraissait exercer une action anti-inflammatoire au niveau des tissus traités.

Etude pharmacologique:

I. Dans une première série d'essais, on a procédé à l'étude de l'activité anticellulite des produits suivants:

1) théophylline;

2) thiomucase;

3) théophylline + thiomucase + fluorure de sodium.

Cette étude avait pour but de démontrer l'action de potentialisa-tion exercée dans la composition de l'invention (produit 3) par le fluorure de sodium jouant le rôle d'apporteur de fluor, vis-à-vis des résultats enregistrés en utilisant isolément la théophylline et la thiomucase dans le même essai normalisé.

Méthode:

On a utilisé chez le rat mâle de 180 g environ le microabcès à la carragénine selon la technique de Benitz et Hall (« Arch. Int. Pharmacodyn.», 1963,144,1 et 2; 185-195).

Dans cette technique, la formation de l'abcès est provoquée par injection sous-cutanée, dans la région dorsale soigneusement rasée, de 0,5 ml d'une solution fraîchement préparée à 2% de carragénine (Marine Colloïds Inc., Springfield) dans l'eau distillée. Les produits à l'étude sont injectés, 24 h après constitution du granulome, deux fois par jour pendant 2 j consécutifs, leur action étant jugée par comparaison à des animaux ne recevant, dans les mêmes délais, que le solvant (sérum physiologique à 9%o) et étudiés simultanément.

3 j après l'injection de carragénine, soit 18 h après la dernière injection, les animaux sont sacrifiés à l'éther; les abcès sont prélevés, soigneusement disséqués et pesés immédiatement au milligramme près. Tous les abcès sont alors mis dans une étuve à 80°C pour dessiccation; celle-ci est poursuivie jusqu'à l'obtention de poids constants qui sont notés.

Conditions de l'étude:

Cette étude a comporté 40 rats répartis au hasard en 4 séries expérimentales. L'injection des diverses substances étudiées a été faite sous un volume constant égal à 0,3 ml deux fois par jour pendant 2 j; les doses ont été les suivantes: théophylline (10 mg/kg), thiomucase (100 U TRU/kg) et l'association théophylline (10 mg/kg) + thiomucase (100 U TRU/kg) + fluor (10 mg/kg) sous forme de FNa, soit par exemple une dose journalière pour la théophylline égale à 20 mg/kg, dose exprimée en poids de granulome. En effet, il a été admis, après de nombreux essais, que 24 h après la création du granulome, son poids était de l'ordre de 3 g, soit une injection en volume de 0,1 ml/1 g de granulome frais.

Résultats:

Le tableau en fin de description rapporte, pour chaque série expérimentale, le poids moyen avec erreur type de la moyenne:

I SX2 + SX2/N V N(N-l)

des granulomes à l'état frais ou sec et de la teneur en eau; le pourcentage de variation et le degré de signification de ces variations sous l'influence du traitement ont été recherchés à l'aide du test t de Fischer-Student pour séries homogènes (une borne) dans tous les cas, sauf pour la teneur en eau qui a été recherchée selon le test U de Mann-Whitney.

Commentaires:

La théophylline à 10 mg/kg injectée 4 fois pendant 2 j est dénuée d'action anticellulite; en effet, ce composé ne diminue ni le poids du granulome, qu'il soit frais ou sec, ni la teneur en eau.

La thiomucase à 100 U TRU/kg dans les mêmes conditions diminue significativement (P = 0,0005) d'environ 35% le poids frais ou sec du granulome, mais n'a aucune action sur la teneur en eau.

L'association théophylline + thiomucase + fluor diminue encore plus nettement le poids des granulomes frais ou sec (de l'ordre de 50%) tandis que, sur la teneur en eau, l'association n'a aucune action.

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La comparaison de la composition fluorée selon l'invention avec la thiomucase confirme que l'association diminue plus nettement le poids du granulome frais ou sec; cette diminution supplémentaire est de l'ordre de 24% et à la limite de la signification (P = 0,05).

Conclusion:

L'association de théophylline, de thiomucase et de fluor exerce un effet anti-inflammatoire sur le développement d'un granulome à la carragénine. La diminution du poids du granulome est maximale avec l'association, importante avec la thiomucase seule et nulle avec la théophylline. La diminution de poids du granulome est bien due à une diminution du tissu inflammatoire néo-formé et non pas à une quelconque réduction de la teneur en eau du granulome.

II. Dans une autre série d'essais, on a procédé à une étude permettant de déterminer les pouvoirs de résorption et de diffusion des produits suivants:

1) théophylline;

2) thiomucase;

3) thiomucase + théophylline + fluorure de sodium.

La méthode utilisée était celle de Hechter [«Anest. Alg.», 1959, XVI, 3,595] appliquée au lapin roux (Fauve de Bourgogne) pesant environ 2,2 kg. Cette méthode implique l'étude de l'influence des produits à l'étude sur la diffusion d'une solution de bleu d'Evans.

Technique:

Après rasage soigneux des deux flancs de l'animal, on pratique sur le côté gauche une injection intradermique de 1 cm3 de bleu d'Evans à 0,25% en solution dans du sérum salé isotonique. Sur le flanc droit, les animaux reçoivent dans les mêmes conditions une injection de la solution de bleu d'Evans, soit seule (série témoin) soit contenant 30 TRU de thiomucase ou bien 3 mg de théophylline ou l'association composée de 30 TRU de thiomucase, 3 mg de théophylline et 3 mg de fluor (sous forme de fluorure de sodium). Après injection, on note l'apparition d'une'cocarde centrée sur une zone presque noire entourée d'un premier anneau bleu et d'un deuxième présentant une coloration plus claire.

On mesure, à l'aide d'un pied à coulisse, le diamètre moyen de la zone centrale et de la zone externe bleu clair: 1,3, 5, 7,10,15, 30 et 60 min après injection. De plus, 24 h après injection, on évalue la résorption colorée de la zone d'injection par les notes suivantes:

— 0: la peau est parfaitement plane au niveau de la zone d'injection;

— 1 : la peau présente une très faible protubérance;

— 2: protubérance marquée;

— 3: boule d'environ 5 mm d'épaisseur et de 15 à 20 mm de diamètre.

L'expérience a porté sur 24 lapins mâles, soit 6 lapins par série. Résultats:

On a porté sur deux graphiques les résultats obtenus.

La fig. 1 est un graphique illustrant l'évolution de la résorption de la pustule. Le diamètre en millimètres des zones est porté en ordonnées et le temps en minutes est porté en abscisses;

la fig. 2 est un graphique illustrant l'évolution de la diffusion de la solution de bleu d'Evans. Le diamètre en millimètres des zones est porté en ordonnées et le temps en minutes est porté en abscisses.

Les résultats obtenus, en particulier ceux portés sur les graphiques, montrent qu'il n'y a pas, chez les témoins, de différence significative entre les mensurations prises sur le flanc droit et celles du flanc gauche.

La théophylline n'exerce jusqu'à 1 h après injection aucun effet sur la résorption et la diffusion du bleu d'Evans; par contre, 24 h après, on note une nette diminution du volume de la pustule puisque l'indice n'est plus que de 0,7 au lieu de 2,8 pour le côté non traité.

La thiomucase présente une nette activité puisque, dès la 7e min, il existe une différence significative entre les dimensions du cercle central du côté traité et celles du côté témoin. L'activité de ce produit à l'égard de la diffusion du bleu d'Evans est nette dès la lle min.

24 h après l'injection, la résorption est totale dans presque tous les cas, puisque l'indice moyen n'est plus que de 0,5.

L'association composée de théophylline, de thiomucase et de fluor apparaît comme possédant une très forte activité visible dès la lre min tant à l'égard de la résorption que de la diffusion. Lorsqu'on compare les animaux de la série thiomucase à ceux de la série recevant l'association, on note une supériorité de l'association puisque le cercle de résorption est significativement plus petit dès la 5e min et que le cercle de diffusion est supérieur à 1,10,30 et 60 min.

Conclusion:

Alors que la théophylline ne semble exercer une action qu'à l'égard de la résorption, la thiomucase et l'association théophylline + thiomucase + fluor sont tout aussi actives pour faciliter la résorption et la diffusion du bleu d'Evans. Cependant, l'association des trois facteurs est supérieure à la thiomucase seule.

En outre, les résultats de cette deuxième série d'essais mettent en évidence une certaine action anti-inflammatoire de la composition selon l'invention.

Ainsi qu'on l'a indiqué précédemment, le nouveau médicament peut être utilisé sous diverses formes galéniques, en particulier sous forme de pommade ou d'ampoules injectables. Les excipients pour pommades sont des substances rubéfiantes connues et le véhicule le plus approprié à l'injection est une solution saline (soluté physiologique).

La toxicité de la nouvelle composition n'est pas supérieure à celle des toxicités de ses constituants individuels, lesquelles sont connues. Lesdits constituants ont en effet déjà été proposés individuellement en vue de l'application à l'homme. Il suffit à cet égard de se référer au «Dictionnaire Vidal», Edition OVP, Paris, 1976.

La même référence bibliographique montre que l'administration à l'homme de tous les constituants de la nouvelle composition est dénuée de contre-indications. Ainsi, on ne connaît aucune contre-indication à l'administration des fluorures (de sodium, d'ammonium, de calcium), de théophylline et de thiomucase ou d'hyaluronidase. La composition de l'invention est également dénuée de contre-indications.

Quant à la posologie du nouveau médicament, elle sera adaptée au cas traité dans le cadre, par exemple, d'un traitement anticellulite. A titre indicatif, on peut rapporter les quantités ci-après à des volumes de solutions injectables de 1 ml:

1) thiomucase: 100 TRU;

ou hyaluronidase: 500 UI

2) théophylline: 30 mg;

3) fluorure de sodium: 0,5 mg.

Les constituants de la composition peuvent être présentés séparément, auquel cas la composition est réalisée extemporanément. La composition peut aussi se présenter sous forme d'unités de dosage préparées à l'avance, par exemple des ampoules injectables de 4 ml. De telles ampoules peuvent être administrées dans le cadre d'un traitement anticellulite, par exemple deux fois par semaine, pendant plusieurs semaines, notamment 6 à 8 semaines.

Les indications ci-dessus illustrent les propriétés pharmacologi-ques et l'application thérapeutique du nouveau médicament, qui se présente sous la forme d'une nouvelle association de composés déjà présentés par ailleurs comme médicaments.

(Tableaux enfin de brevet)

Les proportions respectives des constituants de la composition selon l'invention peuvent varier dans de larges limites. Elles dépendent notamment de la nature des constituants individuels et de la forme de présentation de la composition. L'homme de l'art comprendra en effet que les proportions des composés varient, par exemple, selon que la composition est présentée sous la forme d'une solution injectable ou sous la forme d'une crème pour l'administration locale.

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Dans la composition préférée, qui contient une enzyme, telle que la thiomucase ou l'hyaluronidase, l'enzyme est présente dans des quantités très faibles, qui doivent être suffisantes pour permettre d'exercer l'effet enzymatique. Ces quantités se chiffrent habituellement en unités actives et non en poids. 5 Pour ce qui concerne les deux autres constituants — inhibiteur de la phosphodiestérase et composé fluoré—, les proportions pondérales ne sont pas véritablement critiques, à condition de veiller à ne pas dépasser les seuils admissibles de toxicité. D'une façon générale, la composition pourra contenir, en poids, de 0,1 à 60% de composé fluoré, le complément étant représenté par l'inhibiteur de la phosphodiestérase, par exemple par la théophylline.

Tableau

Recherche d'une action anticellulite de la théophylline, de la thiomucase ou de l'association théophylline + thiomucase + fluor sur le granulome à la carragénine chez le rat

Séries

Doses

N

Granulome frais (en g)*

m ± sm

Comj

Versus témoin jaraison

Versus thiomucase

Témoin

Sérum physiologique

—

10

4,118 +0,1875

Théophylline

10 mg/kg

10

3,838 ±0,3015

- 6,8 NS

Thiomucase

100 U TRU/kg

10

2,718 ±0,2509

-34,0 0,0005

Théophylline + Thiomucase + Fluor

10 mg/kg

10

2,043 ±0,3326

-50,4 0,0005

-24,8 0,05

* Selon le test t de Fisher-Student (une borne).

Tableau

Séries

Doses

N

Granulome sec (en g)*

Teneur en eau (%)**

m ± sm

Cor nparaison m ± sm

Comparaison

Versus témoin

Versus thiomucase

Versus témoin

Versus thiomucase

Témoin

Sérum physiologique

10

0,487 ±0,0484

88,3 ±0,73

Théophylline

10

mg/kg

10

0,416 ±0,0319

-14,6 NS

89,1 ±0,47

+0,9 NS

Thiomucase

100 U TRU/kg

10

0,310 ±0,0279

-36,3 0,005

88,4 ±0,77

+0,1 NS

Théophylline + Thiomucase + Fluor

10 mg/kg

10

0,236 ±0,0392

-51,5 0,0005

-23,9 0,05

88,6 ±0,20

+0,3 NS

+0,2 NS

* Selon le test t de Fisher-Student (une borne). ** Selon le test U de Mann-Whitney (deux bornes).

R

2 feuilles dessins

Claims

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1) thiomucase: 100 TRU

ou hyaluronidase: 500 UI

1. Composition thérapeutique, en particulier pour le traitement de la cellulite, ladite composition contenant l'association d'un inhibiteur de la Phosphodiesterase et d'un composé fluoré.

2) théophylline: 30 mg

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la phosphodiestérase est choisi parmi les bases xanthiques, telles que la théophylline et la caféine, seules ou en mélange.

3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé fluoré est un fluorure inorganique, tel qu'un fluorure alcalin ou alcalino-terreux, ou le fluorure d'ammonium.

4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'unités de dosage séparées contenant respectivement l'inhibiteur et le composé fluoré, l'association étant réalisée au moment de l'administration, ou sous forme d'unités de dosage contenant l'association inhibiteur/composé fluoré.

5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient en outre une enzyme de dépolymérisation telle que la thiomucase, l'a-mucase ou l'hyaluronidase.

6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend une association à trois composants: inhibiteur, enzyme de dépolymérisation et composé fluoré, présentée sous forme d'unités de dosage séparées ou unitaires.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme convenant à l'administration locale, en particulier par voie externe: pommade, onguent, gel, crème ou produit analogue, ou en injection par voie sous-cutanée ou intradermique ou par ionisation.

8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7 présentée sous forme d'unités de dosage procurant des concentrations en ions fluor de l'ordre de 5 à 10 mmol/1 au niveau des tissus cellulaires traités.

9. Composition selon l'une des revendications 5 ou 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme d'ampoules injectables contenant par volume de 1 ml de solution:

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REVENDICATIONS

3) fluorure de sodium: 0,5 mg.