DE2758613A1 - Sulfoximid-derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Sulfoximid-derivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel

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DE2758613A1 DE19772758613 DE2758613A DE2758613A1 DE 2758613 A1 DE2758613 A1 DE 2758613A1 DE 19772758613 DE19772758613 DE 19772758613 DE 2758613 A DE2758613 A DE 2758613A DE 2758613 A1 DE2758613 A1 DE 2758613A1
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Description

Beschreibung
Aus den Deutschen Patentschriften 1 568 734 und 1 668 146 sind pharmazeutisch interessante N-(Dialkylamino-alkyl)-S,S-diphenyl-sulfoximide und ihre Salze bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß SuIfoximide, in denen die S-Phenylgruppen teilweise oder vollständig durch heterocyclische Reste ersetzt sind, sich gegenüber den vorbeschriebenen Verbindungen durch vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Sulfoximidderivate der allgemeinen Formel I
R R
I / J
O=S=N-(CH-J-N (I),
I Δ n \ R2 R4
in welcher
R1 einen Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest
R„ einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest und
R3 und R., welche gleich oder verschieden sein können eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R, und R. zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind auch einen Pyrrolidin^ Piperidin- oder Morpholinring darstellen können und η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren und deren quaternäre Anunon i umsa 1 ze.
909827/0369
Unter niederen Alkylgruppen werden erfindungsgemäß geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 - 6, bevorzugt 1-3 Kohlenstoffatomen verstanden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise ein Sulfoximid der allgemeinen Formel II
O=S=NX (II),
R2
in welcher R1 und R_ die obengenannte Bedeutung haben und X ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
/R3
HaI-(CH2Jn-N (III),
R4
in welcher R,, R4 und η die obengenannte Bedeutung haben und Hai ein Chlor, Brom oder Jodatom darstellt
oder mit deren Salzen umsetzt und gewünschtenfalls anschließend durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt oder durch Quaternisierung des Aminstickstoffatoms mittels niederen Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten in deren quaternäre Ammoniumsalze umwandelt.
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Quaternäre Ammoniumsalze sind Verbindungen der allgemeinen Formel IV
O=S=N-(CH^) -N-R
2' η ϊ "4
(IV) ,
y Θ
in welcher die Reste R , R_, R und R4 sowie η die obengenannte Bedeutung haben, R,- eine niedere Alkylgruppe und y θ ein Halogenidion oder ein Alkylsulfation
darstellt.
Alkylsulfate sind niedere Alkylsulfate, insbesondere Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt,, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
O=S=NH (V), I
.R2
in welcher R und R- die obengenannte Bedeutung haben,
mit. ALkaL!metallen, Alkaliiaetallhydriden» Alkalihydroxiden» Alkalicarbonaten oder organischen Alkalimetallverbindungen wie n-Butyl-lithium in einem geeigneten Lösungsmittel wie z,B, Benzol f Toluol, Xylol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Äthyl-methyl-keton» Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in einem Temperaturbereich zwischen 2O - 15O° C umsetzt,. Aus praktischen Erwägungen arbeitet man vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels,
S09827/03S9
Die Umsetzung der Sulfoximid-Alkalisalze der Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III oder eines Salzes davon, wird zweckmäßigerweise ebenfalls in einem der obengenannten Lösungsmittel, bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen im Bereich von 1-6 Stunden.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden auf geeignete Weise isoliert und gegebenenfalls durch Umsetzung mit entsprechenden Säuren in physiologisch verträgliche Salze, wie z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Phosphate, Sulfate, Nitrate, Acetate, Oxalate, Fumarate, Maleinate, Maleate, Citrate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate oder Naphtalinsulfonate oder in quaternäre Ammoniumsalze der allgemeinen Formel IV überführt.
Die oben genannten Sulfoximide der allgemeinen Formel I sowie die quaternären Salze der Formel IV sind neue Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hervorragende polyvalente spasmolytische Effekte nach oraler oder parentetaler Applikation. Außerdem besitzen sie eine ausgeprägte periphäre antitussive Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel enthalten. Dabei können übliche Darreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Tropfen, Suppositorien oder Injektionslösungen formuliert werden. Die Verabreichung kann oral, rektal oder durch Injektion erfolgen:
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
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Beispiel 1
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S-phenyl-S-(2-thienyl)-sulfoximid Stufe 1 : Phenyl-(2-thienyl)-sulfimid'Mesitylensulfonat
Zu einer Lösung von 40 g Phenyl-(2-thienyl)-sulfid in 500 ml Dichlormethan tropft man 65 g O-Mesitylsulfonyl-hydroxylamin .gelöst in 500 ml Dichlormethan. Man rührt die Mischung 20 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt danach mit Petroläther und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man 61 g Phenyl-(2-thienyl)-sulfimid'Mesitylensulfonat vom Schmp. 125° C.
Stufe 2: Phenyl-(2-thienyl)-sulfoximid
10 g Phenyl-(2-thienyl)sulfimid-Mesitylensulfonat werden in 200 ml Methanol gelöst. Unter Rühren tropft man eine Lösung von 7 g Natriumperjodat in 150 ml Wasser dazu und rührt danach 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird alkalisiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Sodann wird der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die organische Phase eingeengt» Man erhält 3,7 g Phenyl-{2-thienyl)-sulfoximid (Schmp. 133° C aus Äthylacetat/Isopropanol).
Stufe 3: N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S-phenyl-S-(2-thienyl)-sulfoximid
Zu einer Lösung von 24 g Phenyl-(2-thienyl)-sulfoximid in 1 1 wasserfreiem Dioxan gibt man portionsweise 6 g 80-prozentige Natriumhydrid-Mineralöl-Suspension und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Danach versetzt man mit 36 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid und kocht weitere 5 Stunden unter Rückfluß. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und der Extract getrocknet und eingeengt. Man erhält 3O,1 g N-{2-Diäthylamino-äthyl)-S-phenyl-S-(2-thienyl)-sulfoximid aus dem durch Umsetzung mit Fumarsäure in Äthylacetat das Fumarat vom Schmp. 116° C {aas Äthylacetat/Isopropanol) hergestellt wird.
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Beispiel 2
N- (3-Dimethylamino-propyl)-S-phenyl-S-(2-thienyl)-sulfoximid und dessen Trimethylammonium-Iodid
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von Phenyl-(2-thienyl)-sulfoximid mit 3-Dimethylamino-propylchlorid in 38 %iger Ausbeute N-(3-Dimethylamino-propyl)-S-phenyl-S-(2-thienyl)-sulfoximid; Schmp. des Fumarate aus Äthylacetat/Isopropanol: 125° C. Zur Oberführung in das Trimethylammonium-jodid wird die Base in Nitromethan gelöst, mit molaren Mengen Methyljodid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach engt man ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol um. Man erhält N- (3-Trimethylammonium-propyl) -S-phenyl-S-(2-thienyl) sulfoximid·Jodid (Schmp. 154° C) in einer Ausbeute von 70 %.
Beispiel 3 N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-S-phenyl-S-(2-thienyl)-sulfoximid
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3, beschrieben, erhält man aus Phenyl-(2-thienyl)-sulfoximid durch Umsetzung mit 2-Pyrrolidino-äthylchlorid, N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-S-phenyl-S-(2-thienyl)-sulfoximid in einer Ausbeute von 65 %; Schmp. 82° C aus Diisopropyläther.
Beispiel 4
N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S-phenyl-S-(3-thienyl)-sulfoximid Stufe 1: Phenyl-(3-thienyl)-sulfimid-Mesitylensulfonat
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 1, beschrieben erhält man aus Phenyl-(3-thienyl)-sulfid und O-Mesitylsulfonyl-hydroxylamin in Dichlormethan Phenyl-(3-thienyl)-sulfimid'Mesitylensulfonat in einer Ausbeute von 65 %; Schmp. 116° C (aus Isopropanol).
- 10 -
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Stufe 2: Phenyl-(3-thienyl)-sulfoximid
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 2, beschrieben erhält man aus Phenyl-(3-thienyl)-sulfimid-Mesitylensulfonat durch Oxidation mit Natriumperjodat, Phenyl-(3-thienyl)-sulfoximid in einer Ausbeute von 85 %; Schmp. 100° C (aus Diisopropy lather/Äthylacetat).
Stufe 3: N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S-phenyl-S-(3-thienyl)-sulfoximid
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3, beschrieben, erhält man aus Phenyl-(3-thienyl)-sulfoximid und 2-Diäthylamino-äthylchlorid, N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S-phenyl-S-(3-thienyl)-sulfoximid Fumarat in einer Ausbeute von 60 %; Schmp. 115° C (aus Äthylacetat/Isopropanol).
Beispiel 5
N- (2-Diäthylamino-äthyl)-S,S-bis-(2-thienyl)-sulfoximid Stufe 1: 2,2-Dithienyl-sulfimid'Mesitylensulfonat
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 1, beschrieben, erhält man aus 2,2-Dithienyl-sulfid und O-Mesityl-sulfonylhydroxylamin, 2,2-Dithienyl-sulfimid-Mesitylensulfonat in einer Ausbeute von 78 %; Schmp. 134° C (aus Isopropanol)·
Stufe 2; 2,2-Oithienyl-sulfoximid
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe2, beschrieben, erhält man aus 2,2-Dithienyl-sulfimid-Mesitylensulfonat durch Oxidation mit Natriumperjodat, 2,2-Dithienyl-sulfoximid in einer Ausbeute von 96 %; Schmp. 168° C (aus Äthylacetat).
- 11 -
S09827/0389
Stufe 3: N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S,S-bis-(2-thienyl)-sulfoximid
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3, beschrieben, erhält man aus 2,2-Dithienyl-sulfoximid und 2-Diäthylaminoäthylchlorid, N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S,S-bis-(2-thienyl)-sulfoximid in einer Ausbeute von 67 %. Fumarat: Schmp. 131° C (aus Isopropanol).
Beispiel 6 N-(2-Piperidino-äthyl)-S,S-bis-(2-thienyl)-sulfoximid
In analoger Weise wie in Beispiel 1r Stufe 3, beschrieben, erhält man aus 2,2-Dithienyl-sulfoximid und 2-Piperidinoäthylchlorid, N-(2-Piperidino-äthyl)-S,S-bis-(2-thienyl)-sulfoximid in einer Ausbeute von 42 %; Schmp. 81° C (aus Diisopropylather).
Beispiel 7 N-(2-Morpholino-athyl)-S,S-bis-(2-thienyl)-sulfoximid
In analoger Weise, wie in Beispiel 1, Stufe 3, beschrieben, erhält man aus 2,2-Dithienyl-sulfoximid und 2-Morpholinoäthylchlorid, N-(2-Morpholino-äthyl)-S,S-bis-(2-thienyl)-sulfoximid in einer Ausbeute von 46 %. Das Fumarat hat einen Schmelzpunkt von 190° C (aus Isopropanol).
- 12 -
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Beispiel 8
Ή- 12-Dia thy! ami no-a thy 1) -S- (2-thienyl) -S- (3-thienyl) -sulf oximid
Stufe 1; 2,3-Dithienyl-sulfimid*Mesitylensulfonat
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 1, beschrieben, erhält man aus 2,3-Dithienyl-sulfid und O-Mesityl-sulfonylhydroxylamin, 2,3-Dithienyl-sulfimid-Mesitylensulfonat in einer Ausbeute von 71 %; Sehmp, 114° C iaus Isopropanol),
Stufe 2; 2,3-Dithienyl-sulfoximid
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 2, beschrieben, erhält man aus 2,3-Dithienyl-sulfimid·Mesitylen-sulfonat durch Oxydation mit Natriumperjodat, 2,3-Dithienyl-sulfimid in einer Ausbeute von 89 %; Schmp. 152° C (aus Äthylacetat) .
Stufe 3; N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S-(2-thienyl)-S-(3-thienyl) sulfoximid
Xn analoger Weise wie In Beispiel 1, Stufe 3f beschrieben, erhält man aus 2,3-Oithienyl-sulfoxiraid und 2-Diäthylasinoäthylchlorid» N- ί2-Biäthylaiaino-äthy 1) -S- <2-thienyl) -S- (3-thienyl)-sulfoximid in einer Ausbeute von 53 % d.Th,; Schmp, des Fumarats 126 - 127° C (aus Isopropanol),
- 13 -
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Beispiel
StaadEe 1; 3,3-
loger Weise «de im Beispiel I, Stoffe I, besc&riebem, ams 3 , ynrnii frftnü (wtnyTi —«am| jFjdg mmwäi ®-Btesifcyl—soilff<niniyl
t Ti ^
im eimer Aasbenntae vom 79 Ij Scftmp. 1125" C
2s "fr,H^nrü<t:HnTi<wmyT| —aamTl ffjruBTTinm-B<φ
Im amaüboageir Weise «sie im Beispiel f „ Sttamffe 2,
τι im ^fcTiwMfcy j^ipffJi^iKml^^fc m/^im Qi/ φ <ffl ^TrTm^
TI H ü SrTi «■"""»! ams ÄttftaylLaiDeitatt H 42™ C-Stemffe 3s
Im analo^eir ΒΚγ"τϊ°ηγ wie im Beispiel 11» Stamff©
mann ams H „ ^i^iHrii -W-B^-K «wmyi] —gmill IFirmev nmTi rfB timmffB 2Hl)Hi ffiHfryTl φπιτ mrtr~
S1tBiiyl<cfel<rwri(ä im iyiinM*y Amisbeioitte
#S-^ais— ((3—ftmiem^l))—suoUEoacSiniiiS· πβ»« Ftamaraitt Boat 1)11 β* C
Beispiel H
Stomfe Is (^-FiajrylJ-pmertyl-sniilffiii^^ Ixt aBBcaiogejr Weise wie im Beispiel ΐ» Stuxfe 11 „
erftglt loara aas ((2-Fttryl)/-phentyl-sunMiiä vsmd QHüfesittyl-salfanyl- 1)ιτΓiffjey^aiitTi üb „ ^-fp^iryT! ^ —BMtiTI —mmTl tTtjubtjitB »
Tswi ^-tfMfcTT AmsBieurtte want 95 %« DcEe Sndbsttamz fSJULtt als GO:
909S27/Q3CS
ORIGINAL INSPECTED
Stoffe- 21 S-fi2-Ftaryl)-S-pbenyl-SEtI£©ximii<I
Im amailogper Heise wie in Beispiel T, Sttafe 2, mam amis (Z-PtaryD-phemyl-siiilffinr m&t liafcriueperjaäat, S- im eimer Ausbeute vom 52 I.
atxs Ddisopropyläfcher und Ät&ylacetat malt <3£e Wer ©imen Sctanelzponkt vom T22* c»
I= Ef- ^-Oiatmylaeina-ätinyi)) -S- (i 2-ffuiiryI)) -S-jsfeiemy 1-
Im analoger Heise wie in Beispiel T, Stufe 3, erfnältt man aois S-f2-Faryli-S-pmemyl-smilf<Di3cinri<i vsmd 2-©iäfcityl-
,, W- €2-Οί31ίϊ^ΐ3ΐπιϋιΐο-^^ϊΐ5Ί)) -S- ((2-fimrylj) -S-s einer i
sc&milz;t nacrit (äent Sn^ristallisieren aus |Eth.ylaceit3ir/Is<ajpr(3>feei 133* C-
Beispiel TT Bi- ((PiperidÜna-iiietJtyl > -S- (2-fury 1) -S-phereyl-sul£oBU:inxci
Eine Suspension des Natriumsalzes von S— (2-Pujryl)' siilfoximid wirä mit molaren Mengen W-Pipe^ridi iminiumchlorid in wasserfreiem Benzol 3 Stuiuiem bei 5©" C gerührt. Danach filtriert man ab und befreit inc Vafaranr vom Benzol, Man erhält in 85 t Ausbeute fS-{PiperidÜBG—metfiyl} — S-i2-furyi)-S-phenyl-sulfoxiffiid, in Form eines geldlichen Öls.
- 15 -
909327/03S9
- rs- 27S8S13
Bei Sp i e 1 , ΐ 3
Stufe ΐ; 3-(Phenyl-sulfinylX^p¥ri4in
Zu einer Lösung von 44 g 3-Phenylthio-pyridin in 2OO »1 Essigsäure tropft man 23,6 g 35-prozentiges Perhydrol. Man rührt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur und gießt danach auf Eiswasser. Unter Kühlung wird mit wässrigem Ammoniak alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand aus Diisopropyläther/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhalt 3-(Phenylsulfinyl)-pyridin in einer Ausbeute von 83 %; Schrap. 56° C.
Stufe 2; S-Phenyl-S-(3-pyridyl)-sulfoximid
Eine Mischung von 15 g 3-(Phenyl-sulfinyl)-pyridin, 35Ο ml 85-prozentige Phosphorsäure und 210 g Diphosphorpentoxid wird auf 1OO° C erwärmt. Unter Rühren trägt man bei dieser Temperatur portionsweise 14 g Natriumazid ein und rührt danach 20 Stunden bei 1OO° C. Unter guter Kühlung wird mit Wasser versetzt, mit Kaliumhydroxid alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der nach dem Einengen der Dichlormethanphase verbleibende Rückstand wird aus Xthylacetat umkristalliesiert. Ausbeute 15 g S-Phenyl-S-(3-pyridyl)-sulfoximid; Schmp. 109° C.
Stufe 3; N-(2-Diäthylamino-äthyl)-S-phenyl-S-(3-pyridyl)-sulfoximid
In analoger Weise wie in Beispiel 1, Stufe 3, beschrieben, erhält man aus S-Phenyl-S-(3-pyridyl)-sulfoximid und 2-Diäthylamino-äthylchlorid in einer Ausbeute von 46 % N-(2-Diäthylamino-äthyl) -S-phenyl-S- (3-pyridyl) -sulfoximid; Schmp. des Dibenzoyltartrats (aus Isopropanol) 130° C.
909827/0369

Claims (4)

  1. 2 4 Gödecke AG 1000 Berlin 10 Salzufer
    Sulfoximid-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
    Patentansprüche 1. Sulfoximid-derivate der allgemeinen Formel I
    R1 R
    I1 /3
    O=S=N- (CH2Jn-N (D t R2 \
    in welcher
    R1 einen Phenyl-, Thienyl-/ Furyl- oder Pyridylrest
    R- einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest und
    R3 und R., welche gleich oder verschieden sein können eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei
    R0 und R. zusammen mit dem Stickstoffatom 3 4
    an das sie gebunden sind auch einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen können und
    η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren und deren quaternäre Ammoniumsalze.
    909827/03G9
    ORIGINAL INSPECTED
  2. 2. SuIfoximid-derivate nach Anspruch 1, gemäß der allgemeinen Formel I, in welcher R1 und R_ die obengenannte Bedeutung haben, R, und R. eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden und η die Zahlen 1 bis 3 bedeuten.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Sulfoximid-derivaten der allgemeinen Formel I
    R1
    V /
    O=S=N- ICH0 )n-N
    1 l \
    R2
    in welcher
    R einen Phenyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest
    R_ einen Thienyl-, Furyl- oder Pyridylrest und
    S, und R4, welche gleich oder verschieden sein können eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R- und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind auch einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring darstellen können und
    η eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet,
    sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen und qisaternären Amnoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet f daß man in an sich bekannter Weise ein Sulfoximid der allgemeinen Formel II
    O=S=NX (II),
    in welcher R1 und R- die obengenannte Bedeutung haben und X ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    /R3
    Hal-(CH2)n-NN
    R,
    in welcher R3, R4 und η die obengenannte Bedeutung haben und Hai ein Chlor, Brom oder Jodatom darstellt
    oder mit deren Salzen umsetzt und gewünschtenfalls anschließend durch ,Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt oder durch Quaternisierung des Aminstickstoffatoms mittels niederen Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten in deren quaternäre Ammoniumsalze umwandelt.
  4. 4. Arzneimittel mit spasmolytischer und/oder antitussiver Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2.
    909827/03««
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